新型抗腫瘤藥物研究進展與臨床應(yīng)用

王昕 付潔 嚴(yán)頤丹 蘇穎杰 寇焰宇 管麗 林厚文

通信作者：林厚文，教授，長江學(xué)者，國家杰出青年科學(xué)基金獲得者、上海市科技精英?，F(xiàn)任上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟醫(yī)院藥學(xué)部主任，上海交通大學(xué)海洋藥物創(chuàng)新研究中心主任。他長期從事臨床藥學(xué)和創(chuàng)新藥物研究。牽頭組建國內(nèi)首個“市級醫(yī)院抗凝藥師聯(lián)盟”，自主開發(fā)“慢病決策與管理系統(tǒng)”，22項循證用藥決策證據(jù)獲國內(nèi)外醫(yī)學(xué)指南引用，實現(xiàn)基于互聯(lián)網(wǎng)的社區(qū)醫(yī)院聯(lián)動的同質(zhì)化慢病管理，2021年獲中國醫(yī)院管理獎銀獎。圍繞臨床腫瘤潛在耐藥機制，從高效發(fā)現(xiàn)新結(jié)構(gòu)天然分子、活性分子的作用機制、化學(xué)及生物合成高效制備到成藥性評價全鏈條開展創(chuàng)新藥物研發(fā)，獲得了3個具有自主知識產(chǎn)權(quán)的海洋侯選藥物，授權(quán)藥物發(fā)明專利18項，2018年獲中國海洋科學(xué)技術(shù)獎一等獎。

摘要：惡性腫瘤的發(fā)病率在全球范圍內(nèi)呈逐年上升趨勢，抗腫瘤藥物仍然是目前抗腫瘤治療最常用的方法之一。近年來，隨著腫瘤生物學(xué)及相關(guān)學(xué)科的深入研究，新型抗腫瘤藥物迅速發(fā)展，具有巨大的研究價值和發(fā)展?jié)摿Α１疚木托滦涂鼓[瘤藥物包括分子靶向藥物、免疫治療藥物、傳統(tǒng)化療藥物新劑型、多靶點新型抗腫瘤藥物進行綜述，內(nèi)容涉及其作用機制、臨床應(yīng)用及最新研究進展，為新一代抗腫瘤藥物的研發(fā)提供思路與方法。

關(guān)鍵詞：腫瘤 新型抗腫瘤藥物 分子靶向藥物 免疫治療藥物 傳統(tǒng)化療藥物新劑型

中圖分類號：R979.1文獻標(biāo)志碼：A文章編號：1006-1533（2022）S2-0009-13

引用本文﹐王昕，付潔，嚴(yán)頤丹，等.新型抗腫瘤藥物研究進展與臨床應(yīng)用[J].上海醫(yī)藥，2022，43（S2）：9-21.

Research progress and clinical application on novel antineoplastic agents

WANG Xin，F(xiàn)UJie，YAN Yidan， SU Yingjie， KOU Yanyu，GUANLi，LINHouwen

（Department of Pharmacy， Ren Ji Hospital， Shanghai Jiao Tong University School of Medicine ，Shanghai 200127，China）

ABSTRACT Recently ， the incidence of malignant tumors is increasing worldwide.Antineoplastic agents are still one of themost commonly used methods for antineoplastic treatment. In recent years，with the in-depth research of tumor biology and relateddisciplines， novel antineoplastic agents have rapidly developed， which has great research value and development potential.Presentarticle introduces the mechanism of action，clinical application and latest research progress of molecular targeted agents，immunotherapy agents， novel preparation of traditional chemotherapy agents ， and novel anti-tumor agents with multiple targets，so as to provide ideas and methods for the research and development of a new generation of antineoplastic agents.

KEY WORDS tumor; novel antineoplastic agents; molecular targeted agents; immunotherapy agents; novel preparationof traditional chemotherapy agents

根據(jù)2020全球癌癥統(tǒng)計報告，全球新增確診癌癥病例約1929萬例，癌癥死亡病例約996萬人，惡性腫瘤的治療仍然是全球醫(yī)學(xué)領(lǐng)域竭力攻克的一大臨床難題。目前，腫瘤的治療手段包括手術(shù)治療、放射治療及藥物治療。常規(guī)手術(shù)切除難以將腫瘤細(xì)胞切除干凈，因此容易出現(xiàn)術(shù)后復(fù)發(fā)的情況，放療和傳統(tǒng)化療藥物在殺死腫瘤細(xì)胞的同時也會殺死正常細(xì)胞，對患者造成較大傷害2]。隨著生物醫(yī)學(xué)及納米醫(yī)學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，各類新型抗腫瘤藥物應(yīng)運而生，包括分子靶向藥物、免疫治療藥物、傳統(tǒng)化療藥物新劑型、多靶點新型抗腫瘤藥物等。本文對近年來開發(fā)的新型抗腫瘤藥物的作用機制、臨床應(yīng)用及研究進展進行綜述，為后續(xù)的抗腫瘤藥物研發(fā)提供參考。

1分子靶向藥物

腫瘤靶向治療通過相應(yīng)靶點選擇性干預(yù)腫瘤細(xì)胞的過度增殖、浸潤和轉(zhuǎn)移，具有療效高、副作用小的特點。近年來，隨著靶向藥物的不斷上市，腫瘤患者生存期得到明顯延長，生活質(zhì)量顯著提高。目前，蛋白酪氨酸激酶（proteintyrosine kinases，PTKs）、細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶（cyclin- dependent kinases，CDK）、組蛋白去乙?；福╤istone deacetylase，HDAC）、泛素-蛋白酶體系統(tǒng)（ubiquitin-proteasome system，UPS）都是抗腫瘤靶向藥物研發(fā)熱門的“靶點”。分子靶向藥物及靶點相關(guān)信息如表1所示。

1.1 PTKs抑制劑

PTKs是腫瘤診斷和防治研究最多的靶點。PTKs是一種主要分布在細(xì)胞膜上具有酪氨酸激酶活性的蛋白質(zhì)，超過50％的原癌基因和癌基因產(chǎn)物都是酪氨酸激酶（3]。PTKs的功能是催化ATP磷酸基團轉(zhuǎn)移到下游蛋白酪氨酸殘基，導(dǎo)致酪氨酸殘基的磷酸化，其在細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑中至關(guān)重要，可調(diào)節(jié)細(xì)胞生長、分化和死亡等一系列生理生化過程5。同樣地，PTKs也參與了腫瘤的發(fā)生發(fā)展。PTKs的異常表達可導(dǎo)致細(xì)胞增殖調(diào)節(jié)紊亂引起腫瘤發(fā)生，其異常表達還與腫瘤的侵襲、轉(zhuǎn)移、血管生成和化療抵抗密切相關(guān)。

PTKs包括受體酪氨酸激酶（receptor protein tyrosine kinases，RTKs）和非受體酪氨酸激酶（non-receptor protein tyrosine kinases，nrPTKs）[6]。RTKs可分為20個亞家族，包括表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）、胰島素受體、血小板衍生生長因子受體（platelet-derived growth factor receptor，PDGFR）、成纖維細(xì)胞生長因子受體（fibroblast growth factor receptor， FGFR）、血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子受體（vascularendothelial growth factor receptor，VEGFR）、肝細(xì)胞生長因子受體（hepatocyte growth factor receptor，HGFR）等[2]。nrPTKs被細(xì)分為9個主要家族，包括Src家族、Syk家族、Abl家族、Fak家族、Janus家族、Csk家族、 Tec家族、Fes家族和Ack家族[8]。目前，酪氨酸激酶抑制劑在腫瘤的靶向治療中顯示出良好的抗腫瘤效應(yīng)，已有多種酪氨酸激酶抑制劑被用作多種腫瘤的治療。

1.1.1 EGFR抑制劑

EGFR抑制劑分為兩大類，包括小分子的酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor，TKI）和EGFR單克隆抗體。EGFR-TKI在進行腫瘤治療時可以進入到腫瘤細(xì)胞內(nèi)，對表皮生長因素受體產(chǎn)生直接的影響，并且在干擾ATP結(jié)合阻斷激酶自身磷酸化方面起到重要的作用。第一代EGFR-TKI代表藥物有吉非替尼、厄洛替尼、?？颂婺幔琓790M突變被認(rèn)為是第一代TKI耐藥的最主要原因；第二代TKI具有作用靶點多，不良反應(yīng)大的特點，代表藥物有阿法替尼、達可替尼；第三代EGFR-TKI克服了T790M突變導(dǎo)致的耐藥性且耐受性良好。代表藥物有奧希替尼、阿美替尼等。EGFR單克隆抗體則通過與細(xì)胞外的配體之間的競爭，阻斷EGFR家族的激活及其下游信號蛋白的磷酸化。西妥昔單抗是第一個被應(yīng)用于臨床治療的EGFR單克隆抗體，是一種人-鼠嵌合型IgG1單克隆抗體，其主要用于治療RAS基因野生型的轉(zhuǎn)移性直腸癌及頭頸部鱗狀細(xì)胞癌。

1.1.2血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）的抑制劑

VEGF家族包括 VEGF-A、VEGF-B、VEGFC、 VEGF-D和胎盤生長因子。VEGF在許多癌癥組織中過量表達，包括肝癌、肺癌、結(jié)腸癌、卵巢癌、乳腺癌等9]。靶向VEGF藥物沒有較強的特異性，主要通過下調(diào)血管活性因子表達，抑制腫瘤血管新生，切斷腫瘤供養(yǎng)，遏制腫瘤的生長、復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。代表藥物如貝伐珠單抗，其是一種人源化IgG1型單克隆抗體，能與VEGF特異性結(jié)合，從而阻斷VEGF與其在內(nèi)皮細(xì)胞表面的受體結(jié)合，以抑制腫瘤血管生成，已廣泛用于結(jié)直腸癌、非小細(xì)胞肺癌、肝細(xì)胞癌、宮頸癌等瘤種的治療。

1.1.3 PDGFR抑制劑

血小板衍生生長因子（platelet-derived growth factor， PDGF）包括PDGF-A、PDGF-B、PDGF-C和PDGF-D共4個成員，它們作為促血管生成因子，是多種間質(zhì)細(xì)胞（如成纖維細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞）的強效促有絲分裂原[10]。PDGFR的過度激活后導(dǎo)致細(xì)胞增殖轉(zhuǎn)化能力增強，從而促進腫瘤發(fā)生發(fā)展。目前通過抑制PDGFR的酪氨酸蛋白激酶活性以及信號轉(zhuǎn)導(dǎo)來實現(xiàn)抑制腫瘤新生血管生成，已成為腫瘤治療中的熱點。PDGFR通路與另一種腫瘤血管生成有關(guān)的VEGFR信號通路密切相關(guān)。因此很多涉及PDGFR的藥物均為雙靶點或多靶點，例如舒尼替尼（靶點：VEGFR／PDGFR／KIT／FLT3／FGFR1）、阿昔替尼（靶點：VEGFR／PDGFR／KIT）和西地尼布（靶點：VEGFR／PDGFR）等。

1.1.4 Src激酶抑制劑

Src家族蛋白酪氨酸激酶（Src family protein tyrosine kinases，SFKs）作為一類重要的非受體酪氨酸激酶，在細(xì)胞的生長、分化、轉(zhuǎn)移和生存中都有著重要的作用。SFKs由Src、Fyn、Yes、Lck、Hck、Blk、Fgr、Lyn和Yrk組成。SFKs可以通過激活信號轉(zhuǎn)導(dǎo)子和轉(zhuǎn)錄激活子來參與腫瘤發(fā)生過程[2]，例如，乳腺癌，結(jié)直腸癌和胰腺癌患者中Src激酶高表達較為常見。由于Src參與細(xì)胞分化，侵襲，轉(zhuǎn)移和生存信號通路的多個方面，抑制Src的表達在多種癌癥的治療中具有重要的輔助作用。2016年Src激酶抑制劑普納替尼被美國FDA批準(zhǔn)用于治療慢性粒細(xì)胞白血?。╟hronic myelocytic leukemia， CML）和急性淋巴母細(xì)胞白血病，主要是針對TKIs耐藥的患者。然而普納替尼表現(xiàn)出嚴(yán)重的不良反應(yīng)，如動脈血栓形成、肝毒性、骨髓抑制、皮疹、腹部疼痛和胚胎毒性，因此，開發(fā)毒性更小、選擇性更高的Src激酶抑制劑也是未來研究的一個重要方向。

1.2其他靶點抑制劑

CDK參與細(xì)胞周期調(diào)節(jié)的關(guān)鍵激酶，它們通過相應(yīng)底物磷酸化驅(qū)動細(xì)胞周期的完成[3]。CDK抑制劑已被批準(zhǔn)用于腫瘤的臨床治療，如CDK4／6抑制劑阿貝西利用于激素受體陽性、人表皮生長因子受體2陰性晚期乳腺癌的一線治療，它能有效地阻滯腫瘤細(xì)胞從G1期進展到S期，從而阻斷腫瘤細(xì)胞增殖。HDAC能夠直接改變?nèi)旧w結(jié)構(gòu)并且調(diào)節(jié)基因的表達過程。抑制HDAC活性可引起組蛋白高乙?；匦禄罨芤种频囊职┗?，并引起一系列下游效應(yīng)，包括促進腫瘤細(xì)胞分化，將腫瘤細(xì)胞阻滯在G1或G2期，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡等，從而達到抗腫瘤作用]。其中由默克爾公司研發(fā)的伏立諾他是最早的HDAC抑制劑，2006年通過FDA審批用于治療皮膚T細(xì)胞淋巴瘤。我國目前唯一上市的HDAC抑制劑是由我國自主研發(fā)的1.1類新藥西達本胺，其于2014年批準(zhǔn)上市，主要用于復(fù)發(fā)或難治的外周T細(xì)胞淋巴瘤患者和局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者。UPS是人體內(nèi)蛋白降解的主要途徑之一，主要負(fù)責(zé)真核細(xì)胞內(nèi)蛋白的降解。UPS參與人體內(nèi)多種生物學(xué)活動，包括調(diào)控細(xì)胞生長、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)、基因轉(zhuǎn)錄和凋亡等過程5。當(dāng)UPS的組分發(fā)生突變時，它們會導(dǎo)致某些腫瘤抑制蛋白的降解升高或癌蛋白蛋白的破壞受損，從而導(dǎo)致腫瘤的發(fā)展。硼替佐米、卡非佐米和伊沙佐米都是通過直接抑制蛋白酶體活性來治療淋巴瘤和多發(fā)性骨髓瘤。

2免疫治療藥物

腫瘤免疫療法是當(dāng)今治療腫瘤的一種創(chuàng)新療法。在大量實驗和臨床研究中，免疫治療顯示出傳統(tǒng)抗腫瘤治療無可比擬的優(yōu)勢，可以延長無進展生存期和總生存期，具有抗腫瘤療效好、不良反應(yīng)小和減少復(fù)發(fā)等優(yōu)點[6]。近年來，隨著對腫瘤免疫逃逸機制的進一步了解，各種新型免疫療法相繼問世，包括免疫檢查點抑制劑（immune checkpoint inhibitors， ICIs）、細(xì)胞因子療法、癌癥疫苗、過繼免疫細(xì)胞療法（adoptive cell therapy， ACT）和溶瘤病毒療法等。

2.1免疫檢查點抑制劑

免疫檢查點位于T細(xì)胞或腫瘤細(xì)胞表面，是抑制T細(xì)胞過度活化的作用靶點。抑制檢查點蛋白在正常情況下是為了防止自身免疫性疾病的損傷，但當(dāng)遇到腫瘤時，它會阻止T細(xì)胞靠近腫瘤，削弱免疫系統(tǒng)識別和破壞腫瘤細(xì)胞的能力]。ICIs可大量激活T細(xì)胞的免疫反應(yīng)，從而達到抗腫瘤的效果。

目前已發(fā)現(xiàn)的免疫檢查點多達數(shù)十個，如細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4（cytotoxic T lymphocyte- associated protein 4，CTLA-4）、程序性死亡蛋白1（programmed death-1，PD-1）／程序性死亡蛋白配體1（programmed death ligand-1，PD-L1）、淋巴細(xì)胞活化基因3（lymphocyte activation gene，LAG-3）、T淋巴細(xì)胞免疫球蛋白黏蛋白3（T cell immunoglobulin-3，TIM-3）、T細(xì)胞活化V結(jié)構(gòu)域Ig抑制因子（V-domain Ig suppressor of T cell activation，VISTA）、腺苷A2a受體（adenosine A2a receptor，A2aR）和CD47，等等[18]，但是已經(jīng)批準(zhǔn)上市的免疫檢查點抑制劑僅有CTLA-4抑制劑和PD-1／PD-L1抑制劑，如表2所示。

CTLA-4（又稱CD152），是一種白細(xì)胞分化抗原，屬于T細(xì)胞上的跨膜受體。CTLA-4通過與抗原細(xì)胞表面的受體結(jié)合，起到開關(guān)作用，終止免疫反應(yīng)。而CTLA-4抑制劑通過抑制CTLA-4分子，能使T細(xì)胞增殖、攻擊腫瘤細(xì)胞[19-20]。伊匹木單抗是FDA批準(zhǔn)的首個CTLA-4抑制劑。2011年FDA批準(zhǔn)伊匹木單抗用于治療不能手術(shù)切除的晚期黑色素瘤，2015年批準(zhǔn)其作為輔助治療藥物用于I期黑色素瘤患者，2017年FDA進一步批準(zhǔn)伊匹木單抗用于12歲及以上患者治療不可切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤。另一個CTLA-4抑制劑tremelimumab的多項適應(yīng)證都處于臨床三期研究階段，包括IV期黑色素瘤、轉(zhuǎn)移性膀胱癌、轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌、小細(xì)胞肺癌、腎細(xì)胞癌、肝細(xì)胞癌等[21]?；谝豁桰II期臨床試驗HIMALAYA的結(jié)果，2022年FDA將tremelimumab與PD-L1單抗度伐利尤單抗聯(lián)合治療無法接受手術(shù)治療的肝癌患者的申請納入優(yōu)先審查。CTLA-4抑制劑為腫瘤患者帶來了良好的臨床獲益，但由于免疫治療過程中免疫系統(tǒng)的上調(diào)，可導(dǎo)致免疫相關(guān)不良事件（immune-related adverse events，irAEs），據(jù)研究報道，其發(fā)生irAEs的風(fēng)險高于PD-1／PD-L1抑制劑。

與CTLA-4類似，PD-1與其配體PD-LI和PD-L2的結(jié)合導(dǎo)致T細(xì)胞免疫反應(yīng)的抑制。PD-L1和PD-L2在造血和非造血細(xì)胞均表達，包括T細(xì)胞、B細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞和癌細(xì)胞[18]。PD-1的抑制功能由蛋白酪氨酸磷酸酶SHP-2介導(dǎo)，PD-1與其配體PD-L1結(jié)合后會使T細(xì)胞抗原受體（T cell receptor，TCR）下游的信號分子去磷酸化，從而抑制T細(xì)胞生長分化（22]。當(dāng)前，全球范圍內(nèi)共獲批上市19款PD-1／PD-L1藥物，其中已在中國獲批上市的PD-1／PD-L1藥物有13款，PD-1抑制劑9款（7款國產(chǎn)，2款進口），PD-L1抑制劑4款（2款國產(chǎn)，2款進口）。

由于腫瘤復(fù)雜的發(fā)病機制，針對單一靶點的單克隆抗體難以表現(xiàn)出足夠的治療效果。與單克隆抗體相比，雙抗增加了一個特異性抗原結(jié)合位點，因而特異性更強、更能準(zhǔn)確靶向腫瘤細(xì)胞并降低脫靶毒性[23]。PD-1與CTLA-4免疫雙組合為最近研究熱點，比如納武利尤單抗和伊匹單抗聯(lián)合，目前已經(jīng)有多個適應(yīng)證獲批（黑色素瘤、腎癌、肝癌及結(jié)直腸癌），但是兩藥聯(lián)合使用價格昂貴，對腫瘤患者造成巨大的經(jīng)濟負(fù)擔(dān)，且不良反應(yīng)較大，患者耐受性差。目前已有PD-1／CTLA-4雙特異性腫瘤免疫治療藥物解決上述問題?？ǘ饶崂麊慰故俏覈灾餮邪l(fā)的全球首創(chuàng)PD-1／CTLA-4雙特異性腫瘤免疫治療藥物，用于既往接受含鉑化療治療失敗的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性宮頸癌患者的治療。

2.2細(xì)胞因子療法

細(xì)胞因子是由免疫細(xì)胞產(chǎn)生的小蛋白（通常＜30kDa），在維持生理免疫穩(wěn)態(tài)和調(diào)節(jié)病理生理過程（如癌癥自身免疫疾?。┲衅鹬匾饔肹（24]。細(xì)胞因子在癌癥治療中的潛在應(yīng)用得益于1976年發(fā)現(xiàn)的白介素2（IL-2）。IL-2具有在體內(nèi)和體外擴增T細(xì)胞的能力，從而發(fā)揮免疫刺激作用。作為細(xì)胞因子治療的典型實例，在臨床應(yīng)用中大劑量使用IL-2可導(dǎo)致轉(zhuǎn)移性癌癥患者的腫瘤退縮251。除IL-2外，干擾素-α（IFN-α）在癌癥治療中也是一種經(jīng)典的治療性細(xì)胞因子。干擾素是一大類細(xì)胞因子，其中IFN-α是一種多效型IFN細(xì)胞因子，是決定抗腫瘤免疫效果的關(guān)鍵因子。臨床研究已證實大劑量IFN-α對慢性髓系白血病和黑色素瘤的治療作用。其他細(xì)胞因子如IL-12、IL-15和IL-21等也在研究探索中。Mansurov等[22]采用蛋白質(zhì)工程的方法對IL-12進行掩蔽，其到達腫瘤附近時進行暴露，使IL-12發(fā)揮較強抗腫瘤活性的同時減少其對正常細(xì)胞和組織造成傷害。該研究顯示，掩蔽的IL-12在乳腺癌小鼠模型中治愈率達到90％，在結(jié)腸癌小鼠模型中治愈率達100％。盡管細(xì)胞因子可能為腫瘤患者帶來臨床獲益，但其可能帶來的嚴(yán)重毒性阻礙了其作為單一療法在臨床中的進一步應(yīng)用。為了克服耐受性問題，細(xì)胞因子與其他免疫療法的聯(lián)合應(yīng)用正在研究中。

2.3癌癥疫苗

癌癥疫苗是通過擴大內(nèi)源性T細(xì)胞庫中的抗原特異性T細(xì)胞來增加對惡性細(xì)胞的免疫應(yīng)答。疫苗治療具有產(chǎn)生特異性免疫反應(yīng)的優(yōu)勢，同時會保護正常細(xì)胞[28]。Sipuleucel-T是全球首個也是唯一一個已經(jīng)獲得美國FDA批準(zhǔn)的治療性癌癥疫苗，主要用于轉(zhuǎn)移性前列腺癌治療。由于腫瘤細(xì)胞表面的特殊蛋白質(zhì)有很強的特異性，同一瘤種的不同患者之間又存在差異性，所以癌癥疫苗近幾年臨床研究偏向于個體化治療及聯(lián)合免疫檢查點抑制劑治療[23]。NeoVax是一種針對一個患者多達20個個體化新抗原的長肽疫苗，通過靶向這些腫瘤細(xì)胞上的特定蛋白而起作用。在I期臨床試驗（NCT01970358）中，6例經(jīng)病理證實為IIIB／C和IVMla／b期高危黑色素瘤患者，術(shù)后接受NeoVax治療，其中4例患者接種疫苗后25個月內(nèi)未見復(fù)發(fā)，另外2例復(fù)發(fā)患者接受PD-1抑制劑治療后腫瘤完全消退（29]。目前，NeoVax治療腦瘤、腎癌、黑色素瘤的臨床試驗，以及該疫苗與其他免疫治療聯(lián)合的臨床研究（NCT02950766和NCT03929029）也正在進行中。在未來臨床研究中，癌癥疫苗與放療、化療及ICIs聯(lián)合使用的臨床獲益也將是新的研究方向。

2.4過繼免疫細(xì)胞療法

ACT療法利用自體免疫細(xì)胞，特別是T細(xì)胞，這種細(xì)胞經(jīng)過分離或基因工程，在體外擴增，再注入患者體內(nèi)以消除腫瘤細(xì)胞，并顯示出持續(xù)的臨床療效[30-31]。目前，嵌合抗原受體T細(xì)胞（chimeric antigen receptor T cell， CAR-T）和T細(xì)胞受體改造T細(xì)胞（T-cell receptor- modified T cells，TCR-T）療法是效果較為突出的療法。2.4.1 CAR-T療法

CAR-T療法是通過基因修飾技術(shù)，將帶有特異性抗原識別結(jié)構(gòu)域及T細(xì)胞激活信號的遺傳物質(zhì)轉(zhuǎn)入T細(xì)胞，使T細(xì)胞直接與腫瘤細(xì)胞表面的特異性抗原相結(jié)合而被激活，通過釋放穿孔素、顆粒酶素B等直接殺傷腫瘤細(xì)胞，同時還通過釋放細(xì)胞因子募集人體內(nèi)源性免疫細(xì)胞殺傷腫瘤細(xì)胞，從而達到治療腫瘤的目的，同時形成免疫記憶T細(xì)胞，從而獲得特異性的抗腫瘤長效機制[30]。

臨床研究顯示，以表達CD19的癌細(xì)胞為靶點的CAR-T療法對破壞血液惡性細(xì)胞較好的療效，包括B細(xì)胞淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤和慢性淋巴細(xì)胞白血病。CAR-T細(xì)胞治療對血液惡性腫瘤的治療有效率約為25％～90％[32]。截至目前，全球范圍內(nèi)共有9款CAR-T療法獲批，我國共有3款CAR-T療法，分別是阿基侖賽注射液、瑞基奧侖賽注射液和西達基奧侖賽注射液，前兩者適應(yīng)證是治療既往接受二線或以上系統(tǒng)性治療后復(fù)發(fā)或難治性大B細(xì)胞淋巴瘤成人患者，后者適應(yīng)證是治療復(fù)發(fā)或者難治性多發(fā)骨髓瘤患者。其中，瑞基奧侖賽注射液是首款獲得FDA批準(zhǔn)上市的國產(chǎn)CAR-T療法。

然而，CAR-T療法仍存在一些必須解決的問題，包括危及生命的CAR-T細(xì)胞相關(guān)毒性，對實體腫瘤的療效有限，不能有效浸潤到腫瘤組織內(nèi)部等[33]。為克服上述問題，將CAR-T細(xì)胞療法與其他抗癌療法相結(jié)合，或采用創(chuàng)新的CAR細(xì)胞療法來提高抗腫瘤效果、擴大臨床療效和減少毒性是今后的研究方向。

2.4.2 TCR-T療法

TCR-T通過T細(xì)胞轉(zhuǎn)染的抗原特異性T細(xì)胞受體識別腫瘤細(xì)胞表面的肽-組織相容性復(fù)合體，有效靶向腫瘤細(xì)胞膜表面的肽和呈現(xiàn)在表面的表位肽，拓寬了腫瘤免疫治療的靶譜。研究發(fā)現(xiàn)，TCRs介導(dǎo)較少的細(xì)胞因子釋放，較CAR-T細(xì)胞治療發(fā)生細(xì)胞因子釋放綜合征的風(fēng)險可能更低[34]。

基于隨機III期IMC gp 100-202臨床試驗（NCT03070392）的療效數(shù)據(jù)3，F(xiàn)DA批準(zhǔn)Kimmtrak（tebentafusp-tebn，IMC gp-100）用于人白細(xì)胞抗原（HLA）-A＊02：01陽性的無法切除或轉(zhuǎn)移性葡萄膜黑色素瘤的成人患者，這也是第一個獲得FDA批準(zhǔn)的TCR-T療法。目前，全球TCR-T療法多處于臨床驗證階段，盡管數(shù)據(jù)顯示TCR-T療法對治療多項實體瘤均有不錯的療效，如黑色素瘤，轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌，膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，轉(zhuǎn)移性HPV16陽性宮頸、肛門、口咽部和陰道癌，但要實現(xiàn)TCR-T免疫治療在臨床的應(yīng)用仍面臨諸多挑戰(zhàn)，包括提高安全性和持久性，提高TCR的表達并實現(xiàn)最佳療效等。

2.5溶瘤病毒免疫療法

天然或轉(zhuǎn)基因病毒是免疫療法中的一種新的治療方法。溶瘤病毒的作用機制尚未完全闡明，但可能依賴于病毒在腫瘤細(xì)胞內(nèi)的復(fù)制、原代細(xì)胞死亡的誘導(dǎo)、與腫瘤細(xì)胞抗病毒元件的相互作用以及先天和適應(yīng)性抗腫瘤免疫的啟動[36]。溶瘤病毒治療在近年來取得了很大的進展。Talimogenelaherparepvec是第一個經(jīng)FDA批準(zhǔn)的溶瘤病毒，用于不可切除的轉(zhuǎn)移性黑色素瘤治療。其他溶酶病毒，包括柯薩奇病毒A21（NCT02043665、NCT02565992、NCT02307149）和Pelareorep，也在臨床試驗中均取得了較好的療效。

3傳統(tǒng)化療藥物新劑型

目前分子靶向藥物、免疫治療等新型腫瘤治療使用越來越廣泛，但化療仍在腫瘤治療中占有重要地位[38]。傳統(tǒng)化療藥物易引起明顯的全身毒性，如惡心嘔吐、超敏反應(yīng)、骨髓抑制、肝腎毒性和神經(jīng)毒性等，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。因此傳統(tǒng)化療藥物的新劑型研發(fā)以減少抗腫瘤治療相關(guān)不良反應(yīng)具有巨大的開發(fā)價值與挑戰(zhàn)性。近年來，利用緩控釋與納米藥物遞送等技術(shù)對傳統(tǒng)化療藥物進行新劑型改造，以靶向輸送和可控釋放，提高藥物的療效，減少對正常組織的損傷。

3.1傳統(tǒng)制劑藥物

紫杉醇作為抗腫瘤一線藥物，臨床上單獨或聯(lián)合用于乳腺癌、卵巢癌、非小細(xì)胞肺癌等腫瘤的治療。由于紫杉醇水溶性極低，用藥前需進行脫敏處理（39]，為減少其嚴(yán)重的全身性毒副反應(yīng)，韓美藥品研發(fā)了口服紫杉醇制劑Oraxol，目前已被美國FDA及英國醫(yī)療和保健產(chǎn)品管理局分別授予治療血管肉瘤的孤兒藥資格與“潛力創(chuàng)新藥”資格。另外，用于乳腺癌及前列腺癌的內(nèi)分泌治療的藥物戈舍瑞林緩釋植入劑、用于消化系統(tǒng)腫瘤治療的藥物氟尿嘧啶緩釋植入劑等緩控釋制劑將藥效維持時間明顯延長，提高抗腫瘤療效的同時減少了患者的痛苦。

3.2抗腫瘤納米藥物

抗腫瘤納米藥物以納米藥物遞送技術(shù)為載體，有效提高化療藥物的生物利用度，減少其不良反應(yīng)，獲得高效、長效、副作用小的治療效果。目前獲得批準(zhǔn)上市用于癌癥治療的有15款。其中，在獲得臨床批準(zhǔn)的納米藥物中，脂質(zhì)體有10款、聚合物膠束有2款、納米顆粒有2款、無機納米粒有1款。以脂質(zhì)體為載體的藥物分別為硫酸長春新堿脂質(zhì)體、多柔比星脂質(zhì)體，紫杉醇脂質(zhì)體、柔紅霉素脂質(zhì)體、阿糖胞苷脂質(zhì)體[40]、伊立替康脂質(zhì)體、順鉑脂質(zhì)體、鹽酸米托蔥醌脂質(zhì)體等。此外，阿糖胞苷（cytarabine，Ara-C）和柔紅霉素以5：1的摩爾比組成的脂質(zhì)體復(fù)方制劑[4]于2017年8月正式獲美國FDA批準(zhǔn)上市，用于成人相關(guān)性急性髓系白血病和伴骨髓增生異常相關(guān)改變的急性髓細(xì)胞白血病的治療；韓國Samyang公司以聚合物膠束為載體在美國和韓國上市了膠束化紫杉醇Genexol-PM用于卵巢癌和乳腺癌治療；新基公司以白蛋白納米顆粒為載體研發(fā)了注射用白蛋白結(jié)合型紫杉醇（Abraxane）[42]用于乳腺癌等腫瘤的治療，在提高療效減少毒性的同時，該藥物在使用前不需要提前服用抗過敏藥物進行預(yù)處理；2019年歐盟批準(zhǔn)的氧化鉿納米粒用于晚期軟組織肉瘤的治療[38]。

截至2022年8月底，有近1600項抗腫瘤納米藥物研究在Clinicaltrials．gov注冊，其中脂質(zhì)體安那霉素于2022年2月23日完成治療難治或復(fù)發(fā)的急性髓性白血病的II期臨床實驗。其他抗腫瘤納米藥物的I～II期臨床研究也在進行中，包括鹽酸伊立替康脂質(zhì)體（LY01610、IHL-305）、酒石酸長春瑞濱脂質(zhì)體（TLC178）、SN-38脂質(zhì)體、神經(jīng)酰胺納米脂質(zhì)體（Ceraxa）、拓?fù)涮婵抵|(zhì)體（TLI）、紫杉醇脂質(zhì)體（LEP-ETU）、紫杉醇陽離子脂質(zhì)體（EndoTAG-1）[43]、鹽酸伊立替康（納米）膠束、紫杉醇膠束化納米粒NK105等。此外，為了提高藥物聯(lián)用效果，實現(xiàn)具有時序性治療策略，抗腫瘤多藥聯(lián)用型納米遞送系統(tǒng)也在不斷研究中。Meng等設(shè)計了一種脂質(zhì)包裹的介孔二氧化硅納米粒來共同遞送吉西他濱和紫杉醇以治療小鼠胰腺癌，該藥物遞送系統(tǒng)的抗腫瘤療效優(yōu)于優(yōu)于游離吉西他濱和白蛋白結(jié)合型紫杉醇。Zhang等[4設(shè)計了一種還原響應(yīng)型自降解二氧化硅納米粒用于p53 pDNA和化療藥物多柔比星（doxorubicin， DOX）的共遞送，該納米藥物遞送系統(tǒng)在體內(nèi)藥效學(xué)評價中展現(xiàn)出顯著的抑瘤作用。

3.3智能納米藥物遞送系統(tǒng)在抗腫瘤藥物中的研究

目前臨床使用和試驗中的納米藥物，利用簡單納米載體，經(jīng)實體瘤的增強滲透和滯留效應(yīng)（4]被動靶向至腫瘤部位，靶向輸送效率不夠，因此僅能降低或改善毒副作用，未能顯著提高原藥的抗腫瘤療效，這也導(dǎo)致許多臨床試驗的納米藥物未能上市。如麻省理工學(xué)院開發(fā)的腫瘤靶向紫杉醇納米粒（BIND-014）在臨床上未能顯示出療效優(yōu)勢而轉(zhuǎn)化失敗[38]。為解決納米藥物腫瘤蓄積和滲透難題，智能納米機器人型藥物遞送系統(tǒng)的模塊化設(shè)計思路應(yīng)運而生。2018年，趙宇亮等[45]報道了“主動腫瘤滲透”智能型DNA納米機器人用于腫瘤治療，其利用DNA片段精準(zhǔn)組裝得到納米機器人并高效負(fù)載凝血酶，通過分子鎖識別腫瘤血管標(biāo)記物核仁素而發(fā)生結(jié)構(gòu)變化，響應(yīng)性開啟分子鎖釋放凝血酶，在腫瘤血管內(nèi)定點觸發(fā)凝血產(chǎn)生血栓，抑制腫瘤生長和轉(zhuǎn)移。申有青等[38]設(shè)計的以細(xì)胞消耗ATP為驅(qū)動力的一類智能納米y-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶響應(yīng)性高分子-藥物鍵合物（PBEAGA-CPT）也驗證了利用癌細(xì)胞消耗ATP轉(zhuǎn)運作為血管外滲和瘤內(nèi)傳遞的驅(qū)動力的可行性，為智能納米機器人型藥物遞送系統(tǒng)的設(shè)計提供了新思路，有望克服納米藥物遞送的瓶頸并推動納米機器人的臨床應(yīng)用。

4多靶點新型抗腫瘤藥物

由于腫瘤病理機制復(fù)雜，無論是傳統(tǒng)化療藥或新型生物藥，僅依靠單一抗腫瘤機制的藥物治療很難在臨床上取得實際可觀的獲益。在臨床及臨床前研究中發(fā)現(xiàn)，與單藥療法相比，多藥聯(lián)用顯示出抗腫瘤協(xié)同效應(yīng)，總體治療益處大于單獨藥物作用的總和，以較低劑量獲得相等或更優(yōu)的治療獲益，減少不良反應(yīng)，克服治療相關(guān)的多藥耐藥性等優(yōu)勢。關(guān)鍵靶向治療靶點與免疫治療相結(jié)合的雙靶點抑制劑或小分子細(xì)胞毒藥物與可靶向特異性抗原的單克隆抗體連接的抗體偶聯(lián)藥物（antibody-drug conjugates，ADC）為克服單一治療方案出現(xiàn)的問題提供了新的方法。

4.1靶向與免疫雙靶點抑制劑

卡妥索單抗注射液（catumaxomab）是全球首個抗CD3和人上皮細(xì)胞黏附分子（epithelial cell adhesion molecule，EpCAM）的雙特異性抗體，適應(yīng)證為惡性腹水。卡妥索單抗通過靶向在引起腹水的上皮癌細(xì)胞中異常表達的EpCAM，聯(lián)合靶向T細(xì)胞表面CD3激活T細(xì)胞免疫調(diào)控，在治療惡性腹水方面療效顯著[46]。同時，卡妥索單抗已于2019年12月在CDE提交申請開展針對非肌層浸潤性膀胱癌、局部復(fù)發(fā)結(jié)直腸癌的臨床試驗研究。

目前大量免疫治療和靶向靶點的雙靶點抑制劑正在研究，處于臨床開發(fā)的不同階段，如表3所示。其中，AK112是康方生物自主研發(fā)，全球業(yè)內(nèi)首個進入臨床研究的PD-1／VEGF雙特異性抗體。AK112通過阻斷PD-1與PD-L1、PD-L2結(jié)合發(fā)揮免疫治療作用，同時阻斷VEGF與VEGFR的結(jié)合發(fā)揮抗血管生成作用，具備靶向藥與免疫藥雙重功能，有利于增強抗腫瘤活性。該藥在治療晚期非小細(xì)胞肺癌患者的Ib／II期臨床試驗中，表現(xiàn)出顯著的抗腫瘤療效，并且耐受性良好[46]。M701是中國武漢友芝友生物制藥自主研發(fā)的注射用重組抗EpCAM／CD3雙特異性抗體（47]。M701治療惡性腹水的I期臨床中期結(jié)果展現(xiàn)了良好的安全性和腹水控制效果，目前，正在開展治療惡性胸水的Ib／II期臨床研究（CXSL2200178）。

4.2抗體偶聯(lián)藥物

ADC藥物是指小分子細(xì)胞毒藥物與可靶向特異性抗原的單克隆抗體通過連接子偶聯(lián)而成的藥物，兼具化療藥物的細(xì)胞毒性作用和抗體藥物的腫瘤靶向性雙重作用，以改善腫瘤治療的有效率和生存期48]。ADC藥物進入人體后，單克隆抗體與高表達相關(guān)抗原的腫瘤靶細(xì)胞特異性結(jié)合形成ADC-抗原復(fù)合物，通過網(wǎng)格蛋白介導(dǎo)的內(nèi)吞作用進入腫瘤細(xì)胞，然后進入溶酶體被降解，小分子細(xì)胞毒性藥物在胞內(nèi)以高效活性形式被釋放，從而發(fā)揮殺傷作用[48-9]。ADC藥物的治療效果取決于單克隆抗體、連接子和載藥三種成分特性以及如何與腫瘤及其微環(huán)境相互作用，至今已經(jīng)歷了三代變革[50]。

第一代ADC藥物抗體多采用鼠源或嵌合人源化抗體，連接子不穩(wěn)定，載藥的毒性較低且是隨機偶聯(lián)因而有效性較低，毒副作用較大。例如，吉妥珠單抗是美國FDA批準(zhǔn)上市的第一個ADC藥物，由靶向CD33的單抗與抗腫瘤抗生素卡奇霉素偶聯(lián)而成，用于復(fù)發(fā)或難治性急性髓系白血病的治療。在2010年由于擔(dān)心其不良事件特征超過其治療作用，吉妥珠單抗退出市場，后經(jīng)調(diào)整給藥方案，即降低單次給藥劑量而降低毒副作用，于2017年再次上市50]。第二代ADC藥物采用人源化抗體，載藥的毒性更高，抗體的靶向性更好，但隨機偶聯(lián)造成的脫靶毒性仍然存在，限制其臨床治療效果。恩美曲妥珠單抗是中國大陸第一個獲批上市的ADC藥物，由靶向HER2的曲妥珠單抗與抑制微管聚集的化療藥物美坦新（DMI）通過不可裂解的硫醚連接子MCC連接而成，用于HER2陽性乳腺癌的治療[50]。第三代ADC藥物采用完全人源化的抗體、高毒性載藥以及定點偶聯(lián)技術(shù)，較大地改善了第一、二代ADC藥物的問題，療效更好。Trastuzumab Deruxtecan作為靶向HER2靶點的第三代 ADC藥物，將不可裂解連接子升級為可裂解連接子，采用定點偶聯(lián)的偶聯(lián)方式以及更高的藥物抗體比例，具有更高的腫瘤殺傷作用，已成功取代二代HER2ADC藥物躋身乳腺癌的二線療法[51]。

ADC藥物（表4）兼具抗體的高特異性和細(xì)胞毒藥物的抗腫瘤活性，通過抗體及載藥的優(yōu)化以及連接子定向釋放的特性，安全性可控，是目前腫瘤治療領(lǐng)域的熱點研究方向之一。但ADC藥物高毒性載藥所致全身毒性反應(yīng)、患者選擇的生物標(biāo)志物不足、獲得性耐藥等問題仍待解決，另外，ADC藥物與其他療法聯(lián)合應(yīng)用的抗腫瘤療效有待進一步研究。

5結(jié)語

惡性腫瘤的治療仍然是一大醫(yī)學(xué)難題，一直以來，抗腫瘤藥物的研究和開發(fā)是腫瘤醫(yī)學(xué)的研究熱點。隨著腫瘤治療臨床實踐的快速發(fā)展及新技術(shù)的不斷革新，腫瘤醫(yī)學(xué)正向精準(zhǔn)化、個體化治療的方向轉(zhuǎn)變。靶向藥物、免疫治療藥物及基于新興制劑技術(shù)藥物等新型抗腫瘤藥物不斷涌現(xiàn)，為腫瘤患者提供了新的藥物治療選擇。另外，不同藥物靶點或作用機制的巧妙組合的藥物也是藥物研發(fā)的熱點，以實現(xiàn)抗腫瘤治療增效、降低不良反應(yīng)、改善腫瘤組織和細(xì)胞對藥物的敏感性、抵抗多藥耐藥等作用，從而優(yōu)化藥物聯(lián)用的效果，并為患者提供一個療效更優(yōu)而不良反應(yīng)更小的治療策略，極具臨床應(yīng)用前景。

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（收稿日期：2022-08-31）