劉子頡 夏 斌 張 陽 丁立 王軍起 葛 鵬

腎嫌色細胞癌(chromophobe renal cell carcinoma, CHRCC)為腎細胞癌的一個特殊亞型，來源于腎集合小管和遠曲小管，在1985年由Thoenes等報道，占腎細胞癌的5%～10%[1～5]。研究證實CHRCC惡性程度較低，預后優(yōu)于其他類型腎細胞癌，但仍有5%～10%的患者會出現(xiàn)腫瘤進展或遠處轉(zhuǎn)移[1]。本研究旨在分析腎嫌色細胞癌患者的臨床資料、影像學及病理學特征，探討影響其預后的危險因素。

對象與方法

1. 一般資料：回顧性收集2008年1月～2021年2月于徐州醫(yī)科大學附屬醫(yī)院因腎嫌色細胞癌行手術(shù)治療患者的臨床資料。納入標準：①患者行手術(shù)治療；②術(shù)后病理為嫌色細胞癌；③臨床病理、隨訪等資料完整。腎癌臨床和病理分期參照第8版美國癌癥分期聯(lián)合委員會(American Joint Committee on Cancer, AJCC)標準[6]。本研究經(jīng)徐州醫(yī)科大學附屬醫(yī)院醫(yī)學倫理學委員會批準(倫理審批號：XYFY2019-KL032-01)。

2.術(shù)后隨訪：通常術(shù)后前兩年每3個月進行1次隨訪，第3年每6個月進行1次隨訪，而后每1年隨訪1次，末次隨訪時間為2021年5月31日。隨訪內(nèi)容包括彩超、CT、腎功能等。觀察終點事件為全因死亡，即各種原因引發(fā)的死亡?？偵?overall survival，OS)定義為患者手術(shù)日期至全因死亡日期或末次隨訪日期。

結(jié) 果

1.臨床資料:本研究共納入患者71例(表1)，其中男性31例(43.7%)，女性40例(56.3%)，患者中位年齡52(23～78)歲。臨床癥狀表現(xiàn)為肉眼血尿5例，腰痛7例，肉眼血尿伴腰痛3例，59例偶然發(fā)現(xiàn)均無明顯癥狀。除1例(1.4%)為雙側(cè)腎腫瘤外(均為腎嫌色細胞癌)，其余70例均為單側(cè)腫瘤，右側(cè)相對較多，為41例(57.7%)。AJCC臨床分期，Ⅰ期占比最高為47例(66.2%)，Ⅱ期、Ⅲ期分別為17例(22.9%)、6例(8.5%)，僅有1例(1.4%)存在術(shù)前淋巴結(jié)和遠處轉(zhuǎn)移。采用根治性切除術(shù)的患者較多，共54例(76.1%)。術(shù)后有16例(22.5%)患者行白細胞介素/干擾素輔助治療。71例患者均手術(shù)順利，圍術(shù)期未發(fā)生嚴重并發(fā)癥。

表1 71例嫌色細胞癌患者臨床資料[n(%),M(min,max)]

71例患者術(shù)前均行腎臟CT檢查，腫瘤最大直徑為1.6～13.4cm，多單發(fā)，僅1例(1.4%)為雙側(cè)腎嫌色細胞癌。CHRCC與正常腎組織比較，增強CT皮質(zhì)期多表現(xiàn)等或稍高密度影，強化較均勻(圖1A)，髓質(zhì)期強化稍減低(圖1B)，中央瘢痕、出血、鈣化或液化壞死少見。共8例(11.3%)可見高密度鈣化灶，2例(2.8%)出現(xiàn)液化壞死，伴組織出血僅1例(1.4%)。另有10例(14.1%)行雙腎MRI檢查，腫瘤多表現(xiàn)為類圓形等T1、短T2信號影，信號欠均勻，增強后動脈期明顯強化(圖1C)，延遲期強化減低(圖1D)。

圖1 腎嫌色細胞癌患者的CT及MRI表現(xiàn)A.增強CT皮質(zhì)期；B.增強CT髓質(zhì)期；C.增強MRI動脈期；D.增強MRI延遲期

病理檢查腫瘤大體呈灰紅、灰白腫塊(圖2 A)，切面以灰紅、灰黃為主，少數(shù)呈灰白、多彩色，質(zhì)軟。鏡下腫瘤細胞多為淡染小圓形嗜酸細胞和多角形嫌色細胞，呈巢狀或腺泡狀分布，胞質(zhì)空亮半透明，可見核周空暈，核仁少見、模糊。局部組織鈣化(圖2B)和出血均4例(5.6%)，6例(8.5%)可見液化壞死(圖2C)，3例(4.2%)伴囊性變(圖2D)，僅1例(1.4%)出現(xiàn)中央瘢痕。35例患者進一步行免疫組織化學染色，結(jié)果顯示，CK7和EMA陽性率較高，均為82.9%，ki-67(+)、CD117(+)和CD10(+)分別為27例(77.1%)、20例(57.1%)和16例(45.7%)，而Vimentin(-)檢出率則最高，為85.7%。

圖2 腎嫌色細胞癌大體表現(xiàn)及鏡下病理切片HE染色(×10)A.大體表現(xiàn)；B.鈣化；C.壞死；D.囊性變

2.生存分析:71例腎嫌色細胞癌患者，截至末次隨訪，死亡5例(7.0%)，中位隨訪時間48個月?；颊?年、5年、10年總生存率分別為98.5%、96.8%、73.0%(圖3A)，年齡<60歲的患者術(shù)后長期生存率較高(圖3B)，而AJCC分期為Ⅲ～Ⅳ期的患者預后明顯較差(圖3C)。Log-rank檢驗顯示，年齡≥60歲與年齡<60歲、AJCC分期Ⅰ～Ⅱ期與Ⅲ～Ⅳ期患者的累積生存率比較，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。

圖3 71例腎嫌色細胞癌患者生存曲線A.總生存率；B.年齡分組生存率；C.AJCC分組生存率

年齡≥60歲(P=0.026)和AJCC分期(P=0.025)為腎嫌色細胞癌患者術(shù)后總生存的影響因素(表2)?？紤]到腫瘤分期(PT)、淋巴結(jié)和遠處轉(zhuǎn)移與AJCC分期存在共線性，淋巴結(jié)和遠處轉(zhuǎn)移僅有1例，且AJCC病理分期是一個綜合性指標，更能反映患者預后，故未將前兩者納入單因素分析。

表2 單因素分析結(jié)果

單因素結(jié)果顯示白蛋白(albumin, ALB)P>0.10，但考慮到ALB在臨床應用中可體現(xiàn)患者的營養(yǎng)情況和機體的消耗狀態(tài)，且有研究者提出其與癌癥患者的預后相關(guān)。故將年齡、ALB、ALP和AJCC分期4個變量代入COX多因素分析，通過逐步回歸法(stepwise regression)檢測，結(jié)果表明，年齡≥60歲(HR=15.592，P=0.036)和AJCC分期(HR=23.127，P=0.014)是影響腎嫌色細胞癌患者總生存的獨立預后因素，詳見表3。

表3 多因素分析結(jié)果

討 論

腎嫌色細胞癌的男女發(fā)生率大致相同，發(fā)病高峰年齡在60歲左右[7]。Daugherty等[8]研究發(fā)現(xiàn)，年輕女性(≤40歲)患非透明腎細胞癌的最常見亞型為CHRCC，這可能由于絕經(jīng)前女性激素的作用對CHRCC發(fā)生率有影響。本研究71例患者男女性別比1∶1.29，中位發(fā)病年齡為52歲，與既往研究一致。

血紅蛋白參考值：女性113～172g/L，男性130～175g/L腎嫌色細胞癌的臨床表現(xiàn)不明顯，大多數(shù)患者經(jīng)體檢偶然發(fā)現(xiàn)，少數(shù)表現(xiàn)為肉眼或鏡下血尿、腰部疼痛等，腫瘤平均直徑為6～8cm[9,10]。術(shù)前影像學檢查不僅可做出定位診斷，對定性診斷亦有較大的幫助。鄧波等[11]研究表明CT平掃時CHRCC少有中央瘢痕、出血、鈣化或壞死組織出現(xiàn)，與正常腎組織比較，多為等或稍高密度，強化較均勻。鮑遠照等[12]則通過對比CHRCC和腎嗜酸細胞腺瘤(renal oncocytoma，RO)的CT表現(xiàn)，發(fā)現(xiàn)RO 在髓質(zhì)期和實質(zhì)期的CT強化峰值均稍高于CHRCC，但兩者其他影像學特征存在較多重疊。

因此，盡管影像學對于腎嫌色細胞癌的診斷具有重要作用，但病理仍是診斷的“金標準”，大體表現(xiàn)為圓形或類圓形的實性腫塊，可見假包膜，切面呈灰白色或淺棕色，質(zhì)均勻，出血、壞死、鈣化或中央疤痕等較少見[13]。鏡下腫瘤細胞多為體積較大的淡染小圓形嗜酸細胞和多角形嫌色細胞，排列呈腺泡狀或巢狀，細胞壁較厚，胞質(zhì)空亮半透明，呈網(wǎng)狀，細胞核皺縮，核仁不顯著，可見異型核。Hale 膠體鐵染色彌漫性強陽性是其特征性表現(xiàn)[14]。李毅等[15]研究發(fā)現(xiàn)，CHRCC的免疫組化常表現(xiàn)為：CK7(+)、EMA(+)、CD10(+)、Vimentin (-)和S-100(-)，與本研究得到的結(jié)論類似。近年來，細胞遺傳學研究已證實腎嫌色細胞癌的發(fā)生、發(fā)展和染色體的異常密切相關(guān)，其獨特性表現(xiàn)是1、2、3p、6、10、13、17p、17q21號染色體多處缺失，其中1和2號染色體的聯(lián)合缺失被認為是CHRCC所特有，這亦有助于CHRCC的鑒別及診斷[16,17]。

腎嫌色細胞癌生長緩慢，傾向于局限性生長，周圍組織浸潤或遠處轉(zhuǎn)移少見[18]。Amin等[19]研究發(fā)現(xiàn)，嫌色細胞癌與透明細胞癌比較具有更好的預后，與乳頭狀癌比較具有稍好或相似的生存率。腎嫌色細胞癌患者的5年、10年OS分別為78%～100%、80%～90%，這與本研究結(jié)果基本一致。對于局限性腎癌，手術(shù)是治療的首選。本研究71例患者中，59 例選擇腹腔鏡手術(shù)，結(jié)果表明選擇開放或腹腔鏡手術(shù)比較，差異無統(tǒng)計學意義(P=0.221)。

晚期無法行手術(shù)治療的CHRCC患者，其全身系統(tǒng)治療方案的選擇，目前尚無統(tǒng)一標準[20]。臨床上常用的靶向藥物有舒尼替尼、索拉菲尼、卡博替尼、依維莫司等，研究表明上述藥物的客觀緩解率僅為3.45%～33.30%，術(shù)后患者總生存期約8.5～31.5個月，效果欠佳[21,22]。Malaguarner等[23]研究顯示，白介素可作為晚期非透明細胞腎癌患者術(shù)前新輔助治療和術(shù)后輔助治療，6%～30%部分或全部緩解，然而，本研究結(jié)果未提示腎嫌色細胞癌患者可從中獲益。近年來隨著醫(yī)療的發(fā)展，多種程序性死亡受體1(PD-1)、程序性死亡受體-配體1(PD-L1)抑制劑也應用于腎嫌色細胞癌的治療，如伊匹單抗、納武單抗、派姆單抗等。McDemott等[24]研究發(fā)現(xiàn)，派姆單抗對于CHRCC僅9.5%客觀緩解率，而前兩種抑制劑均無效，但由于其所納入的樣本量較少，且均為單一用藥，PD-1、PD-L1聯(lián)合靶向藥物治療晚期CHRCC的療效，仍需研究驗證。

影響腎嫌色細胞癌患者預后的因素很多，如T分期、腫瘤最大直徑、腫瘤分級、是否侵犯集合系統(tǒng)等[25]。近年來，也有研究提出基于實驗室檢驗指標的預后因素，如乳酸脫氫酶(LDH)、堿性磷酸酶(ALP)、纖維蛋白原(FIB)、淋巴細胞與單核細胞比值(LMR)等[26]。2015年一項Meta分析結(jié)果顯示，術(shù)前合并高血壓或糖尿病的CHRCC患者，預后會更差[27]。2020年，鞠東恩等[28]回顧性分析SEER數(shù)據(jù)庫中1729例非西班牙裔白人CHRCC患者的預后情況，提出了一個包含年齡、腫瘤直徑、婚姻狀況、T分期、病理分級等5個指標組成的術(shù)后生存模型(Nomogram)，用于預測CHRCC患者的長期生存率。本研究顯示，年齡(P=0.036)及AJCC(P=0.014)為腎嫌色細胞癌患者預后的獨立危險因素。

此外，本研究存在一些不足：(1)本研究為單中心的回顧性研究，存在回憶偏倚、無應答偏倚等系統(tǒng)誤差，對結(jié)果會產(chǎn)生一定影響。(2)由于腎嫌色細胞癌發(fā)生率低及預后較好等特點，實際所能納入樣本相對較少，并且發(fā)生結(jié)局事件不多，致使統(tǒng)計效能不高。

綜上所述，腎嫌色細胞癌是一種少見的低度惡性腎細胞癌類型，臨床癥狀不明顯，可表現(xiàn)為血尿、腰痛。CT平掃較正常腎組織多為等或稍高密度，強化較均勻，少見中央瘢痕、出血、鈣化或壞死組織。病理是診斷的“金標準”，免疫組化常表現(xiàn)為CK7(+)、EMA(+)、Vimentin(-)，較少發(fā)生復發(fā)和轉(zhuǎn)移，首選手術(shù)治療，預后良好，年齡(≥60歲)和AJCC臨床分期是影響其預后的獨立危險因素。