中藥灌腸輔助改善膿毒癥急性腎損傷的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)

李碩 劉清泉

摘要 目的：觀察中藥灌腸輔助改善膿毒癥急性腎損傷（S-AKI）的療效及安全性。方法：選取2019年1月至2020年6月首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京中醫(yī)院收治的S-AKI患者60例作為研究對(duì)象，按照隨機(jī)數(shù)字表法隨機(jī)分為對(duì)照組和觀察組，每組30例。對(duì)照組采用常規(guī)治療及100 mL 0.9%生理鹽水灌腸，1次/d，連續(xù)4 d。觀察組在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用中藥100 mL灌腸1次/d，連續(xù)4 d，觀察2組患者治療前、治療4 d、7 d后血肌酐（Scr）、腎小球?yàn)V過率（GFR）、尿素氮（BUN）、24 h尿量、白細(xì)胞（WBC）、C反應(yīng)蛋白（CRP）、谷丙轉(zhuǎn)氨酶（GPT）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（GOT）等指標(biāo)的變化情況。結(jié)果：觀察組患者治療4 d、7 d后的Scr、BUN較對(duì)照組下降，GFR、24 h尿量較對(duì)照組增加，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。觀察組治療4 d、治療7 d的CRP較對(duì)照組明顯下降，WBC、GPT、GOT的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)論：中藥灌腸可以輔助降低S-AKI患者的Scr、BUN，增加GFR、24 h尿量，對(duì)患者的腎臟起到輔助保護(hù)作用，該方法可降低CRP，可輔助抑制炎癥反應(yīng)，同時(shí)該方法未增加肝臟負(fù)擔(dān)，具備一定的安全性。

關(guān)鍵詞 膿毒癥急性腎損傷;中藥;灌腸;療效;安全性;血肌酐;腎小球?yàn)V過率

Randomized Controlled Trial of Chinese Medicine Enema as an Aid to Improve Sepsis-associated Acute Kidney Injury

LI Shuo，LIU Qingquan

（Beijing Hospital of Traditional Chinese Medicine，Beijing 100010，China）

Abstract Objective：To observe the efficacy and safety of Chinese medicine enema on improving sepsis-associated acute kidney injury（S-AKI）.Methods：A total of 60 cases of S-AKI from January 2019 to June 2020 in Beijing Hospital of Traditional Chinese Medicine were selected and divided into an observation group and a control group by the random number table method，with 30 cases in each group.The control group was given conventional treatment combined with 100 mL of 0.9% normal saline enema，once per day for four days.The observation group was given 100 mL of Chinese medicine enema based on the conventional treatment，once per day for four days.The 24 hour urine volume，serum creatinine（Scr），glomerular filtration rate（GFR），urea nitrogen（BUN），glutamic-pyruvic transaminase（GPT），glutamic-oxaloacetic transaminase（GOT），white blood cell（WBC），and C-reactive protein（CRP） were observed before treatment and after treatment for four days and seven days.Results：After four-day and seven-day treatment，compared with the control group，Scr and BUN were decreased，and GFR and 24-hour urine volume were increased in the observation group，with statistical significance（P>0.05）.The CRP level of the observation group was significantly lower than that of the control group after four-day and seven-day treatment.The difference in WBC，GPT，and GOT had no statistical significance.Conclusion：Chinese medicine enema assisted in reducing Scr and BUN，and increasing GFR and 24-hour urine volume of S-AKI patients，which had a protective effect on kidney of S-AKI patients.Chinese medicine enema reduced CRP level by assisting in inhibiting inflammatory response，and had a certain safety since it did not increase the burden on the liver.

Keywords Sepsis-associated acute kidney injury; Chinese medicine; Enema; Efficacy; Security; Serum creatinine; Glomerular filtration rate

中圖分類號(hào)：R278文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2022.07.024

膿毒癥（Sepsis）是感染引起的失調(diào)的宿主反應(yīng)導(dǎo)致危及生命的器官功能障礙[1]，其發(fā)病率高，病死率高，是目前重癥監(jiān)護(hù)治療病房（Intensive Care Unit，ICU）中最常見的危重癥疾病之一，急性腎損傷（Acute Kidney Injury，AKI）是指由各種病因引起的腎功能快速下降而出現(xiàn)的臨床綜合征，其中膿毒癥和感染中毒性休克[2]是AKI的首要原因。劉清泉[3]利用中藥灌腸治療膿毒癥急性腎損傷（Sepsis-associated Acute Kidney Injury，S-AKI）取得較好的臨床療效，該方法可輔助改善S-AKI患者的腎功能。為觀察該方法輔助改善S-AKI的效果，本研究設(shè)立隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照試驗(yàn)，從血肌酐（Serum Creatinine， Scr），血尿素氮（Blood Urea Nitrogen，BUN），24 h尿量等方面評(píng)價(jià)中藥灌腸的療效，從谷丙轉(zhuǎn)氨酶（Glutamic-pyruvic Transaminase，GPT），谷草轉(zhuǎn)氨酶（Glutamic-oxaloacetic Transaminase，GOT）指標(biāo)的變化評(píng)價(jià)該方法的安全性。為該法輔助改善S-AKI提供較可靠的臨床試驗(yàn)依據(jù)?，F(xiàn)將研究結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019年1月至2020年6月首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京中醫(yī)院收治的S-AKI患者60例作為研究對(duì)象，按照隨機(jī)數(shù)字表法隨機(jī)分為對(duì)照組和觀察組，每組30例。對(duì)照組中男14例，女16例;年齡58.3～86.9歲，平均年齡（72.6±14.3）歲。觀察組中男17例，女13例，年齡64.2～87.6歲，平均年齡（75.9±11.7）歲。2組患者一般資料經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。本研究經(jīng)過我院醫(yī)藥倫理委員會(huì)審查批準(zhǔn)（倫理審批號(hào)：2018110106）。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 S-AKI的西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 膿毒癥相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)即SEPSIS3.0，2016年2月由美國重癥醫(yī)學(xué)會(huì)（SCCM）和歐洲危重病醫(yī)學(xué)會(huì)（ESICM）聯(lián)合發(fā)布[4]。膿毒癥=感染+序貫性器官功能衰竭評(píng)估（Sequential Organ Failure Assessment，SOFA）評(píng)分≥2。見表1。2012年改善全球腎臟疾病預(yù)后（Kidney Disease：Improvement Global Outcome，KDIGO）指南AKI所推薦的KDIGO標(biāo)準(zhǔn)[5]。見表2。S-AKI應(yīng)同時(shí)符合以上2種病癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)。

1.2.2 S-AKI的中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參考中醫(yī)內(nèi)科學(xué)教材對(duì)“關(guān)格”的定義，關(guān)格以小便不通與嘔吐并見為主癥，既往有水腫、淋證、癃閉等腎病病史[6]。中醫(yī)辨證符合脾腎虧虛，瘀毒阻絡(luò)、氣虛陰傷者，癥見小便量極少，腰酸膝軟，倦怠乏力，不思飲食，口干口渴，晨起惡心，偶有嘔吐，頭痛少寐，舌暗，有瘀斑，苔薄，脈細(xì)數(shù)者。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) 1）符合膿毒癥相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn);2）符合AKI的診斷標(biāo)準(zhǔn)，或者既往有慢性腎功能不全病史，符合慢性腎功能不全急性加重診斷標(biāo)準(zhǔn);3）符合中醫(yī)關(guān)格病診斷標(biāo)準(zhǔn)且辨證為“脾腎虧虛，瘀毒阻絡(luò)、氣虛陰傷”者;4）明確膿毒癥診斷96 h內(nèi)，S-AKI診斷24 h內(nèi)入組;5）年齡18～85歲;6）入住ICU;7）家屬知情并同意治療。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) 1）孕婦及哺乳期婦女;2）長(zhǎng)期服用免疫抑制劑類藥物史，免疫缺陷疾病史;3）惡性腫瘤疾病病史;4）生命支持受限，預(yù)期24 h內(nèi)死亡;5）既往終末期腎臟疾病病史;6）48 h內(nèi)需進(jìn)行腎臟替代治療（Renal Replacement Therapy，RRT）;7）非膿毒癥導(dǎo)致的Scr升高患者。

1.5 脫落與剔除標(biāo)準(zhǔn) 1）試驗(yàn)過程中患者出現(xiàn)嚴(yán)重高鉀血癥，血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定，需進(jìn)行血液凈化治療者;2）患者中途轉(zhuǎn)院不再配合治療者。

1.6 樣本量估算與病例收集 針對(duì)該研究樣本量估算，使用計(jì)量資料，成組設(shè)計(jì)2樣本均數(shù)比較的樣本含量估計(jì)計(jì)算公式[7]：n=2[（uα+uβ）2σ2]δ2取α=0.05，β=0.1，計(jì)算每組觀察病例最少為30例，故設(shè)計(jì)樣本量為60例。本研究初期共納入患者72例，排除治療時(shí)間未滿72 h死亡者4例，中途轉(zhuǎn)院不再配合治療患者3例，既往終末期腎功能衰竭2例，惡性腫瘤3例，最終共納入研究患者60例。

1.7 治療方法 2組患者均根據(jù)2014年指定的《中國嚴(yán)重膿毒癥/膿毒性休克治療指南（2014）》[8]，行常規(guī)治療，包括液體復(fù)蘇、抗生素使用、營(yíng)養(yǎng)支持、機(jī)械通氣等對(duì)癥支持治療。觀察組在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用中藥100 mL灌腸1次/d，連續(xù)4 d，中藥灌腸方由生大黃30 g、桂枝30 g、生牡蠣30 g、地榆炭60 g、蒲公英30 g組成。試驗(yàn)用藥由首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京中醫(yī)醫(yī)院中藥房提供。對(duì)照組進(jìn)行常規(guī)療及100 mL 0.9%生理鹽水灌腸，灌腸藥物采用避光注射器保存。根據(jù)既往研究顯示應(yīng)用生理鹽水灌腸未對(duì)S-AKI患者產(chǎn)生不良反應(yīng)，且常作為灌腸藥物研究的對(duì)照組應(yīng)用藥物，故本研究采用生理鹽水灌腸作為對(duì)照組使用的安慰劑藥物[9]。為減少研究過程中的偏倚風(fēng)險(xiǎn)，本研究采用雙盲法，使用避光輸液器作為灌腸藥物容器，以保證觀察組（清熱解毒，滋陰溫陽法組）及安慰劑對(duì)照組（生理鹽水）外觀一致，同時(shí)對(duì)受試者及研究者隱藏分組編碼。

1.8 觀察指標(biāo) 觀察2組患者治療前后，Scr、腎小球?yàn)V過率（Glomerular Filtration Rate，GFR）、BUN、24 h尿量、白細(xì)胞（WBC）、C反應(yīng)蛋白（C-reactive Protein，CRP）、谷丙轉(zhuǎn)氨酶（Glutamic-pyruvic Transaminase，GPT）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（Glutamic-oxaloacetic Transaminase，GOT）等指標(biāo)的變化情況。

1.9 療效判定標(biāo)準(zhǔn) Scr較治療前下降超過26.5 μmol/L，GFR較治療前升高2 mL/min，BUN較治療前下降超過5%，24 h尿量較治療前增加0.5 mL/（kg·h）即為有效。WBC指標(biāo)降至9.99×109/L，CRP降至40 mg/L即為有效，GPT、GOT均小于60 U/L即為未增加肝臟負(fù)擔(dān)[10]。

1.10 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)2組患者試驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行組間方差分析。試驗(yàn)數(shù)據(jù)計(jì)量符合正態(tài)分布的用平均值±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，采用t檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 主要療效評(píng)價(jià)指標(biāo)比較 2組患者治療后Scr、BUN水平均較治療前有所下降，且觀察組在治療后第4天，第7天均較對(duì)照組更低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;2組患者治療前GFR、24 h尿量比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），治療后2組患者GFR、24 h尿量水平均較治療前有所升高，且觀察組更為明顯（P<0.05）。見表3。

2.2 次要療效評(píng)價(jià)指標(biāo) 2組患者治療后WBC、CRP水平均較治療前有所下降，且觀察組CRP下降更為明顯（P<0.05），WBC組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見表4。

2.3 安全評(píng)價(jià)指標(biāo) 2組患者治療后的GPT、GOT指標(biāo)均未見升高，且2組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見表5。

3 討論

3.1 S-AKI的現(xiàn)代研究認(rèn)識(shí) S-AKI是膿毒癥常見的并發(fā)癥之一[11]，對(duì)S-AKI的早期識(shí)別是減輕S-AKI負(fù)擔(dān)的關(guān)鍵。預(yù)防不僅適用于患者一般性增加S-AKI的風(fēng)險(xiǎn)，也適用于即將發(fā)生或甚至已發(fā)生S-AKI的患者避免額外的腎損傷。通過監(jiān)測(cè)尿量可早期發(fā)現(xiàn)S-AKI，并預(yù)測(cè)S-AKI的發(fā)展。膿毒癥患者在檢測(cè)到腎小管損傷發(fā)生之前，少尿已經(jīng)標(biāo)志著即將發(fā)生S-AKI[12]。評(píng)估6 h尿量和連續(xù)尿量監(jiān)測(cè)一樣可以有效預(yù)測(cè)S-AKI，并可在普通病房進(jìn)行[13]。除此之外，目前發(fā)現(xiàn)一些能夠早期反應(yīng)腎損傷的生物標(biāo)志物，例如反應(yīng)腎小管細(xì)胞的損傷（N-乙酰β葡糖胺酶，谷胱甘肽轉(zhuǎn)移酶和堿性磷酸酶），基因方面對(duì)腎損傷的反應(yīng)[如嗜中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運(yùn)載蛋白（Neutrophil Gelatinase-associated Lipocalin，NGAL）和腎損傷分子-1（Kidney Injury Molecule-1，KIM-1）]，反映近端腎小管再吸收減少（例如視黃醇結(jié)合蛋白，半胱氨酸蛋白酶抑制劑C和β2微球蛋白）或細(xì)胞周期停滯的標(biāo)志物[例如組織金屬蛋白酶抑制物-2（Tissue Inhibitor of Metalloproteinase-2，TIMP-2）和胰島素樣生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白-7（Insulin-like Growth Factor-binding Proteins-7，IGFBP-7）]等。一項(xiàng)大樣本量多中心的研究顯示，將尿TIMP-2和IGFBP-7相結(jié)合來預(yù)測(cè)S-AKI的發(fā)生和預(yù)后，比單用其中一種或其他生物標(biāo)志物（如KIM-1、NGAL等）更敏感[14]。目前美國食品藥品管理局（FDA）已批準(zhǔn)使用[TIMP-2]*[IGFBP-7]作為預(yù)測(cè)S-AKI的生物指標(biāo)[15]。針對(duì)S-AKI目前的治療方式以RRT治療為主，尚缺乏較有效的藥物治療。

3.2 中醫(yī)對(duì)S-AKI的認(rèn)識(shí) 中醫(yī)學(xué)中并沒有膿毒癥及S-AKI等概念，但結(jié)合臨床表現(xiàn)，膿毒癥可歸屬于中醫(yī)學(xué)的關(guān)格范疇?！瓣P(guān)格”這一病名，最早起源于《黃帝內(nèi)經(jīng)》，“陰氣太盛，則陽氣不榮也，故曰關(guān);陽氣太盛，陰氣弗能榮也，故曰格;陰陽俱盛，不得相榮，故曰關(guān)格。關(guān)格者，不得盡期而死也”。張仲景的《傷寒論》中也描述了關(guān)格的臨床表現(xiàn)“關(guān)者不得小便，格者吐逆”。關(guān)于關(guān)格的病因病機(jī)，《黃帝內(nèi)經(jīng)》《難經(jīng)》均認(rèn)為是“陰陽俱盛，不得相榮”，《傷寒論》中有“邪氣隔拒三焦”之說，并有腎氣丸治小便閉之議及虛勞之論。喻嘉言《醫(yī)門法律·關(guān)格論》謂張仲景論關(guān)格“復(fù)開三大法……大概在顧慮其虛矣”[16]。中醫(yī)以整體觀念及辨證論治為基本原則，為更好地治療S-AKI，分析其中醫(yī)證候分型顯得尤為重要。連新寶等[17]通過回顧性分析，發(fā)現(xiàn)虛證膿毒癥休克更容易合并AKI。梁群等[18]發(fā)現(xiàn)S-AKI患者兼夾血瘀證、火熱證、氣虛多見，辨證論治注意清熱化瘀，兼顧扶正。林孟柯[19]通過對(duì)S-AKI組與非S-AKI組的中醫(yī)證候特征比較發(fā)現(xiàn)，膿毒癥患者容易出現(xiàn)S-AKI，且病情危重，預(yù)后不良;而相較于未出現(xiàn)S-AKl的患者，病死率明顯升高。S-AKI的中醫(yī)證候特征方面，以“虛實(shí)夾雜證”最常見。包括“氣虛”“陰虛”“熱毒”“痰濁”。關(guān)于S-AKI的中醫(yī)中藥治療包括活血化瘀，益氣養(yǎng)陰等治法。楊梅等[20]通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)燈盞花素對(duì)S-AKI大鼠具有明顯保護(hù)作用，其機(jī)制可能與改善腎臟微循環(huán)及提高抗氧化酶活性、降低氧化產(chǎn)物含量有關(guān)。虎杖苷是從草藥虎杖分離出來的一種多酚類的單晶體藥，具有抗炎，抑制氧化應(yīng)激的作用，高友光等[21]通過對(duì)虎杖苷組及對(duì)照組小鼠BUN白細(xì)胞介素-6濃度、腎小管損傷評(píng)分的比較，發(fā)現(xiàn)各指標(biāo)均明顯降低（P<0.05），提示虎杖苷對(duì)S-AKI有治療作用。除虎杖苷以外，血必凈注射液也常用于S-AKI的治療，因其具有對(duì)抗細(xì)菌毒素、降低內(nèi)毒素水平、調(diào)節(jié)免疫及炎癥介質(zhì)、改善微循環(huán)、保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞等作用，王薇等[22]發(fā)現(xiàn)血必凈注射液可保護(hù)內(nèi)皮及細(xì)胞外基質(zhì)穩(wěn)定性，從而減輕大鼠的S-AKI。張繼翱等[23]通過對(duì)80例S-AKI患者的臨床試驗(yàn)研究，得出如下結(jié)論：血必凈注射液可以有效的保護(hù)S-AKI患者的腎功能，并可改善患者病情及預(yù)后。其主要機(jī)制可能與血必凈注射液能夠同時(shí)下調(diào)炎癥介質(zhì)與抗炎因子水平，維持機(jī)體促炎抗炎反應(yīng)處于平衡狀態(tài)，減輕炎癥介質(zhì)導(dǎo)致的損傷有關(guān)。

3.3 中藥灌腸的應(yīng)用 我們?cè)诙嗄甑呐R床實(shí)踐中發(fā)現(xiàn)，S-AKI的病機(jī)主要是以腎陽虛，氣化功能受損為本，毒邪內(nèi)停，與濕瘀熱交結(jié)為標(biāo)，最終導(dǎo)致瘀毒阻絡(luò)[24]，為虛實(shí)夾雜之證。導(dǎo)師利用中藥灌腸治療S-AKI取得較好的臨床療效。該中藥灌腸方以清熱解毒，滋陰溫陽為法，用生大黃以泄熱通腑，桂枝溫陽化氣，生牡蠣滋陰潛陽，地榆炭聯(lián)合蒲公英以清熱解毒，共奏清熱解毒，滋陰溫陽之效。為明確該方法的療效及安全性。本研究設(shè)立隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行研究，臨床療效主要指標(biāo)，經(jīng)治療2組患者Scr水平，BUN水平較治療前有所下降，觀察組與對(duì)照組比較，觀察組在治療后第4天，第7天均較對(duì)照組降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），經(jīng)治療2組患者GFR、24 h尿量均較治療前有所增加，觀察組與對(duì)照組比較，觀察組在治療后第4天，第7天均較對(duì)照組增加，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），提示中藥灌腸具有一定的腎保護(hù)作用。臨床療效次要指標(biāo)上，觀察組與對(duì)照組比較，WBC、CRP指標(biāo)均較治療前下降，觀察組的CRP下降更為明顯，提示中藥灌腸可以在一定程度上減少患者的炎癥反應(yīng)。用藥安全指標(biāo)上，該中藥灌腸方未增加患者的肝臟負(fù)擔(dān)，提示該藥物使用具備一定的安全性。

3.4 研究的不足 S-AKI是危重癥，針對(duì)原發(fā)病的治療，包括抗感染，液體復(fù)蘇，血管活性藥物的使用等積極搶救治療尤為重要，本方法須在原有積極治療的基礎(chǔ)上使用，可起到一定的輔助改善腎功能損傷的作用。本研究為該方輔助改善S-AKI提供一定的臨床試驗(yàn)依據(jù)。但因樣本量較少，納入研究指標(biāo)不夠充分，僅初步判斷中藥灌腸存在腎保護(hù)作用，故在進(jìn)一步研究中應(yīng)擴(kuò)大樣本量，增加腎損傷標(biāo)志物及其他炎癥指標(biāo)，以評(píng)估該方法的臨床療效。同時(shí)中藥灌腸輔助改善S-AKI的作用靶點(diǎn)及途徑仍不明確，有待進(jìn)一步的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及藥理學(xué)研究。

綜上所述，中藥灌腸可以輔助降低S-AKI患者的Scr、BUN，增加患者的24 h尿量、GFR，對(duì)患者的腎臟起到一定的輔助保護(hù)作用。同時(shí)中藥灌腸在一定程度上減少患者的炎癥反應(yīng)，使用該方法具備一定的安全性。

參考文獻(xiàn)

[1]Singer M，Deutschman CS，Seymour CW，et al.The Third International Consensus Definitions for Sepsis and Septic Shock（Sepsis-3）[J].JAMA，2016，315（8）：801-810.

[2]劉大為，邱海波，嚴(yán)海.中國重癥醫(yī)學(xué)專科資質(zhì)培訓(xùn)教材[M].2版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2016：219-222.

[3]劉清泉.膿毒癥急性腎損傷中西醫(yī)結(jié)合臨床研究的思考[J].中國中醫(yī)急癥，2008，17（3）：333-335.

[4]Peerapornratana S，Manrique-Caballero CL，Gómez H，et al.Acute kidney injury from sepsis：current concepts，epidemiology，pathophysiology，prevention and treatment[J].Kidney Int，2019，96（5）：1083-1099.

[5]Kellum JA，Wen X，de Caestecker MP，et al.Sepsis-Associated Acute Kidney Injury：A Problem Deserving of New Solutions[J].Nephron，2019，143（3）：174-178.

[6]鄭思思，劉國韻，石雨.《黃帝內(nèi)經(jīng)太素》“關(guān)格”含義試析[J].西部中醫(yī)藥，2021，34（3）：62-65.

[7]潘岳松，金奧銘，王夢(mèng)星.臨床研究樣本量的估計(jì)方法和常見錯(cuò)誤[J].中國卒中雜志，2022，17（1）：31-35.

[8]武新慧，胡振杰.中國嚴(yán)重膿毒癥/膿毒性休克治療指南（2014）、重癥血流動(dòng)力學(xué)治療（北京共識(shí)）——重癥醫(yī)生的左膀右臂[J].河北醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2016，37（12）：1478-1481.

[9]魯召欣，宋永欣，安朋朋，等.益氣通腑逐瘀方灌腸療法治療膿毒癥臨床觀察[J].中國中醫(yī)急癥，2012，21（5）：703-704.

[10]閆虹江，韓繼斌，李原媛，等.比較平衡鹽溶液與生理鹽水對(duì)膿毒癥患者急性腎損傷的影響[J].實(shí)用藥物與臨床，2020，23（9）：805-810.

[11]李晨輝，王念慈，劉穎，等.膿毒癥急性腎損傷診療進(jìn)展[J].內(nèi)科急危重癥雜志，2021，27（5）：422-427.

[12]Manrique-Caballero CL，Del Rio-Pertuz G，Gomez H.Sepsis-Associated Acute Kidney Injury[J].Crit Care Clin，2021，37（2）：279-301.

[13]熊瑩，魏彥栓，王東東，等.尿腎損傷分子-1及中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運(yùn)載蛋白在急性腎損傷早期診斷中的價(jià)值[J].湖北民族大學(xué)學(xué)報(bào)：醫(yī)學(xué)版，2021，38（4）：89-91，94.

[14]陳超逸.NGAL與AKI的臨床相關(guān)性分析以及基于代謝組學(xué)尋找AKI的潛在生物標(biāo)志物[D].合肥：安徽醫(yī)科大學(xué)，2021.

[15]金魁，高志凌，羅會(huì)鎖，等.新型腎損傷標(biāo)志物TIMP-2×IGFBP-7對(duì)急診危重患者急性腎損傷的預(yù)測(cè)價(jià)值[J].中國急救醫(yī)學(xué)，2021，41（8）：669-675.

[16]孔令博，晏軍，張迪，等.中醫(yī)藥治療膿毒癥領(lǐng)域臨床優(yōu)勢(shì)的探討[J].中國實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)雜志，2022，28（5）：211-218.

[17]連新寶，張宇，石姍.膿毒癥休克中醫(yī)證型與急性腎損傷相關(guān)研究[J].實(shí)用中醫(yī)內(nèi)科雜志，2017，31（10）：3-5.

[18]梁群，蔣浩，杜純鵬.中西醫(yī)結(jié)合治療膿毒癥休克研究進(jìn)展[J].中國中醫(yī)急癥，2021，30（2）：365-368.

[19]林孟柯.膿毒癥急性腎損傷的中醫(yī)證候特征及危險(xiǎn)因素回顧性研究[D].北京：北京中醫(yī)藥大學(xué)，2016.

[20]楊梅，張巖，林錫芳，等.燈盞花素抑制膿毒癥性急性腎損傷的機(jī)制研究[J].解放軍醫(yī)學(xué)雜志，2014，39（11）：849-853.

[21]高友光，林獻(xiàn)忠，曾振華，等.虎杖苷對(duì)膿毒癥急性腎損傷大鼠炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激的影響[J].臨床麻醉學(xué)雜志，2017，33（6）：584-587.

[22]王薇，張玉想，李宏山，等.血必凈注射液對(duì)膿毒癥所致急性腎損傷的內(nèi)皮保護(hù)作用[J].解放軍醫(yī)學(xué)雜志，2017，42（3）：202-206.

[23]張繼翱，李家瑞，喬佑杰，等.血必凈注射液治療膿毒癥急性腎損傷的臨床療效及對(duì)炎癥因子的影響[J].天津中醫(yī)藥，2016，33（1）：13-17.

[24]付智慧，趙靈靈，周霖，等.基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)探討大承氣湯治療膿毒癥的作用機(jī)制及關(guān)鍵靶點(diǎn)通路驗(yàn)證[J].中國中藥雜志，2021，46（20）：5351-5361.

（2022-02-16收稿 本文編輯：王明）