人參皂苷CK對肝臟的藥理作用研究概況

浦滇 李俊 黃娜娜 劉雨珊 李芮 包崇卯 艾黎 饒高雄

【摘要】人參皂苷CK為原人參二醇類人參皂苷，是口服原人參二醇后經(jīng)腸道菌群的作用所產(chǎn)生的代謝產(chǎn)物，具有諸多藥理活性。近年研究發(fā)現(xiàn)，人參皂苷CK具有抗肝癌、保護(hù)肝臟和抑制脂肪肝的藥理作用。文章就人參皂苷CK對肝臟相關(guān)作用的國內(nèi)外文獻(xiàn)進(jìn)行綜述，以期為人參皂苷CK在肝臟相關(guān)疾病的臨床應(yīng)用研究提供依據(jù)。

【關(guān)鍵詞】人參皂苷CK;抗肝癌;保護(hù)肝臟;脂肪肝 ;肝毒性

【中圖分類號】R285.6【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】 A【文章編號】1007-8517（2022）04-0062-04

Research Progress on Related Effects of Ginsenoside CK on Liver

PU Dian1，2LI Jun1，2HUANG Nana1，2LIU Yushan1，2LI Rui3BAO Chongmao3AI Li3RAO Gaoxiong1，2

1.Yunnan University of Chinese Medicine， Kunming 650500， China;

2.Yunnan Provincial National Health Preservation Theory and Health Product Engineering Laboratory ，Kunming 650500， China;

3.Yunnan Yunuo Biological Engineering limited liability company ， Kunming 650217， China

Abstract：Ginsenoside CK is protopanaxadiol ginsenoside， which is a metabolite produced by intestinal flora after oral administration of protopanaxadiol， and has many pharmacological activities. In recent years， studies have found that ginsenoside CK has a pharmacological effect of anti-liver cancer， protecting the liver and inhibiting fatty liver. In this paper， the related effects of ginsenoside CK on liver at home and abroad were reviewed， which provided the basis for the clinical application of ginsenoside CK in liver-related diseases.

Keywords：Ginsenoside CK; Anti-liver Cancer; Protect the Liver; Fatty Liver; Hepatotoxicity

人參皂苷CK為原人參二醇類人參皂苷，其結(jié)構(gòu)屬于達(dá)瑪烷型的四環(huán)三萜類皂苷，是二醇型人參皂苷（如Rb1、Rb2、Rc等）經(jīng)口服后在腸道菌群的作用下所產(chǎn)生的代謝產(chǎn)物，是人參皂苷在體內(nèi)發(fā)揮作用的主要成分之一，具有極高的生物活性[1]。1972年Yasioka等[2]利用土壤中的細(xì)菌降解人參皂苷Rb1、Rb2和Rc的混合物中首次發(fā)現(xiàn)了人參皂苷CK。1991年Karikura等[3]在給予人參皂苷Rb1、Rb2的Wistar大鼠腸道代謝物中再次發(fā)現(xiàn)并鑒定了人參皂苷CK，并通過比較酸水解物和腸道代謝物證明人參皂苷CK是腸道微生物的代謝物，而不是胃酸的水解產(chǎn)物。有研究[4-5]發(fā)現(xiàn)人參皂苷CK具有抗腫瘤、抗皮膚衰老、抗炎、抗過敏、抗糖尿病、保護(hù)神經(jīng)、保護(hù)心肌、保護(hù)肝臟等多種藥理活性。肝臟是人體的重要器官，與肝臟相關(guān)的疾病卻嚴(yán)重影響了人類的身體健康和生命安全。近年來，越來越多的研究發(fā)現(xiàn)人參皂苷CK對多種肝臟疾病都有突出的藥理作用。本文就近年來人參皂苷CK對肝臟疾病的相關(guān)應(yīng)用研究進(jìn)行綜述，以期為人參皂苷CK在肝臟疾病的深入研究和推廣應(yīng)用提供參考。

1抗肝癌作用

肝癌是我國常見的惡性腫瘤之一，發(fā)病率和死亡率極高。有研究表明人參皂苷CK能夠多方面、多靶點(diǎn)的發(fā)揮抗肝癌作用。

1.1抑制肝癌細(xì)胞增殖，促進(jìn)其凋亡抑制腫瘤細(xì)胞增殖，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡是目前抗腫瘤藥物的重要作用途徑[6]。人參皂苷CK能夠通過調(diào)節(jié)相關(guān)蛋白（Bcl、P53和Bax）表達(dá)和相關(guān)通路（TGF-TGF-β1/Smads）、誘導(dǎo)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激作用和誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞自噬來實(shí)現(xiàn)抑制肝癌細(xì)胞增殖，促進(jìn)肝癌細(xì)胞凋亡。

1.1.1調(diào)節(jié)蛋白表達(dá)和通路劉榮榮等[7]用不同濃度的人參皂苷CK作用于對數(shù)生長期的人肝癌 HepG-2細(xì)胞，結(jié)果顯示：人參皂苷CK能夠明顯抑制人肝癌HepG-2細(xì)胞的增殖，且隨著給藥濃度的增加，抗凋亡蛋白Bcl-2和P53表達(dá)量逐漸下降，促凋亡蛋白Bax的表達(dá)逐漸升高，Bcl-2/Bax比例明顯降低。作者認(rèn)為人參皂苷CK可能通過下調(diào)P 53蛋白表達(dá)和降低Bcl-2/Bax比例來實(shí)現(xiàn)誘導(dǎo)人肝癌HepG-2細(xì)胞凋亡。閆巖等[8]在對數(shù)生長期的人肝癌SMMC-7721細(xì)胞懸液中加入不同濃度的人參皂苷CK，結(jié)果發(fā)現(xiàn)人參皂苷CK能夠明顯抑制SMMC-7721細(xì)胞的增殖，促進(jìn)細(xì)胞凋亡。其作用機(jī)制是通過抑制TGF-β1/Smads通路來實(shí)現(xiàn)。Zhang等[9]在缺氧條件下用不同濃度的人參皂苷CK處理人肝癌細(xì)胞（Bel-7404和Huh7），CK對肝癌細(xì)胞增殖的抑制作用具有明顯的時(shí)間依賴性和濃度依賴性，CK能夠通過調(diào)節(jié)缺氧誘導(dǎo)因子-1α及其相關(guān)泛素化蛋白，抑制Bclaf1在缺氧肝癌細(xì)胞中的表達(dá)，抑制HIF-1α介導(dǎo)的糖酵解等途徑實(shí)現(xiàn)抑制細(xì)胞的增殖。Zheng等[10]研究發(fā)現(xiàn)人參皂苷CK可通過上調(diào)Fas、FasL、Bax/Bcl-2比值，調(diào)節(jié)線粒體介導(dǎo)的半胱天冬酶依賴性途徑顯著抑制MHCC97-H細(xì)胞增殖并誘導(dǎo)凋亡。

1.1.2誘導(dǎo)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激作用魏群等[11]以不同濃度的人參皂苷CK作用于人肝癌 SMMC-7721細(xì)胞，結(jié)果發(fā)現(xiàn)人參皂苷CK能夠明顯的抑制SMMC-7721細(xì)胞的增殖，促進(jìn)細(xì)胞凋亡，且作用效果呈明顯的濃度依賴性，人參皂苷CK可能通過升高凋亡蛋白和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激蛋白的表達(dá)來實(shí)現(xiàn)抑制SMMC-7721細(xì)胞的增殖，促進(jìn)細(xì)胞凋亡。陳佳欣等[12]將處于對數(shù)生長期的人肝癌 HepG-2細(xì)胞用胰酶消化后給予不同濃度的人參皂苷CK，應(yīng)用CRISPR/Cas9技術(shù)敲除STAT3基因研究CK誘導(dǎo)人肝癌細(xì)胞凋亡的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激作用機(jī)制，結(jié)果發(fā)現(xiàn)人參皂苷CK可通過抑制STAT3的磷酸化實(shí)現(xiàn)促進(jìn)人肝癌細(xì)胞的凋亡。

1.1.3誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞自噬陳佳欣等[13]將人參皂苷CK作用于人肝癌細(xì)胞BEL-7404，通過MDC染色、單熒光GFP-LC3質(zhì)粒轉(zhuǎn)染細(xì)胞和透射電子顯微鏡觀察人參皂苷CK對BEL-7404自噬的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，人參皂苷CK能夠促進(jìn)Beclin-1、LC3-Ⅱ的表達(dá)，抑制AKT/mTOR通路相關(guān)蛋白AKT、p-AKT、mTOR、p-mTOR的表達(dá)來促進(jìn)人肝癌細(xì)胞BEL-7404的自噬，實(shí)現(xiàn)抑制人肝癌細(xì)胞 BEL-7404的增殖。他們又用不同濃度的人參皂苷CK作用于人肝癌SMMC-7721細(xì)胞，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，人參皂苷CK能夠通過抑制Bclaf1的表達(dá)促進(jìn)人肝癌SMMC-7721細(xì)胞的自噬，從而抑制人肝癌SMMC-7721細(xì)胞增殖[14]。

1.2抑制肝癌細(xì)胞遷移和侵襲彭文婷等[15]用不同濃度的人參皂苷CK作用于對數(shù)生長期的人肝癌HepG-2細(xì)胞，結(jié)果顯示：人參皂苷CK能夠抑制肝癌HepG-2細(xì)胞的生長、遷移和侵襲，Western blot結(jié)果顯示人參皂苷CK能夠降低N-cadherin表達(dá)，提高E-cadherin表達(dá)水平，能夠明顯抑制ERK和Akt信號的磷酸化。由此推測，人參皂苷CK可能通過抑制 ERK和Akt信號實(shí)現(xiàn)抑制人肝癌HepG-2細(xì)胞的遷移和侵襲過程。Ming等[16]研究發(fā)現(xiàn)人參皂苷CK可以通過抑制NF-kB途徑的激活、核因子κB p65核輸出和基質(zhì)金屬蛋白酶2/9（MMP2/9）表達(dá)來實(shí)現(xiàn)抑制肝細(xì)胞癌（HCC）轉(zhuǎn)移。

2保護(hù)肝臟

2.1保護(hù)肝細(xì)胞王慶華等[17]通過給予重癥急性胰腺炎大鼠注射人參皂苷CK注射液，探討人參皂苷CK對其肝功能和免疫作用的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)人參皂苷CK能夠通過抗氧化、抗炎和抑制細(xì)胞色素P450等機(jī)制發(fā)揮保護(hù)肝細(xì)胞和調(diào)節(jié)肝功能的作用。閆爽等[18]將人參皂苷CK作用于2型糖尿?。═2DM）大鼠模型，研究對模型大鼠肝損傷的保護(hù)機(jī)制。結(jié)果發(fā)現(xiàn)人參皂苷CK能夠顯著降低高密度脂蛋白（HDL-C），丙二醛（MDA），四種炎性因子（TNF-α、IL-6、IFN-γ、IL-1β）以及Toll樣受體4（TLR4）、髓樣分化因子（Myd88）、細(xì)胞核因子（p65）和大鼠核因子κB抑制蛋白α（p-I κB-α）蛋白的表達(dá)水平，并通過調(diào)控TLR/Myd88/NF-kB信號通路，降低炎癥和氧化應(yīng)激反應(yīng)實(shí)現(xiàn)對T2DM模型大鼠肝損傷的保護(hù)。Zhou等[19]研究發(fā)現(xiàn)人參皂苷CK能夠通過抗氧化作用、調(diào)節(jié)過氧化物酶體途徑和上調(diào)hepcidin蛋白表達(dá)實(shí)現(xiàn)對丙戊酸鈉誘導(dǎo)的肝毒性模型的肝保護(hù)作用。

2.2改善脂肪肝脂肪肝因致病原因不同主要分為酒精性脂肪肝和非酒精性脂肪肝，嚴(yán)重威脅著人們的生命安全和身體健康。李明珂等[20]將人參皂苷CK、Rh1、CK∶Rh1=1∶1混合物及PNS灌胃給予成功建立了酒精性肝?。ˋLD）模型的雄性SD大鼠，治療3周。結(jié)果表明：人參皂苷CK、Rh1及其混合物都可明顯降低酒精性肝病大鼠的肝酶水平、減緩肝臟脂肪病變和改善線粒體的結(jié)構(gòu)和功能，并以人參皂苷CK的作用最為顯著。張齊等[21]將人參皂苷CK給予高脂飼料喂養(yǎng)過的雄性小鼠，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與未給藥的高脂飼料喂養(yǎng)小鼠相比，給藥組小鼠的體重、肝臟重量和血脂水平都明顯下降，肝臟病理狀態(tài)和肝細(xì)胞脂肪變性得到明顯改善。Western blot結(jié)果顯示給藥組的AMPK和ACC被明顯的磷酸化，脂肪合成轉(zhuǎn)錄因子SREBP1及其靶基因表達(dá)也被明顯抑制。說明人參皂苷CK可能通過激活A(yù)MPK和ACC的磷酸化和抑制脂肪合成轉(zhuǎn)錄因子SREBP 1及其靶基因表達(dá)來實(shí)現(xiàn)改善非酒精性脂肪肝的作用。張宇等[22]研究發(fā)現(xiàn)，高濃度人參皂苷CK能夠明顯改善酒精性肝損傷大鼠的肝臟組織病理改變，有效抑制酒精刺激大鼠肝臟引起的細(xì)胞凋亡、線粒體結(jié)構(gòu)損傷和脂肪病變程度，在一定程度上抑制酒精性肝病。Hwang等[23]通過給予高脂飲食喂養(yǎng)的2型糖尿病大鼠不同劑量的人參皂苷CK，評估其對2型糖尿病大鼠肝脂肪變性的影響和作用機(jī)制。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，人參皂苷CK能夠顯著增強(qiáng)肝腺苷酸激活蛋白激酶的磷酸化（AMPK）、抑制甾醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白-1c和脂肪酸合酶的表達(dá)，上調(diào)過氧化物酶體增殖物激活受體-α和肉堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶-1的表達(dá)。從而減少脂肪酸合成，增加脂肪酸氧化，改善2型糖尿病大鼠肝脂肪變性。

3肝毒性研究

藥物的安全性是決定藥物是否能夠?qū)崿F(xiàn)臨床應(yīng)用的關(guān)鍵，藥物的毒理學(xué)研究也是藥物開發(fā)應(yīng)用的重要組成。近年來有學(xué)者對人參皂苷CK的毒理學(xué)進(jìn)行研究，為其安全應(yīng)用提供依據(jù)。李大磊等[24]通過給新西蘭兔靜脈滴注人參皂苷C-K乳注射液，給藥劑量分別72 mg/kg/d，24 mg/kg/d，8 mg/kg/d，連續(xù)給藥13周進(jìn)行長期毒性試驗(yàn)，并進(jìn)行4周停藥恢復(fù)試驗(yàn)研究。結(jié)果發(fā)現(xiàn)給藥13周后，給藥劑量在24 mg/kg及以下的新西蘭兔均沒有明顯的毒性作用，而劑量72 mg/kg的新西蘭兔血清中的CHO和TG明顯升高，且有一定的肝毒性?；謴?fù)4周后，血清中的CHO和TG恢復(fù)正常，但肝臟依然存在明顯的毒性病變。由此說明當(dāng)給藥劑量達(dá)到72 mg/kg/d時(shí)，CK存在一定的肝毒性。Li等[25]通過26周重復(fù)劑量口服給予比格犬4、12或36 mg/kg劑量的人參皂苷CK，并進(jìn)行停藥4周觀察。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，36 mg/kg/d劑量組的比格犬出現(xiàn)局灶性肝壞死和血漿酶水平升高，4和12mg/kg/d劑量則未表現(xiàn)出任何明顯的毒性，比格犬的無明顯損害作用劑量為12 mg/kg/d。說明人參皂苷CK給藥達(dá)到一定劑量后，具有一定的肝毒性。而在停藥4周后，毒性癥狀消失，表明CK誘導(dǎo)的肝毒性是可逆的。Gao等[26]以13、40或120mg/kg/d的劑量口服給予大鼠人參皂苷CK進(jìn)行26周重復(fù)劑量毒性研究，并進(jìn)行4周的恢復(fù)期觀察。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，13、40 mg/kg/d組的雄性大鼠和所有的雌性大鼠均無明顯的異常臨床表現(xiàn)，而120 mg/kg/d組的雄性大鼠短暫出現(xiàn)乏力、活動(dòng)不足、毛發(fā)脫落和體重下降，ALT和ALP的水平急劇升高。在組織病理學(xué)檢查中還發(fā)現(xiàn)120 mg/kg/d組的雄性大鼠的肝臟的相對重量增加，肝臟組織中有散在斑點(diǎn)狀局灶性壞死，表現(xiàn)出明顯的肝毒性，說明雄性和雌性大鼠的無明顯損害作用劑量分別為40和120 mg/kg/d。在進(jìn)行4周的恢復(fù)期觀察后這些毒性癥狀消失，由此推測肝臟可能是CK毒性靶器官，CK引起的肝毒性可能是短暫的、功能性的和可逆的。

4小結(jié)與展望

人參皂苷CK對肝臟相關(guān)疾病的藥理作用非常顯著，通過調(diào)節(jié)相關(guān)蛋白（Bcl、P53和Bax）表達(dá)和相關(guān)通路（TGF-TGF-β1/Smads）、誘導(dǎo)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激作用和誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞自噬等機(jī)制抑制肝癌細(xì)胞增殖，促進(jìn)肝癌細(xì)胞凋亡，通過抑制相關(guān)因子（ERK、Akt、κB p65）和蛋白酶（MMP2/9）的表達(dá)抑制肝癌細(xì)胞遷移和侵襲，具有很強(qiáng)的抗癌活性，還具有良好的保護(hù)肝損傷，改善脂肪肝的作用。將人參皂苷CK開發(fā)成新的治療肝臟相關(guān)疾病的藥物具有重大的意義和良好的發(fā)展前景。目前對人參皂苷CK研究大多還處于藥理作用和生產(chǎn)制備上。因此，應(yīng)該對人參皂苷CK相關(guān)制劑生產(chǎn)開發(fā)進(jìn)行深入研究，使人參皂苷CK成為治療肝臟相關(guān)疾病以及其他疾病的新型藥物，使其在臨床治療方面得到更好應(yīng)用。

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（收稿日期：2021-07-02編輯：陶希睿）

基金項(xiàng)目：云南省重大科技專項(xiàng)（No.2018ZF014）。

作者簡介：浦滇（1995-），男，漢族，碩士研究生在讀，研究方向?yàn)樗幬锓治雠c檢驗(yàn)。E-mail：676529702@qq.com

通信作者：李?。?972-），女，碩士研究生，高級工程師，碩士生導(dǎo)師，研究方向?yàn)樗幤?、保健品、食品研發(fā)及藥物分析。 E-mail：411790624@qq.com