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      腺苷A2A受體拮抗劑通過PI3K途徑抑制小鼠瘢痕增生的實驗研究

      2022-05-28 14:32:43張汝鋒肖虎
      中國美容醫(yī)學 2022年4期
      關(guān)鍵詞:拮抗劑膠原纖維細胞

      張汝鋒 肖虎

      [摘要]目的:探究腺苷A2A受體(A2AR)拮抗劑SCH58261對小鼠瘢痕增生的影響,并進一步分析該影響作用與PI3K途徑的相關(guān)性。方法:實驗1:將32只BALB/c雄性小鼠隨機分為4組(n=8)。各組均制備瘢痕增生模型,第5~14天時,對照組和模型組均用生理鹽水局部注射、高低劑量組分別給2 mg/kg、5 mg/kg A2AR拮抗劑SCH58261局部注射,每日1次、連續(xù)10 d。實驗2:將32只BALB/c雄性小鼠隨機分為4組(n=8)。各組制備瘢痕增生模型,第5~14天,Ad-NC組局部注射Ad-NC及生理鹽水,Ad-NC+模型組局部注射Ad-NC及生理鹽水、Ad-NC+高劑量組局部注射Ad-NC及5 mg/kg SCH58261局部注射、Ad-PI3K+高劑量組局部注射Ad-PI3K及5 mg/kg SCH58261局部注射,每日1次,連續(xù)10 d。采用HE染色觀察增生瘢痕的組織學特征,采用Western blot檢測轉(zhuǎn)化生長因子-β1(TGF-β1)、Ⅰ型膠原(Col-Ⅰ)、Ⅲ型膠原(Col-Ⅲ)、p-PI3K、p-AKT的表達水平。結(jié)果:實驗1:模型組出現(xiàn)了典型的瘢痕增生,TGF-β1、Col-I、Col-III、p-PI3K、p-AKT的表達水平均高于對照組;低劑量組和高劑量組瘢痕增生明顯改善,TGF-β1、Col-I、Col-III、p-PI3K、p-AKT的表達水平均低于模型組,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05);實驗2:過表達PI3K后,高劑量SCH58261改善瘢痕增生及抑制TGF-β1、Col-Ⅰ、Col-Ⅲ表達的作用發(fā)生逆轉(zhuǎn)(P<0.05)。結(jié)論:腺苷A2AR受體拮抗劑SCH58261能夠抑制小鼠瘢痕增生,且這一作用與抑制PI3K途徑有關(guān)。

      [關(guān)鍵詞]瘢痕增生;腺苷A2A受體;拮抗劑;PI3K途徑;TGF-β1;膠原

      [中圖分類號]R619+.6? ? [文獻標志碼]A? ? [文章編號]1008-6455(2022)04-0100-05

      Experimental Study on Adenosine A2A Receptor Antagonist Inhibiting Scar Hyperplasia in Mice Through PI3K Pathway

      ZHANG Rufeng,XIAO Hu

      (Department of Burn and Wound Repair,Shandong Provincial Hospital,Jinan 250021,Shandong,China)

      Abstract: Objective To investigate the effect of adenosine A2A receptor (A2AR) antagonist SCH58261 on scar hyperplasia in mice, and furtherly analyze the correlation between this effect and PI3K pathway. Methods Experiment 1: 32 BALB/C male mice were randomly divided into four groups (n=8). The scar hyperplasia model was prepared in each group. At 5~14 d, the control group and the model group were injected with normal saline, and the high and low dose groups were injected with 2mg/kg and 5mg / kg A2AR antagonist SCH58261 respectively, once a day for 10 days. Experiment 2: 32 BALB/C male mice were randomly divided into four groups (n=8). The scar hyperplasia model was prepared in each group. At 5~14d, Ad-NC group was injected with Ad-NC and normal saline, ad Ad-NC+model group was injected with Ad-NC and normal saline, ad Ad-NC+high dose group was injected with Ad-NC and 5 mg / kg SCH58261, Ad-PI3K + high dose group was injected with Ad-PI3K and 5mg/kg SCH58261, once a day for 10 days.Then HE staining was used to observe the histological characteristics of hypertrophic scars, and western blot was used to detect transforming growth factor-β1 (TGF-β1), type I collagen (Col-I), type III collagen (Col-III), p-PI3K, p- The expression level of AKT. Results Experiment 1: The model group had typical scar hyperplasia, the expression levels of TGF-β1, Col-I, Col-III, p-PI3K, and p-AKT were higher than those of the control group. scar hyperplasia was obvious in the low-dose and high-dose groups improved, the expression levels of TGF-β1, Col-I, Col-III, p-PI3K, and p-AKT were lower than the model group, the difference was statistically significant (P<0.05). Experiment 2: After overexpression of PI3K, high The effect of SCH58261 on improving scar hyperplasia and inhibiting the expression of TGF-β1, Col-I and Col-III was reversed (P<0.05). Conclusion The adenosine A2AR receptor antagonist SCH58261 can inhibit scar hyperplasia in mice, and this effect is related to the inhibition of PI3K pathway.

      Key words: scar hyperplasia; adenosine A2A receptor; antagonist; PI3K pathway; TGF-β1; collagen

      瘢痕增生是創(chuàng)面修復(fù)的方式之一,以成纖維細胞異常增殖、細胞外基質(zhì)尤其是膠原過度沉積為特征,形成瘢痕時不僅影響外觀,還可引起疼痛、瘙癢等癥狀,嚴重時還會影響關(guān)節(jié)功能[1-3]。目前,瘢痕增生的機制尚未完全闡明,臨床上也缺乏有效的防治手段。腺苷受體家族中的腺苷A2A受體(A2AR)與瘢痕增生的關(guān)系最為密切。國內(nèi)肖虎的動物實驗研究發(fā)現(xiàn),敲除A2AR后瘢痕增生明顯減輕、瘢痕內(nèi)I型膠原減少[4-5];國外Perez-Aso M的細胞實驗研究發(fā)現(xiàn),A2AR激動劑通過激活PI3K途徑增加成纖維細胞中膠原合成[6]。由此提出假設(shè):A2AR可能通過PI3K途徑參與瘢痕增生的形成。為了驗證這一假設(shè),本研究以瘢痕增生小鼠為實驗對象,具體觀察了腺苷A2A受體拮抗劑通過PI3K途徑抑制小鼠瘢痕增生的作用及機制,旨在闡明瘢痕增生發(fā)病機制,并為防治瘢痕增生提供科學依據(jù)。

      1? 材料和方法

      1.1 動物:8~10周齡的BALB/c雄性小鼠共64只、體質(zhì)量18~20 g,購自上海杰思捷實驗動物有限公司,生產(chǎn)許可SCXK(滬)2018-0004。

      1.2 試劑:A2AR拮抗劑SCH58261購自美國MCE公司;陰性對照腺病毒(Ad-NC)以及過表達PI3K的腺病毒(Ad-PI3K)購自上海吉凱公司;HE染色試劑盒、RIPA裂解液、BCA蛋白定量試劑盒購自上海碧云天公司;轉(zhuǎn)化生長因子-β1(TGF-β1)、Ⅰ型膠原(Col-Ⅰ)、Ⅲ型膠原(Col-Ⅲ)、β-actin一抗購自美國Abcam公司;PI3K、AKT、p-PI3K、p-AKT一抗購自美國CST公司。

      1.3 儀器:正置顯微鏡購自日本Nikon公司;凝膠成像系統(tǒng)購自上海天能公司。

      1.4 方法

      1.4.1 動物分組、造模、干預(yù)

      實驗1:將32只實驗動物分為對照組、模型組、低劑量組和高劑量組,每組各8只。參照肖虎[5]及林康[7]的研究進行假手術(shù)操作及瘢痕增生模型制備。對照組進行假手術(shù)操作,背部剃毛后做一長2 cm的切口,用6-0尼龍線縫合,第4天時拆除縫線并將固定拉伸機械裝置固定在切口表面,但不進行拉伸,持續(xù)至第14天;后3組按照下列方法制備瘢痕增生模型:采用與對照組相同的方法制作切口、縫合并在第4天時拆除縫線、固定拉伸機械裝置,拉伸切口至第14天。放置拉伸機械裝置后次日開始進行干預(yù),低劑量組和高劑量組分別給予2 mg/kg和5 mg/kg SCH58261局部注射,對照組和模型組給予等劑量生理鹽水局部注射,每日1次,共10 d。分別在第7、10、14天時,對比各組的瘢痕生長狀態(tài),以評估SCH58261對瘢痕增生的抑制作用。

      實驗2:將32只實驗動物分為Ad-NC組、Ad-NC+模型組、Ad-NC+高劑量組、Ad-PI3K+高劑量組,每組各8只。Ad-NC組采用對照組相同的方法進行假手術(shù)操作,第4~14天局部注射Ad-NC及生理鹽水;后三組制備瘢痕增生模型,具體方法同上文所述后三組,在拉伸過程中,Ad-NC+模型組給予Ad-NC及生理鹽水局部注射、Ad-NC+高劑量組給予Ad-NC及5 mg/kg SCH58261局部注射、Ad-PI3K+高劑量組給予Ad-PI3K及5 mg/kg SCH58261局部注射,每日1次,共10 d。以此實驗來驗證PI3K在SCH58261抑制瘢痕增生中的作用。

      第14天時處死實驗1和實驗2中的64只動物、分離增生瘢痕組織并分為兩份,一份用4%多聚甲醛固定并進行石蠟包埋,另一份用液氮冷凍并在-80℃低溫冰箱中保存。

      1.4.2 HE染色:取石蠟包埋的增生瘢痕組織,制備病理切片后采用HE染色試劑盒進行染色,按照試劑盒說明性進行操作,在顯微鏡下觀察增生瘢痕的組織學特征,按照瘢痕厚度/周圍正常皮膚組織厚度計算瘢痕抬高指數(shù)。

      1.4.3 Western Blot檢測:取液氮冷凍的增生瘢痕組織,加入RIPA裂解液后勻漿提取蛋白,采用BCA試劑盒檢測蛋白含量,取30 μg蛋白進行Western Blot檢測。在SDS-聚丙烯酰胺中電泳分離不同分子量的蛋白后電轉(zhuǎn)移至PVDF膜,5%脫脂牛奶室溫封閉PVDF膜1 h,1:1 000稀釋的TGF-β1、Col-Ⅰ、Col-Ⅲ、PI3K、AKT、p-PI3K、p-AKT一抗或1:3 000稀釋的β-actin一抗4℃孵育過夜,洗膜3次后室溫孵育1:2 000稀釋的二抗1 h,最后在凝膠成像系統(tǒng)內(nèi)顯影得到蛋白條帶及灰度值,計算TGF-β1/β-actin、Col-Ⅰ/β-actin、Col-Ⅲ/β-actin、p-PI3K/PI3K、p-AKT/AKT的灰度值比值作為蛋白相對表達水平。

      1.5 統(tǒng)計學分析:采用SPSS 21.0軟件錄入數(shù)據(jù),計量資料經(jīng)正態(tài)性檢驗符合正態(tài)分布并采用均數(shù)±標準差表示,多組間的比較采用方差分析、兩兩比較采用t檢驗,P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

      2? 結(jié)果

      2.1 實驗1中4組瘢痕生長狀態(tài)對比:造模過程中,對照組創(chuàng)面逐漸愈合,未見明顯瘢痕增生;模型組的愈合創(chuàng)面內(nèi)可見明顯瘢痕增生、隆起;低劑量組和高劑量組的瘢痕增生較模型組明顯改善。見圖1。

      2.2 實驗1中4組瘢痕組織學特征及瘢痕抬高指數(shù)比較:對照組皮膚組織中細胞形態(tài)正常、膠原纖維排列整齊;模型組增生瘢痕中可見大量成纖維細胞、膠原纖維及新生血管,排列混亂、部分呈結(jié)節(jié)狀或旋渦狀,還可見炎癥細胞浸潤,整體瘢痕組織學特征以及瘢痕抬高指數(shù)與對照組比較,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05);低、高劑量組增生瘢痕組織學特征較模型組明顯改善,瘢痕抬高指數(shù)較模型組降低,且高劑量組整體改善效果較低劑量組更明顯,瘢痕抬高指數(shù)也較低劑量組更低,差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見圖2~3。

      2.3 實驗1中4組增生瘢痕中TGF-β1、Col-Ⅰ、Col-Ⅲ表達水平比較:與對照組比較,模型組增生瘢痕組織中TGF-β1、Col-Ⅰ、Col-Ⅲ的表達水平明顯增加,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05);與模型組比較,低劑量組、高劑量組增生瘢痕組織中TGF-β1、Col-Ⅰ、Col-Ⅲ的表達水平明顯降低,且高劑量組降低更明顯,差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見圖4、表1。

      2.4 實驗1中4組增生瘢痕中p-PI3K、p-AKT表達水平的比較:與對照組比較,模型組增生瘢痕組織中p-PI3K、p-AKT的表達水平明顯增加,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05);與模型組比較,低劑量組、高劑量組增生瘢痕組織中p-PI3K、p-AKT的表達水平明顯降低,且高劑量組降低更明顯,差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見圖5、表2。

      2.5 實驗2中4組增生瘢痕中p-PI3K、p-AKT表達水平的比較:與Ad-NC組比較,Ad-NC+模型組增生瘢痕組織中p-PI3K、p-AKT的表達水平明顯增加,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05);與Ad-NC+模型組比較,Ad-NC+高劑量組增生瘢痕組織中p-PI3K、p-AKT的表達水平明顯降低,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05);與Ad-NC+高劑量組比較,Ad-PI3K+高劑量組增生瘢痕組織中p-PI3K、p-AKT的表達水平明顯增加,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見圖6、表3。

      2.6 實驗2中4組小鼠增生瘢痕組織學特征及抬高指數(shù)的比較:Ad-NC組皮膚組織中細胞形態(tài)正常、膠原纖維排列整齊,Ad-NC+模型組出現(xiàn)了瘢痕增生的組織學改變,瘢痕增生指數(shù)較Ad-NC組增加,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05);Ad-NC+高劑量組瘢痕增生的組織學特征較模型組明顯改善,瘢痕增生指數(shù)較Ad-NC+模型組降低,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05);Ad-PI3K+高劑量組瘢痕增生的組織學特征較Ad-NC+高劑量組加重,瘢痕增生指數(shù)較Ad-NC+高劑量組增加,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見圖7~8。

      2.7 實驗2中4組增生瘢痕中TGF-β1、Col-Ⅰ、Col-Ⅲ表達水平的比較:與Ad-NC組比較,Ad-NC+模型組增生瘢痕組織中TGF-β1、Col-Ⅰ、Col-Ⅲ的表達水平明顯增加,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05);Ad-NC+高劑量組增生瘢痕組織中TGF-β1、Col-Ⅰ、Col-Ⅲ的表達水平明顯降低,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05);與Ad-NC+高劑量組比較,Ad-PI3K+高劑量組增生瘢痕組織中TGF-β1、Col-Ⅰ、Col-Ⅲ的表達水平明顯增加,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見圖9、表4。

      3? 討論

      組織再生和瘢痕增生是兩種常見的創(chuàng)面修復(fù)方式,其中瘢痕增生是成纖維細胞異常增殖、膠原蛋白過度沉積的病理修復(fù)狀態(tài)。在正常的組織修復(fù)過程中,創(chuàng)面內(nèi)纖維母細胞聚集并形成早期纖維組織,有利于組織的再生及修復(fù)。但是,創(chuàng)面較大或創(chuàng)面組織再生能力較弱時,纖維母細胞會大量轉(zhuǎn)化為成纖維細胞,產(chǎn)生大量TGF-β1并刺激Col-Ⅰ、Col-Ⅲ不斷合成,最終在創(chuàng)面局部形成瘢痕增生[8-10]。瘢痕增生會對創(chuàng)面局部的外觀及相應(yīng)的肢體功能產(chǎn)生不利影響,需要進行積極防治。

      目前,瘢痕增生的發(fā)病機制尚不十分清楚,多項研究認為成纖維細胞異常增殖引起細胞外基質(zhì)過度堆積與瘢痕增生密切相關(guān)[11-12]。因此,近些年越來越多學者開始關(guān)注成纖維細胞活化及增殖的調(diào)控機制。Perez-Aso M[6]的細胞實驗發(fā)現(xiàn),A2AR激動劑能夠促進成纖維細胞增殖及膠原蛋白合成,表明A2AR介導(dǎo)的成纖維細胞活化和增殖可能在瘢痕增生中起重要作用。國內(nèi)兩項A2AR與瘢痕增生相關(guān)的動物實驗發(fā)現(xiàn),敲除A2AR后小鼠瘢痕增生減輕且膠原合成減少[4-5]。本研究以小鼠為實驗對象、參照肖虎[5]及林康[7]的研究制備瘢痕增生模型,模型組肉眼觀察出現(xiàn)了瘢痕增生且HE染色觀察到瘢痕增生組織中存在大量成纖維細胞、膠原纖維及新生血管,符合瘢痕增生的病理特征。在此基礎(chǔ)上將A2AR拮抗劑SCH58261用于瘢痕增生的治療,經(jīng)瘢痕的大體觀察及組織學觀察發(fā)現(xiàn):SCH58261干預(yù)后小鼠的瘢痕增生明顯改善,與既往研究[4-5]發(fā)現(xiàn)A2AR敲除改善瘢痕增生的結(jié)果一致,表明A2AR拮抗劑SCH58261對瘢痕增生具有抑制作用。

      在瘢痕增生過程中,TGF-β1是促進成纖維細胞活化和增殖的關(guān)鍵細胞因子,成纖維細胞能夠合成Col-Ⅰ、Col-Ⅲ并在局部堆積形成瘢痕[13-15]。既往其他學者的研究及本研究均發(fā)現(xiàn),增生瘢痕中TGF-β1、Col-Ⅰ、Col-Ⅲ的表達增加。A2AR相關(guān)的細胞實驗和動物實驗已經(jīng)發(fā)現(xiàn),A2AR在TGF-β1介導(dǎo)組織纖維化的過程中起促進作用[5,16-17],同時也對Col-Ⅰ、Col-Ⅲ的合成具有促進作用[4,6]。本研究在使用A2AR拮抗劑SCH58261干預(yù)后,增生瘢痕中TGF-β1、Col-Ⅰ、Col-Ⅲ的表達明顯減少,表明抑制A2AR能夠減少TGF-β1、Col-Ⅰ、Col-Ⅲ的表達,與本研究已觀察到A2AR拮抗劑抑制瘢痕增生的結(jié)果吻合,也與既往研究[4-6,15-16]關(guān)于A2AR調(diào)控TGF-β1、Col-Ⅰ、Col-Ⅲ表達的結(jié)果一致。

      A2AR是腺苷的受體之一,激活后通過下游PI3K[6]、ERK[18]、p38[19]等信號通路發(fā)揮生物學作用。根據(jù)Perez-Aso M的研究,A2AR激活后通過PI3K途徑增加膠原合成,但是對Smad2/3、ERK等通路無明顯影響?;诖?,本研究進一步驗證了PI3K途徑在A2AR拮抗劑SCH58261抑制瘢痕增生中的作用,通過局部注射腺病毒的方式增加PI3K表達、逆轉(zhuǎn)SCH58261抑制PI3K途徑的作用。在過表達PI3K后,Ad-PI3K+高劑量組增生瘢痕中p-PI3K、p-AKT的表達均明顯高于Ad-NC+高劑量組,表明腺病毒注射實現(xiàn)了PI3K的過表達及PI3K途徑的激活。同時本研究還觀察到:Ad-PI3K+高劑量組瘢痕增生較Ad-NC+高劑量組加重,TGF-β1、Col-Ⅰ、Col-Ⅲ的表達也明顯增加,表明過表達PI3K使高劑量SCH58261抑制瘢痕增生的作用發(fā)生逆轉(zhuǎn),進而提示SCH58261抑制瘢痕增生的作用與抑制PI3K途徑有關(guān)。

      綜上所述,本研究的實驗結(jié)果提示A2AR拮抗劑SCH58261能夠抑制小鼠瘢痕增生且這一作用與抑制PI3K途徑有關(guān),這為今后深入探究瘢痕增生的發(fā)病機制提供了依據(jù),也為防治瘢痕增生提供了新思路,未來A2AR拮抗劑SCH58261可作為防治瘢痕增生的藥物、但這仍需更多的實驗來進行探究。

      [參考文獻]

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      [收稿日期]2020-09-07

      本文引用格式:張汝鋒,肖虎.腺苷A2A受體拮抗劑通過PI3K途徑抑制小鼠瘢痕增生的實驗研究[J].中國美容醫(yī)學,2022,31(4):100-105.

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