蔣偉平，曹松，董非

1.復旦大學附屬華東醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學科，上海 200040；2.武漢第三人民醫(yī)院危重癥科，湖北武漢 430070

根據(jù)美國約翰·霍普金斯大學發(fā)布的統(tǒng)計數(shù)字，截至2021年12月26日，全球累計確診新冠肺炎病例為281 918 001 例，累計死亡病例為5 426 157 例。世界上有100 多個國家和地區(qū)正在遭受新冠病毒的折磨［1-2］。伴隨著世界衛(wèi)生組織宣布公共衛(wèi)生進入國際關注的緊急狀態(tài)［3］，所有人意識到了這一新出現(xiàn)的疾病對全球公共衛(wèi)生治理是一個巨大的挑戰(zhàn)［4］。到目前為止，根據(jù)目前輸出臨床病例，證實新冠病毒在人與人之間傳播率很高。并且新冠肺炎發(fā)病率和死亡率也非常高［5］。過去一年多有相當多的研究報告了新冠肺炎的臨床特征和結果。很少有研究進一步探討嚴重住院患者，尤其是老年患者，遠期預后（1年期）的危險因素。因此本研究收集并分析了與嚴重程度和死亡相關的患者臨床特征和實驗室檢查結果，同時評估1年期隨訪的生存狀況。希望本研究結果能為早期預警和臨床治療提供科學依據(jù)。

1 資料與方法

1．1 一般資料

本研究納入2020年1月26日—2020年3月16日期間武漢市第三醫(yī)院住院新冠肺炎患者進行回顧性研究，在2021年4月前完成為期1年的隨訪。納入標準：（1）≥55 歲；（2）核酸檢測陽性。排除標準：（1）缺乏人口統(tǒng)計學和基線特征評估；（2）缺乏實驗室檢查及放射學特征數(shù)據(jù)；（3）缺乏臨床療效及治療評估數(shù)據(jù)。根據(jù)國家衛(wèi)生委員會制定的第六版新冠肺炎診斷和治療方案，符合以下一項以上標準患者為重癥組：呼吸窘迫、呼吸頻率≥30 次／min、休息時SPO2≤93%、 PaO2／FiO2≤300。本研究經(jīng)武漢市第三醫(yī)院倫理委員會批準，在收集資料前征得患者書面知情同意。所有參加研究患者的治療都嚴格按照中華人民共和國衛(wèi)生委員會發(fā)布的第六版新型冠狀病毒感染的診斷和治療。

1．2 研究內(nèi)容

資料包括人口統(tǒng)計學特征（性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)）、臨床特征（體溫、呼吸頻率、動脈血氧飽和度）、合并癥（高血壓、心血管疾病、惡性腫瘤、糖尿病、腎衰竭、肝衰竭、慢性阻塞性肺疾病）、實驗室參數(shù)（血常規(guī)、血液生化、凝血功能測試、炎癥因子）、放射學特征（胸部斷層掃描）、治療及預后。cTnT ＞0.15 μg／L 定義為陽性，多葉病變定義為累及一葉以上病變。自動繪制病變范圍輪廓，用CT 定量測量。病變范圍以百分比表示。探討短期和長期預后，包括28 d 生存（生存／死亡）和1年期生存情況。

1．3 統(tǒng)計學分析

所有分析采用SPSS 27.0 和STATA15.0 進行統(tǒng)計學分析。連續(xù)變量表示為中位數(shù)和四分位數(shù)范圍（IQR），分類變量表示為數(shù)字和百分比。單因素分析采用t檢驗分析連續(xù)變量，卡方檢驗分析分類變量，采用COX 回歸模型分析確定28 d 和1年期死亡獨立危險因素的危險比（HRs）和95%置信區(qū)間。應用Kaplan-Meier 法繪制生存曲線，時間事件（死亡）被定義為28 d 死亡或1年期死亡。雙側P＜0.05 被認為具有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2．1 流行病學、人口統(tǒng)計學和基線特征

本研究對象里第一個患者在2020年1月26日被確診。截至2020年3月15日，122 例住院患者被診斷為新冠肺炎，其中62 例（50.8%）為重癥患者。早期嚴重病例占相當大的比例，醫(yī)療配置從2月9日起緩解了嚴峻形勢。如表1 所示，患者年齡中位數(shù)為64.0歲（IQR 57.0～71.0），一半以上為男性（55.7%）。雖然最高體溫和熱型因人而異，但發(fā)熱（83.6%）仍是疾病發(fā)生時最常見的癥狀。重癥患者呼吸頻率高于非重癥患者（P＜0.000 1）（表1）。新冠肺炎患者常伴有合并癥，67.2%患者有合并癥，其中54 例患有高血壓，29 例患有糖尿病，19 例患有冠狀動脈疾病，8 例患有腦血管疾病，7 例患有慢性阻塞性肺疾病。其他基礎疾病發(fā)病率低于5%，如肝病（3.3%）、惡性腫瘤（1.6%）、腎?。?.6%）。重癥組合并癥患者比例較高，但差異無統(tǒng)計學意義。按重癥患者存活和死亡分組的基線特征和各指標比較也見表1。在重癥住院患者中，體重指數(shù)和呼吸頻率與疾病嚴重程度有關，而與死亡無關，最常見癥狀發(fā)熱與患者死亡相關（P=0.027）。

2．2 實驗室檢查結果及放射學特征

入院時收集患者實驗室檢查結果和放射學特征見表2。重癥組入院時白細胞計數(shù)高于非重癥組（P=0.005 3）。進一步分析中性粒細胞（P=0.000 2）和淋巴細胞（P＜0.000 1）在重癥組中均有顯著差異。其中重癥組存活與死亡淋巴細胞計數(shù)差異無統(tǒng)計學意義。重癥患者比非重癥患者有更多實驗參數(shù)異常，包括心肌肌鈣蛋白T （cTnT）、天冬氨酸氨基轉移酶（AST）、白蛋白、肌酸激酶（CK）和乳酸脫氫酶（IDH）、動脈血氧飽和度（SaO2）較低。血紅蛋白（HB）、丙氨酸氨基轉移酶（ALT）、總膽紅素（TB）、三酰甘油（TG）、總膽固醇（TC）和堿性磷酸酶（AP）與疾病嚴重程度無顯著相關性。影像結果發(fā)現(xiàn)93.6%患者入院顯示多葉病變。重癥組CT 病變范圍也高于非重癥組。cTnT （P=0.011）、白細胞計數(shù)（P=0.001 5）、中性粒細胞計數(shù)（P=0.001 1）和SaO2（P=0.001 3）與生存密切相關。

表2 新冠肺炎患者實驗室檢查和影像學特征

2．3 治療和臨床結果

表3 中接受靜脈抗生素治療占60.7%，接受抗病毒治療其中阿比多爾占63.1%，洛匹那韋／利托那韋占10.7%。糖皮質(zhì)激素治療41 例，重癥組患者中糖皮質(zhì)激素治療率較高。有34 例患者需要機械通氣，均來自重癥組。在本研究中，有18 例死亡，都屬于重癥組。存活組29 例（65.9%）于28 d 出院，有15 例（34.1%）繼續(xù)住院治療。

表3 新冠肺炎患者治療和臨床結局

表3 新冠肺炎患者治療和臨床結局

2．4 患者28 d 死亡率分析

采用二元COX 回歸模型分析28 d 死亡率的影響因素（圖1）。與以往結果一致的是，影響指標（cTnT值、白細胞計數(shù)、中性粒細胞計數(shù)和SaO2）與重癥患者28 d 死亡率差異有統(tǒng)計學意義。呼吸頻率和淋巴細胞與所有人28 d 死亡率均有關聯(lián)。與白細胞計數(shù)、中性粒細胞計數(shù)和CT 表現(xiàn)相比，cTnT 是最大的危險因素（P＜0.05）。血氧飽和度高是一個保護因素。在整個隊列中，淋巴細胞增多的患者在第28 d 也顯示出良好的預后。最后，根據(jù)COX 回歸分析結果構建生存曲線（圖2），cTnT 和中性粒細胞異常組的生存曲線低于正常組。

圖1 新冠肺炎患者28 d 生存狀態(tài)分析結果

圖2 重癥新冠肺炎患者生存曲線

2．5 1年期死亡率分析

根據(jù)1年期隨訪結果分析，發(fā)現(xiàn)cTnT 值和中性粒細胞計數(shù)是1年死亡率的獨立危險因素，這與28 d 死亡率的結果一致（表4）。此外從癥狀出現(xiàn)到住院的總時間，也會影響長期生存狀態(tài)。

表4 二元Cox 回歸分析所有患者和重癥組28d死亡率，所有患者1年期死亡率

3 討論

本研究全面和系統(tǒng)地描述了實驗室確診的新冠肺炎患者的臨床特征，部分基線特征、影像學及實驗室異常可作為病情嚴重程度及死亡的預測指標。其中白細胞增多，嗜中性粒細胞增多，心肌肌鈣蛋白增高，低氧血癥和較大病變范圍在入院后28 d 表現(xiàn)為相對致命的結果。臨床特征，包括異常的血常規(guī)結果和胸部影像檢查，則因人而異。研究發(fā)現(xiàn)死亡患者在發(fā)病時也有大部分沒有高熱癥狀，所以要重視無發(fā)熱患者［6］。根據(jù)本研究結果，淋巴細胞增多與嚴重程度相關，與研究報道相一致［7］。通過動態(tài)跟蹤入院后淋巴細胞計數(shù)的變化，研究者驚奇地發(fā)現(xiàn)死亡患者淋巴細胞數(shù)量始終未恢復，提示淋巴細胞在抗病毒中的作用。有研究發(fā)現(xiàn)發(fā)病期外周血T 淋巴細胞及其亞型發(fā)生顯著變化［8］。特別在急性期，淋巴細胞計數(shù)急劇下降［9-10］，也與本研究結果一致。研究還探討了中性粒細胞與28 d 死亡率的關系。有研究動態(tài)觀察中性粒細胞，發(fā)現(xiàn)重癥組中性粒細胞計數(shù)在隨訪期增加［11］。而在本研究收集入院患者的中性粒細胞結果，未進一步隨訪分析，還應該動態(tài)跟蹤未來中性粒細胞數(shù)量變化。中性粒細胞參與細胞因子風暴和炎癥串聯(lián)反應，也被認為是重癥新冠病情發(fā)生的潛在機制。

除血指標變化外，在胸部影像學上也表現(xiàn)出典型病毒性肺炎的影像學特征。在本研究中，CT 的病變范圍可能是一個重要的預測因子，這與瑞金醫(yī)院2019年開發(fā)的用于預測病毒性肺炎預后的MuIBSTA 評分一致，MuIBSTA 評分包括六項指標：多小葉浸潤、淋巴細胞計數(shù)、細菌共感染、吸煙狀況、高血壓和年齡［12］。研究同時發(fā)現(xiàn)高體質(zhì)量指數(shù)是預后不良的危險因素（P=0.009 4）。這可能歸因于肥胖患者炎癥細胞因子風暴［13］。有研究者認為MuIBSTA 評分的適用性和有效性可進一步驗證和探索［14］。本研究結果發(fā)現(xiàn)CTnT 值可作為心肌損傷的常規(guī)指標，在預測28 d 存活狀態(tài)中有重要價值。Riccardo M.Inciardi［15］等發(fā)現(xiàn)，同時合并心臟病患者，與沒有心臟病史的患者比預后極差。嚴重的低氧血癥、炎癥反應和低血壓都可能導致心臟損傷，推測肌鈣蛋白升高可能依賴于氧化應激反應中與NOX2 相關的活性氧產(chǎn)生［16］。在此有研究確定了新冠與心臟損傷或功能障礙之間的關系［17-19］。一方面人們認為ACE2 同時在呼吸系統(tǒng)和心血管系統(tǒng)中發(fā)揮重要作用，是廣泛表達的功能受體。SARS-CoV-2 的感染通過急性肺損傷導致ACE2 下調(diào)，后出現(xiàn)呼吸困難和缺氧［20］。G.Y.Oudit 等［21］證明SARS-CoV-2 在侵襲心臟也直接導致ACE2 蛋白表達的減少。另一方面，新冠感染嚴重程度也取決于病毒載量和宿主免疫病理反應［22］。Th1 和Th2 失衡很容易導致細胞因子風暴，這可能與心肌損傷有關［23］。本研究發(fā)現(xiàn)心肌肌鈣蛋白T 可能是敏感標志物，幫助臨床識別重癥患者。

此外，重癥患者的死亡率極高，應對這些患者進行相應的針對性治療和預防。SARS-CoV-2 致心肌損傷的潛在機制可能是細胞因子級聯(lián)反應和凝血功能異常。D-二聚體，一個反映凝血功能的指標是也是死亡的危險因素。系統(tǒng)性炎癥反應引起血管損傷和凝血系統(tǒng)紊亂，D-二聚體值較高。凝血功能異常和感染混合加重病情進展，如微循環(huán)紊亂、少尿和心肌梗死。在體內(nèi)形成惡性循環(huán)，最終導致新冠肺炎患者嚴重感染。年齡在病毒感染中的作用目前也有爭議。一般認為免疫力會隨著年齡增長而下降，新冠肺炎老年患者有更嚴重的臨床癥狀，需要更多醫(yī)療干預。而本研究中2 組患者年齡上差異無統(tǒng)計學意義。

本研究也存在一些局限。首先由于研究排除了非重癥門診患者，忽略了這部分人群的臨床特征。其次，研究的合并癥種類比較有限。第三，本研究沒有動態(tài)跟蹤cTnT 值變化。通過本研究，對老年新冠患者建議檢測外周血的心肌細胞、白細胞、中性粒細胞和淋巴細胞等參數(shù)。此外，淋巴細胞亞群有助于描述患者免疫狀態(tài)，了解疾病發(fā)病機制，指導治療。希望本研究可提供更多見解，從不同角度幫助增加對新冠肺炎的了解。

本研究發(fā)現(xiàn)中性粒細胞增多、白細胞增多、低氧血癥及CT 病變范圍與死亡率相關。重癥患者較高cTnT 值和中性粒細胞增多與患者28 d 和1年生存狀態(tài)密切相關，可作為預后不良指標。病情進展到重癥甚至死亡的病理病生機制仍需進一步研究。