斯雍然，蔡 群，岳姝含，李曉梅，張靜薇

四川省成都市第二人民醫(yī)院輸血科，四川成都 610000

下肢靜脈曲張可因負重工作，站立時間過長或腹腔壓力增大(咳嗽、排便、妊娠等原因)，引起靜脈瓣膜持續(xù)性閉合不良，繼發(fā)瓣膜障礙，從而導(dǎo)致靜脈壓逐漸升高，致使血液淤積，靜脈壁擴張為條索狀團塊，引起下肢有墜脹感、灼燒感、疼痛感、瘙癢感，嚴(yán)重者皮膚顏色出現(xiàn)改變，甚至發(fā)生潰瘍出血，嚴(yán)重影響患者行動能力[1-3]。靜脈的瓣膜受損及血液回流受阻對患者凝血功能產(chǎn)生影響，容易因淤血的堆積產(chǎn)生潰瘍，或?qū)е卵ㄐ纬蒣4]。如何及時有效地評估下肢靜脈曲張患者凝血功能，以及采取抗凝藥物預(yù)防深靜脈血栓形成(DVT)的發(fā)生，是血管外科醫(yī)生一直致力于解決的難題[5]。常規(guī)的凝血試驗及血小板計數(shù)(PLT)無法全面反饋凝血過程及纖溶過程的細節(jié)，血栓彈力圖(TEG)則能對血液標(biāo)本的凝血趨勢與狀態(tài)進行動態(tài)模擬，更為直觀、全面，便于對靜脈曲張患者的凝血狀態(tài)進行跟蹤及異常監(jiān)測[6]。目前，TEG已經(jīng)廣泛應(yīng)用于骨科大手術(shù)后DVT的預(yù)防[7]，癌癥患者凝血功能評估[8]，手術(shù)中輸血的指導(dǎo)[9]等領(lǐng)域，但對于靜脈曲張患者的診斷及血栓形成的預(yù)防方面報道較少，本研究對此進行了分析。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取本院2020年11月至2021年7月收治的133例確診下肢靜脈曲張的患者為靜脈曲張組，其中男70例，女63例；平均年齡(61.13±13.18)歲。選取141例同期治療的膽系疾病住院患者為非靜脈曲張組，其中男63例，女78例；平均年齡(59.91±17.45)歲，兩組性別、年齡比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義，具有可比性(P>0.05)。將靜脈曲張組按照下肢慢性靜脈疾病臨床-病因-解剖-病理生理學(xué)標(biāo)準(zhǔn)進行分級：2級47例，4級54例，5級10例，6級22例[10]。以4級以下為中度組，共計47例；4級及以上為重度組，共計86例。靜脈曲張組中經(jīng)靜脈造影或彩色多普勒超聲確診為DVT者21例，未形成血栓者112例。靜脈曲張組納入標(biāo)準(zhǔn)符合國內(nèi)專家共識[11]。排除標(biāo)準(zhǔn)為：(1)年齡<18歲者；(2)妊娠、腫瘤或其他凝血功能障礙者；(3)術(shù)前2個月內(nèi)有服用抗凝藥物治療者；(4)合并肝、腎等功能不全者。本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2方法 所有患者均在入院后第3天，于清晨取空腹靜脈血3份(分別用于凝血檢測、TEG檢測、血小板檢測)。1份枸櫞酸抗凝標(biāo)本用于凝血檢測，另1份無需離心直接用于TEG檢測。1份乙二胺四乙酸抗凝標(biāo)本用于血小板參數(shù)檢測。TEG檢測使用深圳麥科田TEG儀(Haema T4)測定，包括凝血反應(yīng)時間(R)、血凝塊形成時間(K)、凝固角(α角)、最大振幅(MA)、凝血指數(shù)(CI)；凝血六項檢測采用希森美康全自動血凝儀(Sysmex CS-5100)檢測，包括凝血酶原時間(PT)、活化部分凝血活酶時間(APTT)、凝血酶時間(TT)、纖維蛋白原(FIB)、纖維蛋白原降解產(chǎn)物(FDP)、D-二聚體(DD)。血小板參數(shù)采用希森美康全自動血細胞分析儀(XN-2000)檢測，包括PLT、平均血小板比容(MPV)、血小板壓積(PCT)、血小板分布寬度(PDW)、大血小板比率(P-LCR)。

2 結(jié) 果

2.1靜脈曲張組與非靜脈曲張組TEG指標(biāo)、凝血、血小板指標(biāo)比較 靜脈曲張組患者TEG指標(biāo)的R，凝血指標(biāo)中的PT、FIB、FDP、DD水平，血小板指標(biāo)中的P-LCR均明顯低于非靜脈曲張組患者(P<0.05)，見表1。

表1 兩組患者TEG指標(biāo)、凝血、血小板參數(shù)比較或M(P25，P75)]

組別n凝血指標(biāo)PT(s)APTT(s)TT(s)FIB(g/L)FDP(g/L)DD(g/L)靜脈曲張組13311.00±1.0027.04±2.5917.03±1.173.10(2.64,3.85)2.97(2.39,3.59)0.76(0.58 0.92)非靜脈曲張組14111.88±2.6527.64±4.4717.52±4.663.59(2.84,4.24)3.63(2.50,6.06)2.74(0.60,2.74)t/U-3.63-1.332-1.179-2.239-4.499-5.934P<0.0010.1840.2400.020<0.001<0.001

組別n血小板指標(biāo)PLT(×109/L)PDW(%)MPV(fL)PCT(×109/L)P-LCR(%)靜脈曲張組133191(146,236)13.89±3.8011.1(10.4 12.0)0.22(0.18,0.26)35.27±11.05非靜脈曲張組141138(137,246)14.81±3.9311.5(10.4,12.5)0.23(0.18,0.28)38.67±11.41t/U-0.47-1.952-1.119-1.427-2.496P0.6380.0520.2630.1540.013

2.2靜脈曲張組中血栓形成亞組之間TEG指標(biāo)、凝血、血小板指標(biāo)比較 血栓形成組患者的PLT、DD水平均明顯高于非血栓形成組患者，而FIB，PDW，MPV，PCT和P-LCR則明顯低于非血栓形成組患者(P<0.05)，見表2。

表2 靜脈曲張患者血栓形成亞組TEG指標(biāo)、凝血、血小板指標(biāo)比較或M(P25，P75)]

組別n凝血指標(biāo)PT(s)APTT(s)TT(s)FIB(g/L)FDP(g/L)DD(g/L)血栓形成組2111.50±1.0927.10±4.1216.74±1.603.00(2.59,3.73)3.20±1.280.90(0.64 1.02)非血栓形成組11210.90±0.9527.04±2.2117.08±1.084.06(3.24,5.12)3.00±0.940.74(0.58,0.86)t/U2.5810.106-1.236-3.6290.8422.203P0.0510.9160.219<0.0010.4010.028

組別n血小板指標(biāo)PLT(×109/L)PDW(%)MPV(fL)PCT(×109/L)P-LCR(%)血栓形成組21215(162,348)12.01±2.359.42±3.350.26(0.19,0.44)29.62±9.88非血栓形成組112188(142,228)14.23±3.9211.42±1.750.22(0.18,0.25)38.67±11.41t/U2.246-3.999-3.016-2.394-2.535P0.025<0.0010.0030.0170.012

2.3靜脈曲張組中嚴(yán)重等級亞組之間TEG指標(biāo)、凝血、血小板指標(biāo)比較 與中度組患者比較，靜脈曲張重度組患者的TT下降、FIB水平升高(P<0.05)，見表3。

表3 靜脈曲張患者嚴(yán)重等級亞組TEG指標(biāo)、凝血、血小板指標(biāo)比較

組別n凝血指標(biāo)PT(s)APTT(s)TT(s)FIB(g/L)FDP(g/L)DD(g/L)重度組8611.09±1.1327.07±2.7216.76±1.143.33(2.81,4.16)3.00±1.040.76(0.55 0.94)中度組4710.82±0.6427.01±2.3417.52±1.092.89(2.50,3.59)3.09±0.930.68(0.59,0.90)t/U1.5040.135-3.650-3.399-0.507-0.53P0.1350.893<0.0010.0010.6130.596

組別n血小板指標(biāo)PLT(×109/L)PDW(%)MPV(fL)PCT(×109/L)P-LCR(%)重度組86208.51±98.0813.38±2.4710.84±2.470.22(0.18,0.27)34.84±10.78中度組47187.06±65.5811.62±1.4111.62±1.410.22(0.18,0.25)36.27±11.56t/U-1.045-0.113-1.982-0.445-0.768P0.2960.9100.0500.6560.444

2.4靜脈曲張患者TEG指標(biāo)參數(shù)與凝血指標(biāo)、血小板指標(biāo)的相關(guān)性分析 靜脈曲張患者TEG中的α角與APTT、FIB、MPV呈正相關(guān)，與PCT呈負相關(guān)；MA與FIB、PLT和MPV呈正相關(guān)，與PCT呈負相關(guān)；CI值與FIB呈正相關(guān)，見表4。

表4 靜脈曲張患者TEG指標(biāo)與凝血指標(biāo)、血小板指標(biāo)的相關(guān)性分析

指標(biāo)PLTrPPDWrPMPVrPPCTrPP-LCRrPR-0.0320.7170.0840.338-0.0770.3790.0970.2690.1080.216K-0.1740.056-0.0720.414-0.0750.394-0.2040.019-0.0570.518α 角0.1500.0850.0220.8050.393<0.001-0.321<0.001-0.0790.366MA0.1920.0270.1370.1180.2350.007-0.224<0.0010.0830.345CI0.1380.1140.0460.5970.0670.4430.1370.1180.0550.528

2.5血栓形成患者TEG指標(biāo)參數(shù)與凝血指標(biāo)、血小板指標(biāo)的相關(guān)性分析 血栓形成患者TEG中的R與P-LCR呈正相關(guān)；K與APTT呈正相關(guān)，與PLT呈負相關(guān)；α角與PT、APTT均呈負相關(guān)，與MPV呈正相關(guān)；MA與APTT呈負相關(guān)，與TT、MPV均呈正相關(guān)；CI與APTT呈負相關(guān)，見表5。

表5 血栓形成患者TEG指標(biāo)與凝血指標(biāo)、血小板指標(biāo)的相關(guān)性分析

續(xù)表5 血栓形成患者TEG指標(biāo)與凝血指標(biāo)、血小板指標(biāo)的相關(guān)性分析

2.6靜脈曲張重度患者TEG指標(biāo)參數(shù)與凝血指標(biāo)、血小板指標(biāo)的相關(guān)性分析 靜脈曲張重度患者TEG中的α角與APTT呈負相關(guān)，與MPV呈正相關(guān)；MA與FIB、PLT、MPV、PCT呈正相關(guān)，見表6。

表6 靜脈曲張重度患者TEG指標(biāo)與凝血指標(biāo)、血小板指標(biāo)的相關(guān)性分析

指標(biāo)PLTrPPDWrPMPVrPPCTrPP-LCRrPR-0.0160.8820.0790.47-0.1480.1770.1170.2870.1180.283K-0.1600.142-0.1010.359-0.1500.172-0.2390.027-0.0510.644α角0.1310.2280.0430.6930.351<0.0010.1590.146-0.0670.545MA0.2350.0290.1490.1730.3280.0020.2940.0060.1050.337CI0.1580.145-0.0030.9800.0790.4710.1880.084-0.0300.768

3 討 論

常規(guī)凝血檢測被廣泛用于凝血狀態(tài)的判斷，適用于初步判斷內(nèi)源性或者外源性的凝血因子數(shù)量或者功能障礙；而PLT及其他各項參數(shù)易于從血常規(guī)檢測報告中獲??；上述兩項檢查是醫(yī)院普遍開展，且經(jīng)濟、簡便的檢測項目。然而，上述兩項檢查無法提供從血管壁內(nèi)皮損傷開始的一期凝血、二期凝血及血栓和FIB溶解的全過程的動態(tài)變化。TEG的優(yōu)勢即在于提供出凝血和纖溶的全貌，尤其是利用血凝塊的形成和溶解特性，提供凝血和纖溶過程各個階段各種參數(shù)(包括血漿因素和細胞因素)累積效應(yīng)的相關(guān)信息，將血液凝固的整個過程以從連續(xù)圖像的形式進行可視化和評估，以便輔助臨床診療，因此TEG正在逐漸被廣泛應(yīng)用于臨床檢測[8]。TEG作為常規(guī)凝血試驗的輔助手段，在創(chuàng)傷和外科治療領(lǐng)域得到了越來越多的應(yīng)用，可用于診斷凝血系統(tǒng)缺陷、指導(dǎo)復(fù)蘇和輸血策略。除了在有低凝狀態(tài)和出血傾向的患者中使用TEG外，研究表明TEG可以成功地用于高凝狀態(tài)檢測[12]。

有研究認(rèn)為下肢靜脈曲張患者存在纖溶酶原功能異常和凝血功能障礙[13]。其病理發(fā)展過程極為復(fù)雜，可能涉及炎癥因子、組織型纖溶酶原激活物和纖溶酶原激活物抑制因子的功能異常[14]。凝血功能異常增加了靜脈血管內(nèi)皮細胞的損傷與血栓形成的潛力，因此，了解靜脈曲張患者的凝血狀態(tài)是早期發(fā)現(xiàn)血栓并進行治療的關(guān)鍵。本研究將下肢靜脈曲張患者與非下肢靜脈曲張患者血清中凝血指標(biāo)進行了比較，發(fā)現(xiàn)靜脈曲張組患者凝血指標(biāo)的PT水平低于非靜脈曲張組，這提示下肢靜脈曲張患者的凝血因子活性相對較強；FIB水平明顯低于非靜脈曲張組，提示在靜脈曲張患者血清中，F(xiàn)IB存在過度消耗的問題；FDP和DD水平明顯低于非靜脈曲張患者，則提示靜脈曲張組纖溶活性較非靜脈曲張組減弱；由此推測靜脈曲張患者處于相對高凝和纖溶減弱的狀態(tài)，與既往研究結(jié)果一致[15]。同時，本研究發(fā)現(xiàn)靜脈曲張組血清中P-LCR低于非靜脈曲張組。P-LCR反映了大血小板在血液所含血小板數(shù)量中的占比。有研究認(rèn)為，在血栓形成初期，大體積血小板在極短的時間內(nèi)內(nèi)即可遷移到破損的血管壁附近，并聚集成團，在此過程中被消耗，因此外周血中正常循環(huán)型血小板居多，從而導(dǎo)致P-LCR降低[16]，因此推測P-LCR降低從另一角度說明靜脈曲張患者具有血栓形成傾向。本研究證實了下肢靜脈曲張患者血液的確處于高凝和纖溶減弱的狀態(tài)，血栓風(fēng)險很高，這與患者血流動力學(xué)減弱，毛細血管擴張，血管內(nèi)皮缺氧繼而破壞血管壁，從而加速大血小板凝聚而形成血栓有很大的關(guān)系[17]。

本研究結(jié)果還顯示，與非靜脈曲張組比較，靜脈曲張組患者的PLT水平升高，PDW，PCT，MPV，P-LCR水平降低。鑒于PDW體現(xiàn)血小板分布的離散程度，MPV代表了血小板平均體積，P-LCR反映了大體積血小板所占比率[18]，本研究提示靜脈血栓組中以小血小板為主，其形態(tài)學(xué)的異常提示該組的血小板可能伴隨功能學(xué)的異常。張玥等[19]的研究表明，MPV、PDW、P-LCR與FIB、DD聯(lián)合診斷DVT的特異度在88.1%～89.0%。血小板在止血和對各種損傷性免疫炎癥反應(yīng)中起著重要的作用。DJORDJEVIC等[20]的研究認(rèn)為，在手術(shù)或者創(chuàng)傷條件下可促進血小板激活和代謝，生成大量新生血小板，從而更多地參與凝血過程，由于新生血小板體積較大可引起P-LCR升高。梁媛等[21]的研究進一步認(rèn)為新生血小板釋放的β-血栓蛋白與5-羥色胺等多種生物活性物質(zhì)進一步增強了血小板的黏附性和聚集性，促進血栓形成。但本研究中靜脈曲張患者外周血中MPV、P-LCR降低，且PDW減小，提示患者血小板分布差異傾向于集中在小血小板區(qū)域。該結(jié)論與上述手術(shù)或者創(chuàng)傷患者有所不同，可能與相關(guān)參數(shù)的檢測時間點的選擇相關(guān)。本研究對象為靜脈血栓患者，在發(fā)生DVT的過程中，已經(jīng)造成血小板的部分消耗，而新生的大血小板由于促凝功能更高，可能消耗量更大，導(dǎo)致剩余的血小板體積偏小。

靜脈曲張患者以靜脈擴張和瓣膜功能不全為典型特征，靜脈高壓和血流動緩慢狀態(tài)可引起內(nèi)皮細胞缺氧，激活白細胞釋放，可破壞內(nèi)皮細胞和血管壁的毒性物質(zhì)，導(dǎo)致血管壁損傷；血流動力學(xué)的改變也進一步使得纖溶酶原功能發(fā)生異常，影響了患者凝血功能[22-23]。TEG中的R值反映了凝血因子的活動性；K值和α角反映患者體內(nèi)FIB功能狀態(tài)；MA反映了血小板與纖維蛋白的功能與數(shù)量，CI值反映了標(biāo)本的凝血狀態(tài)[24-25]。在本研究中，靜脈曲張患者與非靜脈曲張患者的R值存在差異(前者明顯低于后者)，這表明靜脈曲張患者的凝血因子激活時間更短，數(shù)量增加或活性更強。這與本研究中凝血指標(biāo)的結(jié)果具有一致性。而其他4個指標(biāo)α角、K、MA、CI均不存在差異。且血栓形成亞組、嚴(yán)重程度亞組之間TEG的5個指標(biāo)均無明顯差異。提示血栓形成組與非血栓形成組的血小板功能可能無明顯差異。

本研究發(fā)現(xiàn)TEG指標(biāo)與凝血指標(biāo)、PLT參數(shù)三者間僅具有部分低到中等程度的相關(guān)性。有研究顯示，在肝癌、乳腺癌、胰腺癌等不同種類的惡性腫瘤患者中TEG部分參數(shù)與凝血指標(biāo)、PLT呈低到中等程度的相關(guān)性[26]，與本研究一致。在本研究中，靜脈曲張組、血栓形成組、重度組α角與MPV均呈正相關(guān)，r分別為0.393、0.888、0.351；MA與MPV均呈正相關(guān)，r分別為0.235、0.576、0.328。說明α角、MA值可在一定程度上反映血小板的功能狀態(tài)。其相關(guān)性在重度組較弱，可能由于重度組分級標(biāo)準(zhǔn)與患者臨床體征及感染性指標(biāo)相關(guān)，自身凝血狀態(tài)僅為分級標(biāo)準(zhǔn)之一。血栓形成組中的相關(guān)性較強，這與該組患者的高凝狀態(tài)相一致，說明α角和MA值可作為靜脈曲張患者高凝狀態(tài)的敏感指標(biāo)。本研究未發(fā)現(xiàn)靜脈曲張患者R與PT的相關(guān)性，提示R對于外源性凝血因子的功能狀況的反映弱于內(nèi)源性凝血因子的功能狀況，也提示了TEG不能完全替代常規(guī)的凝血檢查，在判斷患者的血液狀態(tài)上可互為補充。危重患者可能出現(xiàn)凝血狀態(tài)紊亂，常規(guī)凝血檢測較為局限，TEG檢測的優(yōu)勢在于可對標(biāo)本的整個凝血過程進行直觀、全面的掌控，已被用于預(yù)測血栓風(fēng)險[27]。郭淑蕓等[28]在DVT患者入院時使用Caprini血栓風(fēng)險評估模型區(qū)分出低危、中危、高危3個血栓危險等級的患者，對于低?；颊卟捎锰Ц呋颊?、下肢間歇加壓等基礎(chǔ)物理預(yù)防措施，而對于高危患者則采用TEG監(jiān)測，給以藥物干預(yù)，對于R反映的高凝狀態(tài)給以低分子肝素皮下注射，對于MA反映的血小板升高則給以相應(yīng)抗血小板藥物；而對于低凝狀態(tài)或血小板數(shù)量較低時，出血風(fēng)險大，則應(yīng)減少抗凝藥物用量，動態(tài)監(jiān)測TEG的變化，直至患者凝血功能正常。因此TEG檢測可能更適于動態(tài)觀察研究對象的血液狀態(tài)，對患者的凝血情況和血栓形成風(fēng)險可以起到一定的提示作用。

綜上所述，與非靜脈曲張組比較，靜脈曲張組凝血狀態(tài)處于高凝狀態(tài)，TEG指標(biāo)的R降低。但TEG指標(biāo)在血栓形成組和非血栓形成組，以及不同嚴(yán)重程度的亞組間并未觀察到差異性。TEG參數(shù)與凝血指標(biāo)、血小板指標(biāo)在靜脈曲張患者中僅具有中等程度的相關(guān)性，臨床仍需要綜合分析3種不同檢測項目，從而對患者的凝血狀態(tài)進行全面評估和制訂針對性的診療方案。