曾俏，徐子迪，張琳，吳玉筠，劉敏，閆潔，桑艷梅，朱逞，倪桂臣

先天性高胰島素血癥(congenital hyperinsulinism，CHI)是新生兒和兒童持續(xù)復(fù)發(fā)性低血糖常見的原因之一，是一種因胰島素分泌調(diào)節(jié)異常引起的遺傳異質(zhì)性疾病。隨著研究的不斷進展，迄今已發(fā)現(xiàn)了15種CHI相關(guān)的致病基因，主要包括ABCC8、KCNJ11、GLUD1等，相應(yīng)地構(gòu)成14種遺傳學(xué)類型。其中，ATP敏感鉀通道型先天性高胰島素血癥(adenosine triphosphate-sensitive potassium channel hyperinsulinism，KATP-HI)是CHI最常見的類型，是因ABCC8和KCNJ11基因失活突變導(dǎo)致[1]，這2個基因分別編碼磺脲類受體1蛋白(sulfonylurea receptor1,SUR1)和內(nèi)向整流鉀通道蛋白(potassium inward rectifying channel，Kir6.2)。迄今為止，ABCC8基因已發(fā)現(xiàn)了400多種突變，KCNJ11基因已發(fā)現(xiàn)了60多種突變[2]。其中，ABCC8基因復(fù)合雜合突變臨床較為少見，迄今國內(nèi)外報道的只有幾十例。導(dǎo)致KATP-HI的KCNJ11復(fù)合雜合突變臨床報道目前僅3例[3-5]。本研究搜集攜帶ABCC8復(fù)合雜合突變的9例KATP-HI 患兒為研究對象，對其臨床特征及遺傳學(xué)特征進行分析，以期提高臨床醫(yī)師對該病的認(rèn)識。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選取2012年5月—2017年8月北京兒童醫(yī)院內(nèi)分泌遺傳代謝科收治的攜帶ABCC8基因復(fù)合雜合突變KATP-HI患兒9例，均符合CHI的診斷標(biāo)準(zhǔn)。具體診斷標(biāo)準(zhǔn)如下[6]：(1)高胰島素血癥(血漿胰島素>2 mIU/L);(2)低脂肪酸血癥(血漿游離脂肪酸 <1.5 mmol/L);(3)低酮血癥(血漿β-羥丁酸 <2.0 mmol/L);(4)1 mg靜脈胰高血糖素試驗反應(yīng):血糖變化>1.7 mmol/L。其中男6例，女3例。起病年齡生后1 d～2歲，中位起病年齡為生后1 d。出生體質(zhì)量1.8～4.9 kg，正常出生體質(zhì)量兒2例，巨大兒6例，低出生體質(zhì)量兒1例，見表1。

1.2 臨床特征 首發(fā)癥狀為無明顯誘因抽搐3例，有低血糖癥狀3例(如反應(yīng)弱、頭面部青紫和四肢肌張力減低等)，無癥狀性低血糖3例。1例患兒(例9)的姐姐患有CHI，于5歲時起病，與患兒攜帶相同突變。其余8例患兒無低血糖家族史。9例均無糖尿病家族史及母孕期糖耐量受損史。2例(例1和例4)曾分別于香港養(yǎng)和醫(yī)院和復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院進行18-氟左旋多巴正電子發(fā)射斷層(18F-L-DOPA PET/CT)胰腺掃描，胰腺組織學(xué)類型均提示彌漫型。

1.3 基因突變攜帶情況 9例患兒均攜帶ABCC8基因(NM_000352)復(fù)合雜合突變，見表1。例2的p.R1245G、p.N72K，例3的p.A471V、p.L1211P，例4的p.T1042QfsTer75、p.E945RfsTer25，例7的p.A640V、p.Q1196*及例9的p.P1161R突變?yōu)橹袊耸状螆蟮馈?/p>

1.4 治療與轉(zhuǎn)歸 二氮嗪治療8例，有效3例，無效5例。2例在應(yīng)用二氮嗪治療期間出現(xiàn)血小板減少、中性粒細(xì)胞絕對值減少、低血鉀、納差等不良反應(yīng)。奧曲肽治療4例，均有效，治療過程中1例患兒出現(xiàn)肝功能損害。行胰腺次全切除術(shù)治療者1例(例4)。經(jīng)長期隨訪，3例通過少量多餐飲食維持血糖，空腹時間延長時，偶有低血糖發(fā)作；2例長期奧曲肽治療，3例自行緩解，1例失訪，見表1。

表1 9例KATP-HI患兒攜帶ABCC8基因復(fù)合雜合突變情況及主要臨床特征

例4于1歲11個月時行胰腺次全切除術(shù)(90%)，術(shù)后仍有低血糖發(fā)作，故予奧曲肽長期治療維持正常血糖水平，目前4歲，奧曲肽劑量5 μg·kg-1·d-1。例9于5歲時自行緩解，隨訪過程中無低血糖發(fā)作，自2歲起診斷癲癇，服用抗癲癇藥物至今，仍有間斷抽搐發(fā)作，頻率4～5次/年，每次持續(xù)約 2 min緩解。例3于3歲時自行停用奧曲肽，空腹時間延長時偶有低血糖及抽搐發(fā)作，發(fā)作頻率約每2個月1次，口服葡萄糖水后1～2 min緩解，現(xiàn)4歲，語言發(fā)育遲緩。例5出院后奧曲肽治療至今，納差時出現(xiàn)低血糖發(fā)作(1.9～2.4 mmol/L)，現(xiàn)3歲，語言發(fā)育遲緩。

2 討 論

KATP-HI是CHI最常見和最嚴(yán)重的類型，其遺傳方式多為常染色體隱性遺傳，少數(shù)為常染色體顯性遺傳，還有一部分為新生突變。

ABCC8和/或KCNJ11基因復(fù)合雜合突變導(dǎo)致的KATP-HI臨床較罕見，迄今只報道了60多例。其中，多數(shù)(93%)為ABCC8基因復(fù)合雜合突變，少數(shù)(4%)為KCNJ11基因復(fù)合雜合突變。另外，還報道了2例(3%)ABCC8/KCNJ11復(fù)合雜合突變。本研究中，9例患兒均攜帶ABCC8基因復(fù)合雜合突變，經(jīng)遺傳學(xué)確診為KATP-HI，符合文獻報道的復(fù)合雜合突變基因分布特征。

隨著研究不斷深入，迄今已報道52種ABCC8復(fù)合雜合突變，較常見的突變包括p.A640V、p.R168C、p.Q1196*、p.R598*等。報道過的復(fù)合雜合突變中，只有1例為新生突變(c.IVS10+1G>T/ p.T1531A)，其中p.T1531A為新生突變，其余突變多來自表型正常的父母。已報道的ABCC8基因復(fù)合雜合突變類型復(fù)雜多樣，有錯義突變、移碼突變、剪切突變和缺失突變等。

本組9例患兒共檢測到18個ABCC8基因突變，遺傳方式均為常染色體隱性遺傳。其中9個突變已有文獻報道，另9個為中國人首次報道，尚未見相關(guān)數(shù)據(jù)庫收錄(參考數(shù)據(jù)庫：Pubmed及ClinVar數(shù)據(jù)庫)，其變異均可能有致病性。除p.A640V、p.R275Q突變?yōu)樾律蛔兺?，其?6個突變均來自臨床表型正常的父母，符合文獻報道的ABCC8基因復(fù)合雜合突變特征。本組病例突變類型共3種，錯義突變：p.Y179C、p.W1246R、p.N72K等12個；無義突變：p.R598*、p.Q1196*等4個；移碼突變：p.T1042QfsTer75、p.E945RfsTer25。

文獻資料顯示，攜帶ABCC8基因復(fù)合雜合突變的CHI患者多起病較早，多于新生兒期起病，少數(shù)于嬰兒期起病。迄今報道資料完善的42例患者中[3-5，7-18]，新生兒期起病38例(90.5%)，1～6個月起病3例(7.1%)，6個月后起病1例(2.4%)。本組患兒中，新生兒期起病6例(66.7%)，1～6個月起病2例(22.2%)，6個月后起病1 例(11.1%)，基本符合文獻報道的起病年齡特征。

攜帶ABCC8基因復(fù)合雜合突變的KATP-HI患兒出生體質(zhì)量多為巨大兒[3-5，7-18]。在既往報道出生體質(zhì)量明確的33例病例中，低出生體質(zhì)量兒1例(3.0%)，正常出生體質(zhì)量兒8例(24.2%)，巨大兒24例(72.7%)。本研究中，低出生體質(zhì)量兒1例(11.1%)，正常出生體質(zhì)量兒2例(22.2%)，巨大兒6例(66.7%)，出生體質(zhì)量占比與文獻報道基本一致。

根據(jù)胰腺組織學(xué)特征的不同，KATP-HI可分為彌漫型、局灶型和非典型3種類型。既往研究顯示，攜帶ABCC8基因復(fù)合雜合突變的CHI患兒組織分型大多數(shù)為彌漫型(89%)，少數(shù)為局灶型(7%)，只有1例(4%)為非典型[3-5，7-18]。Zhang等[7]于2015年首次報道1例中國漢族人ABCC8基因復(fù)合雜合突變病例，該例術(shù)前18F-L-DOPA-PET胰腺掃描顯示胰頭有局灶性病變，胰腺病理提示為非典型，這也是目前唯一1例非典型的ABCC8基因復(fù)合雜合突變病例。本組僅2例行18F-L-DOPA-PET胰腺掃描，結(jié)果均為彌漫型。其余7例組織學(xué)分型尚不明確，根據(jù)既往研究資料推測為彌漫型可能性大。

KATP-HI治療分為內(nèi)科治療和外科治療。二氮嗪是CHI治療的一線治療藥物，二氮嗪無效患兒可選用奧曲肽[8]。大多數(shù)ABCC8和/或KCNJ11導(dǎo)致的KATP-HI對二氮嗪藥物治療無效，需行不同程度的胰腺切除術(shù)[9]。功能缺陷的KATP通道導(dǎo)致質(zhì)膜持續(xù)去極化，胰島素大量分泌，二氮嗪作為一種KATP通道激動劑，使通道處于開放狀態(tài)，從而抑制胰島素分泌，部分突變的復(fù)合雜合子之間相互作用，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)保留通道復(fù)合物，故二氮嗪仍能發(fā)揮作用[19]。

本研究對既往報道ABCC8基因復(fù)合雜合突變的文獻進行統(tǒng)計[3-5，7-18]，大多數(shù)ABCC8基因復(fù)合雜合突變導(dǎo)致的CHI對二氮嗪藥物治療無效，27例中有效占15%，無效占85%。本研究中，8例患兒曾應(yīng)用二氮嗪試驗性治療，有效3例(37.5%)，無效5例(62.5%)，與文獻報道基本一致。文獻資料顯示，ABCC8基因復(fù)合雜合突變導(dǎo)致的7例CHI患兒，應(yīng)用奧曲肽治療部分有效，有效占43%，無效占57%。本組4例曾應(yīng)用奧曲肽治療，均有效，這種有效性的差異，考慮與本研究的樣本量較小有關(guān)。既往報道的60多例ABCC8基因復(fù)合雜合突變病例中[3-5，7-18]，23例曾行手術(shù)治療，僅15例描述了術(shù)后情況，其中，術(shù)后血糖穩(wěn)定者2例(13%)，術(shù)后并發(fā)糖尿病需胰島素治療者3例(20%)，術(shù)后仍有反復(fù)低血糖發(fā)作者10例(67%)。本組病例中，1例經(jīng)胰腺次全切除術(shù)治療，術(shù)后仍有低血糖發(fā)作，需長期奧曲肽治療以維持正常血糖水平。

研究資料顯示，ABCC8基因復(fù)合雜合突變患兒大多數(shù)預(yù)后不良，可能出現(xiàn)發(fā)育遲緩、語言障礙、癲癇、智力低下等，早產(chǎn)兒持續(xù)反復(fù)的低血糖發(fā)作與18個月大時發(fā)生腦癱、發(fā)育遲緩、智力低下的風(fēng)險增高有關(guān)，部分患兒經(jīng)長期藥物治療及飲食控制，血糖維持平穩(wěn)[13，20]。本研究中，例9于2歲時起病，以抽搐為首發(fā)癥狀，隨后診斷為癲癇，提示低血糖對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的損傷可能在疾病診斷之前就已經(jīng)發(fā)生。例3和例5有語言發(fā)育遲緩，其中例3為36+5周早產(chǎn)兒，為低出生體質(zhì)量兒，生后10 d以抽搐和低血糖癥狀起病，目前納食少或禁食6 h情況下出現(xiàn)抽搐發(fā)作，語言發(fā)育遲緩可能是因為患兒為早產(chǎn)兒，且喂養(yǎng)不當(dāng)，導(dǎo)致嚴(yán)重反復(fù)低血糖發(fā)作對神經(jīng)系統(tǒng)造成不可逆損傷。

部分ABCC8基因復(fù)合雜合突變患兒通過保守治療低血糖癥狀可得到改善，且預(yù)后較好，甚至可自行緩解[10]。本研究中，3例(例7、8、9)自行緩解，自行緩解率為33.3%，其中例7和例8對二氮嗪敏感，分別于1歲和 2歲時自行緩解。例9二氮嗪治療無效，5歲時低血糖癥狀自行緩解，但合并癲癇，需長期口服抗癲癇藥物治療。

總之，本研究資料顯示，中國KATP-HI兒童的ABCC8基因復(fù)合雜合突變類型多樣，以錯義突變?yōu)橹鳌y帶ABCC8基因復(fù)合雜合突變的患兒多為巨大兒，多于新生兒期發(fā)病。該型患兒多對二氮嗪治療不敏感，部分對奧曲肽治療有效，部分患兒可獲得自行緩解。