摘 要：包衣滾筒作為高效薄膜包衣機(jī)的主要組成部分，其結(jié)構(gòu)對片劑包衣質(zhì)量有著重要影響。以包衣滾筒長徑比為研究對象，利用離散元（DEM）模擬計(jì)算方法，對比不同長徑比的滾筒內(nèi)的藥片在噴霧區(qū)的停留時(shí)間分布和藥片增重的均勻性，研究包衣質(zhì)量在包衣過程中的動(dòng)態(tài)變化規(guī)律。分析結(jié)果表明，大長徑比的滾筒可延長藥片通過噴霧區(qū)域的總時(shí)間，提高包衣效率;片間增重的均勻度隨包衣總時(shí)間的延長趨于穩(wěn)定，滾筒長徑比越大，均勻度越好。

關(guān)鍵詞：薄膜包衣;滾筒;長徑比;片間均勻性;離散元分析

中圖分類號(hào)：TQ460.5? 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A? 文章編號(hào)：1671-0797（2022）11-0023-05

DOI：10.19514/j.cnki.cn32-1628/tm.2022.11.007

0? ? 引言

薄膜包衣是目前片劑生產(chǎn)中應(yīng)用較為廣泛的一種包衣形式。薄膜包衣通常采用滾筒式包衣，將定量的片芯裝填于旋轉(zhuǎn)的滾筒中，采用噴霧的方式將薄膜材料噴覆于流動(dòng)的片床表面，并以持續(xù)的熱風(fēng)干燥片床，來實(shí)現(xiàn)片劑表面成膜的物理過程。薄膜包衣增重較低（通常1%～3%），單批次包衣片劑數(shù)量大，因而膜衣極薄。對于較為特殊的腸溶、緩釋藥物，對膜衣均勻性要求更高[1-2]。

包衣的均勻性可以定義為兩類：一類是片內(nèi)均勻性（intra-tablet uniformity），另一類是片間均勻性（inter-tablet uniformity）。片內(nèi)均勻性為單片藥片表面膜層厚度的均勻程度，片間均勻性為藥片個(gè)體間包衣質(zhì)量的均勻程度[3]。制藥企業(yè)通常對片床多點(diǎn)采樣，分別進(jìn)行溶出度測試，通過計(jì)算溶出度RSD%，來量化評估藥品的片間均勻度。

離散元法（Discrete Element Method，DEM）是研究顆粒物料的重要方法。

Sherony[4]將片床分為噴霧區(qū)和干燥區(qū)，首次提出了流化床的雙區(qū)或雙室模型的概念，并開發(fā)了一個(gè)基于顆粒群體平衡的表面更新模型，發(fā)現(xiàn)變異系數(shù)與包衣時(shí)間的平方根成反比。

Kureck[5]利用DEM XPS框架模擬雙凸面片型的工業(yè)規(guī)模包衣過程。

Yamane等人[6]使用離散元法模型模擬了片劑的運(yùn)動(dòng)，并計(jì)算了在滾筒中的循環(huán)時(shí)間、再次出現(xiàn)時(shí)間和暴露在噴霧區(qū)域的顆粒面積。

Fichana等人[7]使用DEM建模和實(shí)驗(yàn)來研究包衣機(jī)中的片劑混合，研究了片劑在噴霧區(qū)的停留時(shí)間分布（RTD）。

上述研究均專注于建立包衣過程的數(shù)學(xué)模型，針對薄膜包衣設(shè)備結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)的分析，相關(guān)研究文獻(xiàn)較少。

滾筒是影響藥片薄膜包衣的重要結(jié)構(gòu)因素。本文利用離散元分析軟件，計(jì)算藥片通過噴霧區(qū)域的停留時(shí)間分布比例，通過分析顆粒間包衣均勻度，來研究滾筒的長徑比對包衣質(zhì)量的影響作用，以期對包衣滾筒結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)提供參考。

1? ? 計(jì)算模型和方法

1.1? ? 顆粒運(yùn)動(dòng)控制方程

為研究片床在滾筒中的運(yùn)動(dòng)特性，采用離散元法進(jìn)行數(shù)值模擬，該方法可以分析和求解復(fù)雜離散體系的動(dòng)力學(xué)問題。因模擬藥片運(yùn)動(dòng)，故忽略顆粒間粘附力及液橋力的模擬，遵循Hertz法向接觸理論和Mindlin-Deresiewicz切向接觸理論，選用Hertz-MINDLIN（no slip）接觸力學(xué)模型[8]。

藥片在滾筒內(nèi)的運(yùn)動(dòng)遵循牛頓第二定律，運(yùn)動(dòng)分為平動(dòng)和轉(zhuǎn)動(dòng)兩種狀態(tài)。單個(gè)顆粒在運(yùn)動(dòng)過程中的受力包括自身重力mig（N）、顆粒間的法向接觸力Fn，ij（N）、切向接觸力Ft，ij（N）和摩擦力。

式中：mi為顆粒i的質(zhì)量（kg）;vi為顆粒i的移動(dòng)速度（m/s）;ni為顆粒i接觸的顆?？倲?shù);Fn，ij為法向接觸力（N）;Ft，ij為切向接觸力（N）;Ii為顆粒i的轉(zhuǎn)動(dòng)慣量（kg·m2）;ωi為顆粒i轉(zhuǎn)動(dòng)的角速度（rad/s）;Tt，ij為顆粒i切向力矩（N·m）;Tr，ij為顆粒i的滾動(dòng)摩擦力矩（N·m）。

式中：Ei和Ej分別為顆粒i和顆粒j的楊氏模量（Pa）;μi和μj分別為顆粒i和顆粒j的泊松比;Ri和Rj分別為顆粒i和顆粒j的半徑（m）;Gi和Gj分別為顆粒i和顆粒j的剪切模量（Pa）;mi和mj分別為顆粒i和顆粒j的質(zhì)量（kg）;e為恢復(fù)系數(shù)[9-10]。

藥片采用球形顆粒，設(shè)置模擬參數(shù)，如表1所示。

1.2? ? 計(jì)算模型和分析方法

本研究方法成立的前提，基于以下3點(diǎn)假設(shè)：

（1）噴霧區(qū)霧化均勻，噴槍流量恒定，且噴霧區(qū)對片床在軸向?qū)崿F(xiàn)理想覆蓋;

（2）噴槍噴霧是藥片獲取的包衣增重的唯一來源，即藥片間無質(zhì)量轉(zhuǎn)移;

（3）包衣過程不考慮熱風(fēng)干燥、顆粒磨損造成的局部包衣質(zhì)量損失，即噴霧質(zhì)量在瞬間完全轉(zhuǎn)移給顆粒，并在顆粒表面均勻鋪展。

因而，藥片片間包衣增重的均勻度在數(shù)值上就等于在噴霧區(qū)域停留時(shí)間的均勻度。通常，包衣增重的均勻度由變異系數(shù)CVm表征，則：

式中：σm和σres分別為藥片包衣增重和噴霧區(qū)停留時(shí)間的標(biāo)準(zhǔn)差;μm和μres為藥片包衣增重和噴霧區(qū)停留時(shí)間的平均值（s）;RSD是噴霧區(qū)停留時(shí)間的相對標(biāo)準(zhǔn)差。

本次仿真模型采用某300型包衣機(jī)的滾筒，通過擴(kuò)展直筒長度，獲得型號(hào)為ld0～ld7的8個(gè)滾筒模型，其長徑比分別為0.46、0.66、0.92、1.1、1.3、1.5、1.7、2.3，如圖1所示。

首先分析滾筒長徑比的影響，故滾筒暫不配備槳葉和攪拌筋，轉(zhuǎn)速設(shè)置為6 r/min，由于模型較大，計(jì)算時(shí)間設(shè)置為60 s。

在片床表面劃定一個(gè)特殊區(qū)域，如圖2中橙色區(qū)域所示，定義為Spray-area區(qū)域，模擬真實(shí)包衣過程中的噴霧帶，其寬度設(shè)置為50 mm，長度橫穿整個(gè)片床，深度覆蓋1～3層顆粒厚度。該選區(qū)的功能，是記錄每個(gè)時(shí)間點(diǎn)經(jīng)過該區(qū)域內(nèi)的顆粒的ID號(hào)。通過統(tǒng)計(jì)各顆粒出現(xiàn)在噴霧區(qū)的頻次，計(jì)算顆粒在噴霧區(qū)的停留時(shí)間密度函數(shù)，繼而獲得藥片的噴霧停留時(shí)間分布曲線和包衣質(zhì)量變異系數(shù)CVm。

2? ? 結(jié)果分析

2.1? ? 滾筒長徑比對包衣均勻性的影響

圖3顯示的是各滾筒的片床在噴霧區(qū)的停留時(shí)間分布RTD（Residence Time Distribution）曲線，曲線近似為正態(tài)分布曲線，圖右上角表格為統(tǒng)計(jì)顆粒的總占比;圖4為各片床內(nèi)30 000個(gè)顆粒的包衣增重的變異系數(shù)CVm。由統(tǒng)計(jì)顆粒占比可知，在無攪拌槳葉的作用下，60 s模擬時(shí)間內(nèi)，ld0～ld7的藥片均沒有完全通過接受噴霧，但隨著長徑比的增大，接受噴霧的顆粒比例逐漸增加，ld7滾筒內(nèi)經(jīng)過噴霧區(qū)的顆粒比例達(dá)99.92%，約為ld0滾筒接受噴霧顆粒占比的2倍，說明在相同的滾筒線速度下，大長徑比滾筒片床運(yùn)動(dòng)的循環(huán)性較好，混合能力也更強(qiáng)。

此外，觀察各曲線對應(yīng)的期望值（曲線中值）可知，藥片在噴霧區(qū)的停留時(shí)間與滾筒長徑比成正相關(guān)。即包衣總時(shí)間不變的情況下，滾筒長徑比越大，單個(gè)藥片接受噴霧的時(shí)間越長。因而，理論上，增大包衣滾筒長徑比的同時(shí)，可通過增大噴霧流量來縮短包衣總時(shí)間，提高單批次包衣效率。

圖4為包衣質(zhì)量的變異系數(shù)CVm，數(shù)值越小，則片間增重越均勻，分析可知，大長徑比的滾筒可大幅提高包衣增重的片間均勻度。綜上分析，單純地增大滾筒長徑比，在設(shè)備工藝條件允許的情況下，可大幅提高包衣質(zhì)量和效率。

更進(jìn)一步，分析槳葉對包衣過程的作用，在上述模擬計(jì)算的基礎(chǔ)上，為ld0滾筒模型增加4片板式槳葉，標(biāo)記為ld0-P，以同樣的模擬方法計(jì)算并繪制藥片在噴霧區(qū)的RTD曲線，如圖5所示。

分析可知，與ld0曲線相比，槳葉的加入會(huì)小幅增加藥片在噴霧區(qū)的停留時(shí)間的期望值，但與ld7曲線相比可知，長徑比對包衣效率的影響作用更為顯著;然而ld0-P曲線“瘦高”的形狀表明，槳葉的加入是有利于提高包衣質(zhì)量均勻性的。

2.2? ? 大長徑比滾筒包衣過程中片間均勻度的變化

上述關(guān)于噴霧區(qū)停留時(shí)間的分析，是基于同一包衣總時(shí)間比較的。然而，包衣過程是個(gè)動(dòng)態(tài)過程，為研究時(shí)間維度上的噴霧區(qū)停留時(shí)間分布情況，選取ld3和ld7滾筒模型，將計(jì)算時(shí)間調(diào)整為1 500 s，按時(shí)間節(jié)點(diǎn)提取數(shù)據(jù)，繪制成ld7的系列RTD曲線（圖6），并繪制二者包衣質(zhì)量變異系數(shù)CVm和標(biāo)準(zhǔn)差σres隨時(shí)間的變化曲線（圖7）。

由圖6可知，隨著包衣時(shí)間的延長，ld7噴霧區(qū)域的RTD曲線的期望值逐漸增大，即片床接受的噴霧量逐漸累積，藥片表面膜衣厚度逐漸變大。

然而，隨著包衣時(shí)間的延長，曲線形狀是向期望值兩側(cè)擴(kuò)散的。結(jié)合圖7中σres的變化趨勢，說明顆粒接受噴霧的時(shí)間逐漸分化，分布不再集中，這種現(xiàn)象看似對包衣質(zhì)量的影響是負(fù)面的。

分析認(rèn)為，σres的變化是滾筒結(jié)構(gòu)造成的。因?yàn)椴煌Y(jié)構(gòu)的滾筒對片床的翻轉(zhuǎn)作用的差異是很大的，片床在任一時(shí)刻出現(xiàn)的滑移、滯流等運(yùn)動(dòng)缺陷，在整個(gè)包衣時(shí)間維度上都是累積的。顆粒間在噴霧區(qū)的RTD差異必然會(huì)呈現(xiàn)逐漸增大的趨勢。然而，實(shí)際生產(chǎn)中，藥片的包衣增重的評價(jià)參數(shù)是變異系數(shù)CVm。

在對比不同批次、不同產(chǎn)量的包衣增重均勻度時(shí)，變異系數(shù)可以消除尺度和量綱上的差異，使評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)統(tǒng)一量化。即，隨著噴霧的不斷累積，薄膜平均厚度的增長會(huì)消除標(biāo)準(zhǔn)差的偏差。

因此，變異系數(shù)CVm隨包衣時(shí)間的變化與標(biāo)準(zhǔn)差σres的變化趨勢相悖，也符合“以時(shí)間彌補(bǔ)質(zhì)量”的包衣工藝經(jīng)驗(yàn)。

圖8是ld3和ld7的包衣增重變異系數(shù)CVm隨包衣時(shí)間的變化曲線，二者均出現(xiàn)逐漸變緩的形態(tài)，這與前文提到的CVm與包衣時(shí)間的平方根成反比[4]的結(jié)論基本一致。ld7的變異系數(shù)較小，說明大長徑比的滾筒的片間增重更為均勻，這也驗(yàn)證了2.1分析所得的結(jié)論。

3? ? 結(jié)論

本文采用離散元模擬方法，對薄膜包衣過程進(jìn)行模擬，分析了滾筒的長徑比對藥片片間增重均勻性的影響作用，并研究了包衣過程中包衣質(zhì)量的變化規(guī)律，得出以下結(jié)論：

（1）產(chǎn)量恒定的情況下，增大包衣滾筒的長徑比，會(huì)改善片床運(yùn)動(dòng)循環(huán)性，提高片床的混合效率;同時(shí)，可延長藥片在噴霧區(qū)域停留的整體時(shí)間，有助于提高藥片增重的均勻性。在該滾筒的實(shí)際包衣中，可通過提高噴霧流量，來縮短包衣總時(shí)間。

（2）受制于滾筒或槳葉結(jié)構(gòu)，片床在噴霧區(qū)的停留時(shí)間分布差異會(huì)逐漸增大，但隨著包衣時(shí)間的延長，變異系數(shù)會(huì)逐漸降低并趨于穩(wěn)定，達(dá)到合格的增重均勻度，該結(jié)論與包衣工藝經(jīng)驗(yàn)相符。

（3）在滾筒長徑比不變的情況下，配置結(jié)構(gòu)合理的槳葉，可使藥片在噴霧區(qū)的停留時(shí)間分布更為集中。

上述相關(guān)結(jié)論與包衣工藝實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)和相關(guān)文獻(xiàn)結(jié)論相近，驗(yàn)證了本文采用的模擬統(tǒng)計(jì)方法是可行的。利用該方法，可對包衣滾筒、槳葉等結(jié)構(gòu)合理性進(jìn)行量化評估，為未來薄膜包衣設(shè)備的發(fā)展提供有效的理論支撐。

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dbname=CAPJLAST&filename=HGYJ20211210001&unipl

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收稿日期：2022-03-18

作者簡介：霍朝沛（1989—），男，北京人，工程師，從事材料表面涂覆設(shè)備研發(fā)工作。