從臨床特點到病理生理

陸朱豪　沈建平

【關(guān)鍵詞】Takotsubo綜合征;生物標志物;病理;病理生理;鑒別診斷

【中圖分類號】R542.2 【文獻標識碼】A 【文章編號】2096-5249（2022）11-0149-04

Takotsubo綜合征（TTS）是最早于1990年由日本學(xué)者報道的一種急性心臟綜合征，因其病變心臟表現(xiàn)酷似日本章魚魚簍命名。隨著對其認識的不斷深入，“心碎綜合征”、“應(yīng)激性心肌病”“心尖球囊綜合征”等根據(jù)疾病特點的描述相繼出現(xiàn)，但多失于片面。在2006年AHA將其定性為“心肌病”的基礎(chǔ)上，更廣為接受的名字是“Takotsubo心肌病”。

TTS患者主要癥狀表現(xiàn)為急性胸痛、呼吸困難和暈厥，心電圖和血清的生物標志物與急性心肌梗死相似，這使其與ACS鑒別帶來困難。自2003年起各地區(qū)出臺了不同的診斷標準，廣為接受的是2008年的改良Mayo標準。2018達成了國際專家共識：InterTAK作為現(xiàn)行標準，推薦冠狀動脈造影和左心室造影仍為診斷金標準。但作為有創(chuàng)操作，增加了相關(guān)手術(shù)風(fēng)險和患者痛苦，并帶來較大經(jīng)濟負擔。因而尋求一種高效、無創(chuàng)的診斷方法的需求十分迫切，而血清標志物無疑是一個值得研究的方向?；趯TS病理、病理生理的研究，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)了一些生物標志物特異表現(xiàn)，或許在未來可成為診斷和鑒別診斷的優(yōu)秀工具。現(xiàn)結(jié)合文獻，從TTS的臨床特征和病理病生出發(fā)，對血清生物標志物診斷價值的研究綜述如下。

1心衰表現(xiàn)為主、心肌損傷有限

1.1室壁運動障礙——BNP、NT-proBNP的升高

單純的心尖球囊樣變是TTS的經(jīng)典型，被稱為心尖球囊型，占80%以上。其他三型分別為心室中部型、基底部型和局灶型。但無論哪種類型，室壁運動障礙和球囊樣擴張是其共同特點，心功能的減退、心室負荷的增加、室壁張力的增加是共同結(jié)局。因而，TTS患者幾乎都出現(xiàn)BNP、NT-proBNP的大幅度升高，超過半數(shù)的患者出現(xiàn)心衰的表現(xiàn)。

1.2肌鈣蛋白水平與室壁運動障礙不匹配——心肌頓抑

TTS中的心肌損傷廣泛存在，肌鈣蛋白升高常見，但程度有限，與AMI明顯不同。已有證據(jù)表明TTS與交感神經(jīng)激活、兒茶酚胺釋放密切相關(guān)。兒茶酚胺的級聯(lián)效應(yīng)雖致一定心肌損傷，但大量心肌細胞通過兩種不同的途徑以心肌頓抑的方式存活。其一是腎上腺素受體相關(guān)的保護機制：超生理水平的腎上腺素激活β2受體，切換刺激性和抑制性調(diào)節(jié)蛋白，達到負性肌力作用，從而限制心肌損傷。其二，以ATK信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的短暫激活調(diào)控蛋白磷酸化過程：通過直接抑制細胞凋亡、抑制促凋亡轉(zhuǎn)錄因子、增強抗凋亡轉(zhuǎn)錄因子及抑制糖原合成酶激酶3而加強細胞代謝四個途徑，保護心肌細胞規(guī)避死亡。這解釋了TTS與AMI的一個明顯差異：肌鈣蛋白升高程度與超聲所見室壁運動障礙范圍及心電圖改變不符。

1.3幾個研究案例——TTS的BNP、NT-proBNP與cTn特點

TTS的主要矛盾為心室負荷和室壁張力的改變，AMI的主要矛盾為心肌缺血壞死，因而前者在血清標志物主要表現(xiàn)為BNP的升高，而后者主要表現(xiàn)為心肌損傷標志物的升高。近年來對TTS的生物標志物特別是BNP和肌鈣蛋白的研究頗多，以下通過幾個案例闡述這幾項指標在鑒別診斷領(lǐng)域的研究進展。

2014年Denis等的研究顯示：TTS患者的TnI的入院陽性率為98.4%，與ACS相比峰值出現(xiàn)的更早（約6小時），且峰值曲線多呈下降型;在TnI峰值水平，TTC與NSTEMI相當，而明顯低于STEMI，以5.2 ng/mL為切點排除STEMI具有高靈敏度（93.6%）和特異性（100%） （AUC 0.97.P<0.001）;以BNP/TnI鑒別TTC與ACS.>159診斷TTC具有高敏感性（95.2%）和特異性（97.90/0） （AUC 0.98，P<0.001）;與NSTEMI的鑒別中，比值>310排除ACS的敏感性82.3%，特異性71.4%（AUC 0.81，P<0.001）。

2016年Monika等‘71進行的一項單中心回顧性分析：兩組分別納入了66名女性TTS和STEMI患者。TTS組的NT-proBNP升高更明顯。比對NT-proBNP與Tnl.CK-MB比值，TTS組遠高于STEMI。此外，還測算了NT-proBNP與EF的比值，結(jié)果顯示TTS組（110.4）明顯高于STEMI組（39.4）。

2020年Dagrenat C等的雙中心的大樣本研究顯示：研究分TTS、STEMI、NSTEMI三組，各納入314、452、334例患者，獲取了入院、峰值和出院的BNP、cTnl。TTS組在三個時間點BNP水平均最高，TTS組和NSTEMI組在TnI的水平和代謝動力學(xué)上沒有差異，STEMI組的TnI在三個時間點都最高。取BNP與TnI的比值鑒別診斷，峰值水平值表現(xiàn)更為優(yōu)異：TTS和STEMI：入院值以68為切點，敏感性為82%，特異性為63%;峰值以39為切點，敏感性88%，特異性94%。TTS和NSTEMI.入院時>196排除NSTMI準確率66%，特異性56%;峰值取76，準確率為79%，特異性為66%。該研究還對TTS診斷變量進行了多元回歸分析，納入年齡、性別、精神障礙史、入院LVEF和BNP/Tnl進行鑒別診斷評分，使用連續(xù)變量值精確計算和簡易評分兩種方法，前者更為精準，后者簡便快捷。

綜上，由于TTS獨特的病理生理機制，其BNP、NT-proBNP和肌鈣蛋白水平與AMI有相當?shù)牟町?，可考慮被用于鑒別診斷。但現(xiàn)有研究存在著一些不足：（1）對BNP、NT-proBNP及肌鈣蛋白的測定項目選擇、采樣時間有差異，不易比對;（2）橫跨2018年InterTAK的診斷標準，較早的數(shù)據(jù)使用Mayo或其他診斷標準;（3）多項研究都傾向使用多元回歸分析給出綜合型的診斷評分，但多失于不夠全面或評估指標難不易獲得;（4）各項研究的樣本量差異大，鮮有多中心研究。

2“心碎”等應(yīng)激事件觸發(fā)——交感激活開啟兒茶酚胺的級聯(lián)反應(yīng)

TTS的發(fā)病通常有情緒或物理的應(yīng)激事件。其中情緒刺激主要是消極的，也可以是積極的。物理因素包括劇烈的運動、危急重癥或慢性疾病的急性加重、神經(jīng)系統(tǒng)疾病等，其中嗜鉻細胞瘤導(dǎo)致兒茶酚胺的急劇升高繼發(fā)TTS是重要的因素之一。

雖然TTS與兒茶酚胺密切相關(guān)，但兒茶酚胺的測定并沒有用于TTS的診斷?，F(xiàn)有對TTS患者血兒茶酚胺研究結(jié)果各不相同。兒茶酚胺的測定費時，不能即刻得到結(jié)果，且受飲食、睡眠、活動、藥物等因素影響較大，故而難以應(yīng)用于TTS的診斷。因此嘗試在其致病的病生機制中尋找有用的血清標志物成為重要方向。

2.1交感激活介導(dǎo)心外膜血管的痙攣——氧化應(yīng)激與8-OHdG

交感神經(jīng)介導(dǎo)的心外膜痙攣是TTS可能的原因。與心梗、健康人群相比，TTS被證實存在明顯的血管舒張功能障礙。內(nèi)皮功能的障礙與氧化應(yīng)激有著緊密的關(guān)聯(lián)。Nanno等測定了TTS與AMI患者的8-OHdG和去甲腎上腺素水平，發(fā)現(xiàn)TTS的8-OHdG水平與室壁運動評分成比變化、去甲腎水平是AMI的兩倍。這兩項指標用于診斷并不現(xiàn)實，但前者水平與室壁運動評分相關(guān)，進一步的研究是否能支持其用于預(yù)后值得關(guān)注。

2.2缺血表現(xiàn)的重要原因——冠脈微循環(huán)障礙、內(nèi)皮損傷和miRNA

兒茶酚胺和內(nèi)皮素主要通過α1受體和內(nèi)皮素A型受體在冠脈微血管中發(fā)揮血管收縮的作用。TTS的急性期，微血管血流和冠脈儲備的減少已被證實，微血管功能障礙作為TTS的可能機制已被廣泛接受。循環(huán)障礙通常伴隨內(nèi)皮損傷，作為評估指標的microRNA在TTS研究中被關(guān)注。Jaguszewski等嘗試將miRNA用于TTS和AMI的鑒別：研究納入TTS患者、STEMI患者及健康志愿者。結(jié)果顯示，TTS的miRNA-16和miRNA-26a較健康者明顯升高;miRNA-16、miRNA-26a、let7f較STEMI升高;STEMI患者的miRNA-133a明顯高于STEMI。納入miRNA-l、miRNA-16、miRNA-26a和miRNA-133a四項鑒別：TTS與健康者，敏感性74.19%，特異性78.5%（AUC 0.835，95%CI0.733～0.937，P<0.001）; TTS與STEMI，敏感性96.77%，特異性70.37%（AUC 0.881， 95%CI0.793～0.965，P<0.001）。此外，血栓調(diào)節(jié)蛋白（TM）在血管內(nèi)皮廣泛存在。探索了sTM在TTS中的價值：測定TTS和前壁STEMI患者的多項神經(jīng)內(nèi)分泌指標和炎癥指標（包括心衰評估的新指標ST2）。結(jié)果顯示，TTS組的sTM和ST2均高于STEMI組，而和肽素及TnT均低于STEMI組。

2.3兒茶酚胺的直接心肌毒性——與兒茶酚胺共分泌的嗜鉻粒蛋白A

兒茶酚胺通過cAMP介導(dǎo)鈣超載：SERCA2a基因表達減少，sarcolipin表達增加，膜磷蛋白去磷酸化，鈣離子親和力下降，出現(xiàn)收縮功能障礙。嗜鉻粒蛋白A（CGA）作為嗜鉻細胞內(nèi)蛋白，與兒茶酚胺和鈣離子代謝密切相關(guān)，在神經(jīng)系統(tǒng)廣泛分布，也在心血管領(lǐng)域受到越來越多的關(guān)注。有研究對典型TTS和前壁STEMI患者的CGA、TnI和NT-proBNP進行研究：入院時，TTS組CGA水平低于STEMI，TnI水平低于STEMI，TTS的CGA水平與NT-pro-BNP相關(guān)。48 h候再次測定TTS組CGA，640/o患者較入院時升高。鑒別方面，CGA和TnI表現(xiàn)良好（CGA AUC 0.75，95%CI0.54～0.96;TnIACU 0.83.95% CI 0.6～1.0）， NT-proBNP較 差（AUC 0.58，95%CI0.31～0.84）。以CGA <3.25 nMol/L排除前壁STEMI，陰性預(yù)測值99%，準確率73%。高CGA水平與住院期間的不良事件相關(guān)。提示CGA作為鑒別診斷工具和預(yù)后工具的潛力。

3其他研究進展

TTS的球囊樣變多發(fā)生在心尖，有研究推測由于交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)的區(qū)域分布差異導(dǎo)致了病變部位的高選擇性。TTS中女性多病，絕經(jīng)增加女性患病風(fēng)險，但TTS與AMI患者的雌二醇卻并沒有顯著差異，考慮因失去雌激素的保護，通過自主神經(jīng)系統(tǒng)和心血管系統(tǒng)間接作用促進疾病發(fā)生。

4總結(jié)和展望

雖然對TTS的病理生理機制尚不完全清楚，但近年來的研究表明，神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)節(jié)異常、兒茶酚胺激增、內(nèi)皮功能障礙、心外膜冠脈和微血管痙攣等是重要的病理生理機制。根據(jù)目前的研究，幾項較為成熟的臨床檢驗指標BNP、NT-proBNP、TnT、TnI等有望在獲得更多證據(jù)后成為鑒別診斷的可靠指標;而8-OHdG、microRNAs、sTM、ST2、copeptin、CGA等作為神經(jīng)激素檢驗領(lǐng)域的新星，能否在鑒別診斷和預(yù)后評估中體現(xiàn)更為出眾的價值，值得期待;診斷評分方面，在InterTAK的基礎(chǔ)上，隨著研究的深入，期待納入生物標志物、心臟彩超等無創(chuàng)檢查的評分，使診斷更為精準，指向更精準的治療。