益腎養(yǎng)膜湯聯(lián)合丹參宮腔灌注治療中重度宮腔粘連術(shù)后臨床研究*

王英 潘麗貞 吳聚文

(福建中醫(yī)藥大學(xué)附屬南平人民醫(yī)院婦產(chǎn)科，福建 南平 353000)

宮腔粘連(intrauterine adhesions，IUA)主要是指由于損傷或感染，導(dǎo)致子宮內(nèi)膜基底層損傷出現(xiàn)月經(jīng)減少、閉經(jīng)、不孕、流產(chǎn)、胚胎停育等，嚴重影響女性的生理健康及生殖功能。宮腔鏡是首選的診斷方法，宮腔粘連分離術(shù)(TCRA)是目前標(biāo)準(zhǔn)的術(shù)式[1]。IUA專家共識[2]主張TCRA術(shù)后使用宮內(nèi)節(jié)育器(IUD)、宮腔支撐球囊、生物膠類材料防治再粘連，雌激素、羊膜、干細胞等促進內(nèi)膜再生修復(fù)的綜合療法，但針對重度IUA尚無有效的防治方法。本研究旨在探究中重度IUA患者TCRA術(shù)后采用益腎養(yǎng)膜湯聯(lián)合丹參宮腔灌注的綜合療法防治再次粘連的臨床療效，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1研究對象 選擇2018年1月1日—12月31日本院行TCRA并診斷為中重度IUA的患者70例，按照數(shù)字表法隨機分為治療組和對照組各35例。治療組：平均年齡(33.06±5.07)歲，中度粘連23例，重度12例，主訴閉經(jīng)2例，經(jīng)量明顯減少31例，繼發(fā)不孕6例；對照組：平均年齡(32.00±6.71)歲，中度粘連22例，重度13例，主訴閉經(jīng)1例，經(jīng)量明顯減少30例，繼發(fā)不孕7例；兩組一般情況比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。本研究已經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會審批通過。

1.2宮腔粘連宮腔鏡診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]輕度：累及宮腔<1/4，粘連菲薄或纖細，輸卵管開口和宮腔上端病變很輕或清晰可見；中度：累及宮腔1/4～3/4，僅粘連形成，無宮壁粘著，輸卵管開口和宮腔上端部分閉鎖；重度：累及宮腔>3/4，宮壁粘著或粘連帶肥厚，輸卵管開口和宮腔上端閉鎖。

1.3納入標(biāo)準(zhǔn) 符合宮腔鏡檢查中重度IUA標(biāo)準(zhǔn)；符合中醫(yī)腎虛血瘀型辨證分型標(biāo)準(zhǔn)[4]:主癥：經(jīng)量減少，或點滴即凈，或月經(jīng)停閉，色紫暗，夾有血塊，兩天即凈。次癥：經(jīng)行小腹脹痛，腰膝酸軟，頭暈耳鳴，失眠健忘，或有經(jīng)前乳脹，神疲乏力，面色不華。舌脈：舌暗淡或淡紅，或有瘀點、瘀斑，脈弦細或沉。具備以上主癥及次癥2項；20～40歲有生育要求；性激素檢查正常；同意治療并簽署知情同意書。

1.4排除標(biāo)準(zhǔn) 下生殖道及盆腔炎癥；生殖器官惡性腫瘤；子宮內(nèi)膜結(jié)核；子宮畸形；對丹參注射液過敏；近3月內(nèi)用過性激素。

1.5手術(shù)方法 手術(shù)時機在月經(jīng)干凈后3～7 d，閉經(jīng)者確診后，術(shù)前8～10 h陰道放置米索前列醇400 μg。采用HEOS宮腔鏡系統(tǒng)(法國高美格公司)，在氣管內(nèi)插管或靜脈麻醉下行宮腔粘連機械分離術(shù)，恢復(fù)宮腔正常形態(tài)，暴露雙側(cè)輸卵管開口。13例患者合并不孕聯(lián)合腹腔鏡手術(shù)，8例患者在超聲監(jiān)視下完成，其余49例在宮腔鏡下單獨完成。

1.6分組治療 對照組：TCRA術(shù)后采用一次性通液管宮腔內(nèi)緩慢注入透明質(zhì)酸納凝膠(國械注冊20153640101)5 mL后再放置球囊子宮支架(美國庫克公司生產(chǎn))，并向球囊注射生理鹽水5 mL。常規(guī)口服甲硝唑維B6片20 mg，Bid，陰道擦洗qd，7 d后拔除球囊支架。術(shù)后第二天開始口服芬嗎通2 mg qd po(雅培貿(mào)易上海有限公司，進口藥品注冊標(biāo)準(zhǔn)：JX20130310，進口藥品注冊證號：H20110208)連續(xù)使用28 d。月經(jīng)來潮第1天繼續(xù)開始下一周期用藥，共3個周期。

治療組：TCRA術(shù)后采用一次性通液管往宮腔緩慢注入5 mL注射用丹參(哈藥集團中藥二廠[批準(zhǔn)文號]國藥準(zhǔn)字Z10970093，產(chǎn)品批號：2103717)保留15 min再拔除，放置球囊子宮支架，口服芬嗎通(同對照組)。術(shù)后第7 d后拔除球囊子宮支架，陰道血止后每隔3 d丹參宮腔灌注1次，每個周期3次。第2個周期于經(jīng)凈后3 d開始，共3個周期。宮腔灌注前需排除生殖道炎癥及出血。同時口服益腎養(yǎng)膜湯(經(jīng)驗方)：菟絲子20 g，肉蓯蓉15 g，覆盆子15 g，桑椹子10 g，枸杞子10 g，熟地黃10 g，當(dāng)歸10 g，阿膠10 g，牡丹皮10 g，(炒)白術(shù)10 g，牛膝6 g，日1劑，每日2次，水煎服，TCRA術(shù)后陰道血止或經(jīng)凈后3 d開始，10 d一個療程，共3個周期。

1.7隨訪 記錄兩組患者觀察期間有無不良反應(yīng)，治療3個月經(jīng)周期后,了解月經(jīng)期情況，經(jīng)凈后3～7 d復(fù)查宮腔鏡評價宮腔恢復(fù)情況；隨訪觀察后6個月月經(jīng)及妊娠情況。

1.8療效判定

1.8.1月經(jīng)恢復(fù)療效評定標(biāo)準(zhǔn)[5]治愈：月經(jīng)恢復(fù)正常，經(jīng)量正常。好轉(zhuǎn)：月經(jīng)恢復(fù)正常但經(jīng)量較少。無效：月經(jīng)與術(shù)前相比無明顯改善?？傆行蕿橹斡?好轉(zhuǎn)率。

1.8.2臨床療效評定標(biāo)準(zhǔn) 參照《婦科內(nèi)鏡學(xué)》[6]和《中醫(yī)病癥診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[7]標(biāo)準(zhǔn)：痊愈：月經(jīng)恢復(fù)，由無到有，由少到正常；宮腔鏡下宮腔形態(tài)正常，內(nèi)膜表面光滑，未見粘連，雙側(cè)宮角及輸卵管開口清晰可見。有效：月經(jīng)量增多，但經(jīng)量仍較正常少；宮腔鏡下見宮腔形態(tài)基本正常，粘連程度及范圍較術(shù)前明顯減輕，但仍可見部分粘連。無效：月經(jīng)未恢復(fù)，月經(jīng)量無改善，宮腔鏡下見粘連復(fù)發(fā)與分離前比較無變化。總有效率=痊愈率+有效率。

1.9統(tǒng)計學(xué)方法 建立數(shù)據(jù)庫，使用SPSS 21.0進行統(tǒng)計分析；計數(shù)資料采用卡方檢驗χ2；等級資料用秩和檢驗，假設(shè)檢驗均采用雙側(cè)檢驗，檢驗標(biāo)準(zhǔn)取α=0.05，判定P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義，P≥0.05為差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1治療3個月后宮腔情況 兩組治療3個月后，治療組宮腔再粘連率45.71%(16/35)，對照組再粘連率77.41%(27/35)，比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=8.106，P=0.044)(詳見表1)。

表1 兩組治療3個月后復(fù)查宮腔鏡情況[(n)%]

2.2治療3個月后臨床療效 治療組總有效率82.86%(29/35)，對照組77.14%(27/35)，比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(雙側(cè)近似P=0.025)，詳見表2。

表2 兩組治療3個月后臨床療效[(n)%]

2.3治療后半年月經(jīng)及妊娠情況 治療后半年，隨訪率100%。治療組月經(jīng)恢復(fù)總有效率88.57%(31/35)，對照組68.57%(24/35)比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(雙側(cè)近似P=0.039)。治療組妊娠率45.71%(16/35)，其中孕早期流產(chǎn)2例；對照組妊娠率37.14%(13/35)，其中孕早期流產(chǎn)1例；兩組妊娠率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(雙側(cè)確切概率P=0.628)。(詳見表3)

表3 兩組觀察后月經(jīng)情況[(n)%]

2.4治療期間不良反應(yīng) 兩組均未發(fā)現(xiàn)球囊脫落、發(fā)熱及藥物過敏現(xiàn)象；治療組陰道分泌異常2例，對照組1例，經(jīng)過處理后治愈并完成研究方案。

3 討論

3.1宮腔粘連的治療困惑 IUA的病因復(fù)雜，主要有臨床病因即宮腔內(nèi)操作、組織學(xué)病因及分子學(xué)病因[8]等。宮腔鏡手術(shù)是IUA診治的金標(biāo)準(zhǔn)，文獻報道TCRA術(shù)后復(fù)發(fā)率為3.1%～23.5%，重度IUA復(fù)發(fā)率約20.0%～62.5%[9]。有研究發(fā)現(xiàn)[10-11]，宮腔粘連TCRA術(shù)后臨床效果與手術(shù)時間、宮腔粘連性質(zhì)、病程長短、術(shù)前宮腔操作次數(shù)、人工流產(chǎn)次數(shù)相關(guān)。張露雙等[12]報道，中、重度IUA采用宮腔鏡下機械分離術(shù)在改善月經(jīng)方面明顯優(yōu)于采用能源介入手術(shù)。宮腔粘連術(shù)后如何預(yù)防再粘連和促進子宮內(nèi)膜修復(fù)是目前治療的兩大難點、熱點問題。術(shù)后采用宮內(nèi)留置Foley球囊/cook球囊子宮支架+IUD+雌激素+防粘連膜的綜合療法是目前防治重度IUA術(shù)后再次粘連的推薦方案[13-14]。專家共識[2]指出球囊子宮支架聯(lián)合IUD，通過屏障效應(yīng)可以阻隔創(chuàng)面之間的相互貼附，可預(yù)防術(shù)后再粘連的形成，但均難以完全阻隔創(chuàng)面，可能存在內(nèi)膜缺血壞死、異常出血、感染、節(jié)育環(huán)嵌頓及子宮穿孔等風(fēng)險。雌激素作為促進子宮內(nèi)膜再生修復(fù)的主要方法，但療效取決于是否存在足夠的殘留內(nèi)膜。許多學(xué)者仍致力于尋求中重度IUA術(shù)后防治再次粘連的有效手段。

3.2丹參注射液宮腔灌注的可行性 生物膠類材料包括透明質(zhì)酸鈉、聚乳酸凝膠等，也常常應(yīng)用于防治IUA術(shù)后再粘連。有報道[15]，透明質(zhì)酸類凝膠可以促進子宮腔前后壁分離從而發(fā)揮生物屏障作用，抑制炎癥細胞的活化和聚集、減少成纖維細胞的形成，從而減少子宮內(nèi)膜瘢痕粘連帶的形成。但其對妊娠率的影響尚不清楚，各種材料的運用均處在研究階段[2]。注射用丹參作為一種中藥制劑，具有祛瘀生新的作用，廣泛應(yīng)用于臨床各科，通過宮腔灌注可以使宮腔內(nèi)保持比較高的藥物濃度,改善局部的血液循環(huán),抗菌消炎,促進粘連松解和吸收,通過加壓推注的鈍性分離作用，成為防治IUA術(shù)后再粘連的一種有效方法[4]。有報道[16],IUA術(shù)后應(yīng)用丹參注射液宮腔灌注可以抑制子宮內(nèi)膜纖維蛋白凝集，促進局部纖維蛋白溶解與吸收，減少細胞外基質(zhì)生成，改善宮腔局部組織缺血，促進胚胎著床等作用，可預(yù)防IUA發(fā)生。本品與其他材料比較，來源廣泛，價格低廉，毒副作用小。

3.3中醫(yī)對宮腔粘連的認識 宮腔粘連屬中醫(yī)學(xué)“月經(jīng)過少”“閉經(jīng)”“不孕”“滑胎”等范疇。《素問·繆刺論》曰：“人有墮墜，惡血留內(nèi)?！薄吨T病源候論》曰：“墮胎損經(jīng)脈”本病多為刀刃所傷，或反復(fù)流產(chǎn)致腎精耗損，沖任血海空虛，腎虛日久，氣血運行不暢，瘀血阻絡(luò)；或不慎感染邪毒，瘀毒凝結(jié)，腎精虧虛，損傷沖任、胞宮、胞絡(luò)、胞脈致經(jīng)少、閉經(jīng)、不孕諸癥。本病的基本病機以腎精虧虛為本，瘀血內(nèi)阻為標(biāo)，虛實夾雜，治以益腎養(yǎng)血、活血調(diào)經(jīng)。本研究益腎養(yǎng)膜湯方中重用菟絲子溫腎填精，溫而不燥，補而不峻；覆盆子、肉蓯蓉補腎益精，三者為君。桑椹子、枸杞子補腎滋陰養(yǎng)血為臣。熟地黃、阿膠、當(dāng)歸補血養(yǎng)膜，活血調(diào)經(jīng)；牡丹皮涼血活血調(diào)經(jīng)，亦可制益腎養(yǎng)血之品的溫燥；炒白術(shù)健脾益氣，后天養(yǎng)先天，共為佐藥；牛膝補腎活血，引藥下行為使。諸藥合用，使腎精充盛，血海得充，血行通暢，沖任調(diào)和，滋養(yǎng)胞宮，使膜養(yǎng)經(jīng)調(diào)乃孕。

3.4研究結(jié)果分析 該研究針對中重度IUA患者TCRA術(shù)后采用中西醫(yī)綜合療法，分別于月經(jīng)周期的第10、13、16天，即子宮內(nèi)膜增生期及分泌早期丹參注射液宮腔灌注，口服益腎養(yǎng)膜湯，益腎養(yǎng)血、活血調(diào)經(jīng)，可改善宮腔局部循環(huán)，增強內(nèi)膜組織營養(yǎng)，促進受損內(nèi)膜的再生修復(fù)；同時宮腔灌注間斷加壓可鈍性分離殘存的微小粘連，使藥物與宮腔創(chuàng)面緊密結(jié)合，提高了藥物的生物利用度，從而達到防治再粘連，修復(fù)子宮內(nèi)膜，恢復(fù)月經(jīng)和生育功能的目的。觀察3個月后宮腔再粘連率45.71%、臨床總有效率82.86%，隨訪半年月經(jīng)恢復(fù)總有效率88.57%，明顯優(yōu)于對照組，與戴小萍[16]報道的臨床療效相當(dāng)。該研究隨訪半年治療組臨床妊娠率45.71%，同類研究[17-18]隨訪12個月臨床妊娠率69.57%。分析原因[17-18]，中醫(yī)補腎活血法聯(lián)合宮腔灌注能有效降低宮腔粘連患者Smad信號通路中的Smad2及Smad3的表達水平，削弱細胞外基質(zhì)沉積；改善重度IUA的血流灌注，修復(fù)組織；改善子宮內(nèi)膜容受性，提高妊娠率。

該研究尚未發(fā)現(xiàn)嚴重不良反應(yīng)，基于目前病例少、隨訪時間較短，妊娠結(jié)局、不良反應(yīng)等有待進一步觀察。