王紅力 張妮 鐘貴遵 陳思琪 季歡歡 龔莉 潘玲云 賈運濤

關(guān)鍵詞β受體阻滯劑;急性腎衰竭;數(shù)據(jù)挖掘;信號檢測

據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計，全球心血管疾病死亡總數(shù)不斷增長，2019 年死亡總數(shù)達1 790 萬人[1]。心血管疾病病情遷延且治療復雜，預防和積極治療對患者的預后益處極大。β受體阻滯劑具有心血管保護效應，在臨床上已廣泛用于冠心病、高血壓、心力衰竭、心律失常等疾病的預防和治療[2-4]。奈必洛爾作為第3 代β受體阻滯劑，現(xiàn)已在國外多個國家獲批上市[5]。隨著奈必洛爾在臨床上的廣泛使用，該藥出現(xiàn)了急性腎衰竭（acute renal failure，ARF）不良事件報告，并錄入了該藥的藥品說明書[6]。目前，β受體阻滯劑在臨床中常用于心血管腎病患者的常規(guī)管理[7 - 8];且有研究表明，在心力衰竭和腎損傷患者中，使用β受體阻滯劑具有更好的預后[9]。但Iavecchia等[10]對住院患者進行回顧性分析發(fā)現(xiàn)，在所有的住院患者中，有105 例患者發(fā)生了藥物相關(guān)ARF，涉及藥物305種，其中β受體阻滯劑占7.2%。

ARF是指腎小球濾過率突然或持續(xù)下降，引起氮質(zhì)廢物在體內(nèi)潴留，水、電解質(zhì)和酸堿平衡紊亂，導致各系統(tǒng)并發(fā)癥發(fā)生的臨床綜合征[11]。ARF 與心血管疾病的進展密切相關(guān)，Odutayo 等[12]薈萃分析結(jié)果表明，ARF與心血管疾病死亡和重大心血管事件的發(fā)生風險升高有關(guān)。另有研究表明，ARF可增加發(fā)生慢性腎病和潛在慢性腎病惡化的可能[13]。因此，ARF的早期診斷和治療對患者疾病的控制及腎臟的保護具有重要意義[14]。β受體阻滯劑作為治療心血管疾病的基石藥物，已廣泛應用于臨床，但其對腎臟是否存在不利影響仍存在爭議。筆者對德國學者建立的藥物副作用（side effect resource，SIDER）數(shù)據(jù)庫[15]進行檢索發(fā)現(xiàn)，比索洛爾、阿替洛爾、奈必洛爾的不良反應列表中均檢索到1 個腎臟相關(guān)的藥物不良事件（adverse drug event，ADE），分別為腎絞痛、腎衰竭、ARF，這提示β受體阻滯劑可能存在腎損傷風險?；谝陨媳尘?，本研究通過提取分析來源于真實世界數(shù)據(jù)的自發(fā)呈報數(shù)據(jù)庫——美國FDA不良事件報告系統(tǒng)（FDA adverse events reporting system，F(xiàn)AERS）中的相關(guān)信息，采用藥物警戒領(lǐng)域中的信號挖掘技術(shù)對臨床常用β受體阻滯劑（美托洛爾、比索洛爾、阿替洛爾、奈必洛爾）藥物相關(guān)ARF進行信號檢測，評估其安全性，以期為β受體阻滯劑在臨床合理安全使用提供參考。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源

本研究數(shù)據(jù)來源于FAERS 數(shù)據(jù)庫，該數(shù)據(jù)庫于2004 年對公眾開放，其ADE原始報告規(guī)范程度高，數(shù)據(jù)均經(jīng)結(jié)構(gòu)化處理，可用信息量大[16]。FAERS數(shù)據(jù)庫采用國際人用藥品注冊技術(shù)協(xié)調(diào)會國際醫(yī)學用語詞典（Medical Dictionary for Regulatory Activities，MedDRA）的首選術(shù)語（preferred term，PT）對ADE進行編碼。本研究使用的是MedDRA 22.0 版。MedDRA將ADE術(shù)語分為多個層級結(jié)構(gòu)，如PT、高位語、高位組語等。此外，MedDRA 還有另外一種有效的信號檢索工具，即標準MedDRA 分析查詢（standardized MedDRA queries，SMQ），其是與某特定疾病有關(guān)的MedDRA 術(shù)語集，術(shù)語通常在PT層級[17-18]。

1.2 ARF的定義

ARF 是一種常見的臨床綜合征，該概念被提出后，其定義和診斷標準經(jīng)歷了多次更新。為了更好地識別和判斷腎損傷的全過程，改善全球腎臟病預后組織（Kidney Disease：Improving Global Outcomes，KDIGO）于2012 年提出了急性腎損傷的診斷標準，該標準主要根據(jù)血清肌酐升高水平和尿液減少量來診斷急性腎損傷，并根據(jù)腎損傷程度進行病情嚴重程度分級（1～3期）[19 - 20]。目前，通常將3 期急性腎損傷診斷為傳統(tǒng)的ARF[21]。

MedDRA 22.0 版中的SMQ 術(shù)語集“acute renalfailure”包括狹義和廣義術(shù)語。狹義術(shù)語是與目標SMQ事件高度相關(guān)的ADE，可以直接體現(xiàn)藥物-目標SMQ事件的關(guān)系;而廣義術(shù)語不僅包含狹義術(shù)語，還納入其他與目標SMQ事件可能相關(guān)的ADE[22]。為提高信號檢測的特異度，本研究根據(jù)MedDRA 22.0 版本中SMQ術(shù)語集“acute renal failure”的狹義術(shù)語來界定ARF 的PT，詳見表1。考慮到選用不同MedDRA 術(shù)語對信號檢測結(jié)果的影響，本研究除了以MedDRA SMQ進行分析外，還將對PT進行信號檢測[23]。

1.3 數(shù)據(jù)提取及檢測方法

本研究采用OpenVigil 工具（http：//openvigil.sourceforge.net/）直接提取FAERS 數(shù)據(jù)庫中結(jié)構(gòu)化的ADE 報告信息，提取的ADE報告信息包括報告日期、適應證、用藥信息等，提取效率高且準確[24]。本研究通過限定目標藥物通用名為“metoprolol”“bisoprolol”“atenolol”

“nebivolol”和SMQ 術(shù)語集“acute renal failure”，提取FAERS 數(shù)據(jù)庫2004 年1 月1 日至2021 年9 月30 日發(fā)布的目標藥物ADE報告，數(shù)據(jù)提取流程圖見圖1。為盡可能減少使用單一算法帶來的結(jié)果偏倚，本研究采用頻數(shù)法中的報告比值比（reporting odds ratio，ROR）法和貝葉斯法中的貝葉斯置信區(qū)間遞進神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（Bayesian confidencepropagation neural network，BCPNN）法對β受體阻滯劑藥物相關(guān)ARF 進行信號挖掘。ROR 法算法簡單，靈敏度高但特異度低;而BCPNN法靈敏度一般但特異度較高，能減少ROR 法檢出的假陽性信號[25]。ROR 法的陽性信號生成條件為報告數(shù)≥3 且95%置信區(qū)間（confidence interval，CI）下限>1;BCPNN法的信號檢測指標為信息成分（information component，IC）值，其陽性信號生成條件為IC 下限（即IC-2SD）>0。本研究將2種方法同時檢出的陽性信號判定為可疑信號，提示該藥物-目標ADE報告具有統(tǒng)計學意義。各方法計算公式參考文獻[26]。

2 結(jié)果

2.1 ADE上報基本情況

由圖1 可知，通過OpenVigil 工具提取到2004 年1 月1 日至2021 年9 月30 日發(fā)布的ADE 報告共9 217 181份。本研究以SMQ 術(shù)語集“acute renal failure”狹義范圍檢索，提取4 種β受體阻滯劑藥物相關(guān)ARF 報告共14 328 份，其中美托洛爾6 114 份、比索洛爾4 625 份、阿替洛爾2 834 份、奈必洛爾755 份。4 種β受體阻滯劑的男性ARF 報告（6 964 份）多于女性（6 206 份），年齡主要集中在中老年（≥45 歲）;在4 種β受體阻滯劑藥物相關(guān)ARF報告中，有77.23%發(fā)生了嚴重不良事件，以住院或住院時間延長為主（47.25%）。具體患者人口學特征及結(jié)局構(gòu)成情況見表2。

2.2 基于SMQ術(shù)語集的信號檢測結(jié)果

MedDRA SMQ術(shù)語集“acute renal failure”狹義范圍檢索結(jié)果顯示，ROR法、BCPNN法檢出的陽性信號完全重疊，且4 種β受體阻滯劑均檢出可疑信號。從4 種β受體阻滯劑檢出的信號值來看，與美托洛爾、阿替洛爾相比，比索洛爾、奈必洛爾的信號強度相對突出。結(jié)果見表3。

2.3 基于PT級術(shù)語的信號檢測結(jié)果

在FAERS數(shù)據(jù)庫中，與ARF相關(guān)的PT 級術(shù)語報告數(shù)見表1。對4 種β受體阻滯劑分別在上述PT 級術(shù)語上進行信號檢測，結(jié)果見表4。由表4 可知，ROR法檢出37個陽性信號，BCPNN法檢出38 個陽性信號，2 種方法同時檢出36 個可疑信號。具體到各藥物，美托洛爾同時檢出12 個可疑信號，檢出可疑信號最多;比索洛爾和阿替洛爾均同時檢出9 個可疑信號;奈必洛爾可疑信號檢出最少，僅同時檢出6 個可疑信號。具體到各PT 級術(shù)語，對于急性腎損傷、腎損傷、腎衰竭、無尿，采用ROR法和BCPNN法，4 種β受體阻滯劑均同時檢出陽性信號;對于少尿、氮質(zhì)血癥，美托洛爾、比索洛爾、阿替洛爾均同時檢出陽性信號;對于新生兒無尿，美托洛爾、阿替洛爾、奈必洛爾均同時檢出陽性信號;對于新生兒腎損傷，美托洛爾和奈必洛爾均同時檢出陽性信號;對于腎前性腎衰竭，美托洛爾和比索洛爾均同時檢出陽性信號;對于血液透析，美托洛爾和阿替洛爾均同時檢出陽性信號;對于連續(xù)性血液透析濾過，比索洛爾和阿替洛爾均同時檢出陽性信號;對于胎兒腎功能損害、透析，僅美托洛爾檢出陽性信號;對于新生兒腎衰竭，僅比索洛爾檢出陽性信號;對于中毒性腎病、亞急性腎損傷、急性磷酸鹽腎病、腹膜透析、血液過濾，4 種β受體阻滯劑均未檢出陽性信號。

3 討論

本研究利用ROR 法和BCPNN 法，從MedDRASMQ術(shù)語集和PT 級術(shù)語2 個維度對FAERS數(shù)據(jù)庫中4種β受體阻滯劑藥物相關(guān)ARF進行信號檢測與分析。研究表明，高層級的MedDRA術(shù)語或術(shù)語集可以增加信號被檢出的概率，提高信號檢出靈敏度，盡早檢出可疑ADE;但與高層級術(shù)語及SMQ術(shù)語集相比，低層級術(shù)語對ADE的描述更詳細，涉及具體的臨床表現(xiàn)、發(fā)生部位及疾病亞型等[27]。有研究指出，可以在高層級術(shù)語或SMQ術(shù)語集進行信號檢測后，使用低層級術(shù)語進行信號檢測，以平衡信號檢測的靈敏度和特異度[23，28]。因此，本研究不僅使用SMQ術(shù)語集對4 種β受體阻滯劑藥物相關(guān)ARF 進行檢索，還使用PT 級術(shù)語對相關(guān)ARF 進行檢索?；赟MQ術(shù)語集的信號檢測結(jié)果顯示，4 種β受體阻滯劑均檢出ARF可疑信號，說明4 種藥物對腎臟均有一定影響。基于PT 級術(shù)語的信號檢索結(jié)果顯示，美托洛爾、比索洛爾、阿替洛爾、奈必洛爾4 種β受體阻滯劑最終檢出36 個可疑信號，分別為12、9、9、6 個。其中，阿替洛爾不僅檢出了與說明書內(nèi)容一致的腎衰竭信號，還檢出了說明書尚未提及的少尿、無尿、氮質(zhì)血癥、腎損傷、急性腎損傷、血液透析等ARF相關(guān)的臨床表現(xiàn)和血液透析等腎臟治療操作的可疑信號。此外，4 種β受體阻滯劑基于PT 級術(shù)語檢出的信號數(shù)量和類型存在一定差異：與美托洛爾檢出的可疑信號相比，比索洛爾檢出了新生兒腎衰竭和連續(xù)性血液透析濾過的可疑信號，而阿替洛爾檢出了連續(xù)性血液透析濾過的可疑信號;相較于比索洛爾和阿替洛爾，美托洛爾檢出了新生兒腎損傷、胎兒腎功能損害、透析的可疑信號;美托洛爾較奈必洛爾多檢出了少尿、氮質(zhì)血癥、腎前性腎衰竭、血液透析、透析、胎兒腎功能損害的可疑信號。這提示4 種β受體阻滯劑與以上ADE的相關(guān)性存在一定的不同。

從上報的藥物-目標ADE報告情況來看，4 種β受體阻滯劑年齡主要集中在45 歲及以上患者，考慮與ARF發(fā)生的流行病學有關(guān)[29-30]。在藥物-目標ADE報告中，美托洛爾、比索洛爾、阿替洛爾、奈必洛爾嚴重不良事件報告占比分別為70.07%、87.91%、74.81%、78.81%，死亡病例占比分別為20.59%、13.95%、15.98%、15.36%，這4 種β受體阻滯劑藥物相關(guān)ARF嚴重不良事件發(fā)生率占比均較高。研究表明，ARF是一種臨床常見綜合征，一旦發(fā)生會導致其他器官發(fā)生功能障礙[31]。因此，醫(yī)務人員應提高對ARF 的識別能力，熟悉其發(fā)生的危險因素，在用藥前對患者進行全面評估。

β受體阻滯劑是心血管疾病常用藥物之一，其相關(guān)的ARF風險目前受關(guān)注度較低。本研究使用ROR法與BCPNN 法對4 種β受體阻滯劑藥物相關(guān)ARF 進行信號檢測，各藥物均檢出可疑信號，但以往的回顧性分析僅發(fā)現(xiàn)比索洛爾、阿替洛爾與ARF 相關(guān)[10]，結(jié)果不一致的原因可能為本研究提取的是2004 年1 月1 日至2021 年9月30 日近18 年的FAERS 數(shù)據(jù)，納入了更多的ARF 報告。已有研究表明，阿替洛爾可導致腎后性梗阻，使患者發(fā)生輸尿管梗阻或繼發(fā)于腹膜后纖維化梗阻，從而導致患者發(fā)生急性腎損傷或發(fā)展為慢性腎衰竭[32]。國內(nèi)外目前尚未有奈必洛爾導致腎損傷的相關(guān)研究。關(guān)于美托洛爾，曾有1 例藥物急性過量而發(fā)生腎損傷的病例報告[33]。此外，Regassa 等[34]基于新發(fā)2 型糖尿病患者發(fā)生急性腎損傷研究發(fā)現(xiàn)的8 個預測因素中，就包括β受體阻滯劑的使用，主要涉及阿替洛爾和美托洛爾，與本研究結(jié)果一致。

數(shù)據(jù)挖掘法已經(jīng)廣泛應用于藥物不良反應監(jiān)測，利用數(shù)據(jù)挖掘法在數(shù)以百萬計的醫(yī)療數(shù)據(jù)中檢測ADE信號，有利于藥物潛在ADE的發(fā)現(xiàn)[35]。需要強調(diào)的是，盡管自發(fā)呈報數(shù)據(jù)庫系統(tǒng)報告來源較廣，其自身也存在諸多局限性：（1）報告質(zhì)量參差不齊，可能存在低報、漏報或新藥上市引起的短時間大量報道等報告偏倚，患者并發(fā)癥、藥物劑量、既往病史等嚴重缺失，難以排除是否存在其他風險因素;（2）通過數(shù)據(jù)挖掘法檢測出的信號只能表明藥物-目標ADE報告間有統(tǒng)計學關(guān)聯(lián)，而非必然的因果關(guān)系，有待開展更多研究進一步評估，所得結(jié)論需要更多的相關(guān)研究加以驗證。盡管如此，本研究基于自發(fā)報告系統(tǒng)的醫(yī)療數(shù)據(jù)初步進行了β受體阻滯劑藥物相關(guān)ARF信號的數(shù)據(jù)挖掘與分析，為藥物的安全評價提供了一種新的思路，有助于提高醫(yī)務人員對該類藥物安全性的認識，降低臨床用藥風險。