雷程灝 尹倩 朱葉

糖尿病腎病(DN)是由糖尿病引起的慢性腎臟病(CKD)，是糖尿病最重要的微血管并發(fā)癥之一，發(fā)病高峰常出現(xiàn)在糖尿病病程的10～20年，可影響30%～45%的1型糖尿病(T1DM)或2型糖尿病(T2DM)患者[1]。DN除對(duì)心血管疾病的發(fā)病率和死亡率有顯著影響外，還常導(dǎo)致終末期腎功能衰竭[2-3]。我國(guó)約有20%～40%的糖尿病患者合并DN[4]，目前DN已超過慢性腎小球腎炎成為我國(guó)CKD的主要病因[5]。DN也被認(rèn)定為糖尿病患者死亡率的單一強(qiáng)預(yù)測(cè)因子[6]。因此，早期評(píng)估篩查及早期干預(yù)DN對(duì)于降低糖尿病患者醫(yī)療費(fèi)用及改善生活質(zhì)量具有重要意義。糖化血紅蛋白(HbA1c)被認(rèn)為是評(píng)估糖尿病患者血糖控制和治療效果的金標(biāo)準(zhǔn)[7]，但由于HbA1c受種族、遺傳、血紅蛋白數(shù)量與質(zhì)量的改變、微量元素等[8-10]因素影響，具有個(gè)體差異。為避免HbA1c差異所引起的誤差，國(guó)外有研究采用HbA1c變異指標(biāo)(HGI)量化不同個(gè)體間HbA1c的差異[11]。目前國(guó)內(nèi)關(guān)于HGI與DN相關(guān)性的研究較少，本研究將對(duì)不同程度HGI與DN的相關(guān)性研究進(jìn)行探討。

對(duì)象與方法

1.對(duì)象：選取2015年1月～2019年10月在我科住院的T2DM患者450例，其中男266例，女184例，年齡38～91歲，平均年齡(62.07±11.31)歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合1999年WHO制定的T2DM診斷標(biāo)準(zhǔn)；(2)符合中國(guó)2型糖尿病防治指南(2017年版)DN診斷依據(jù)。白蛋白尿定義[4]：隨機(jī)尿白蛋白/肌酐比值(UACR)≥30 mg/g為尿白蛋白排泄增加，在3～6個(gè)月內(nèi)重復(fù)檢查UACR，3次中有2次尿蛋白排泄增加，排除感染等其他因素即可診斷為白蛋白尿；以隨機(jī)UACR來(lái)判定，UACR 30～300 mg/g定義為微量白蛋白尿，UACR>300 mg/g定義為大量白蛋白尿。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)泌尿系統(tǒng)感染；(2)腎臟原發(fā)疾?。?3)惡性腫瘤；(4)免疫系統(tǒng)疾病；(5)腦卒中；(6)心力衰竭；(7)急性肝功能衰竭；(8)感染應(yīng)激狀態(tài)；(9)糖尿病酮癥酸中毒、高滲高血糖綜合征等糖尿病急性并發(fā)癥；(10)貧血。本研究已通過我院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)，所有患者均知情同意。

2.方法：收集患者的臨床資料[性別、年齡、BMI、糖尿病病程、收縮壓(SBP)、舒張壓(DBP)]及入院時(shí)的實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果[空腹血糖(FPG)、HbA1c、血肌酐(SCr)、血清視黃醇結(jié)合蛋白(RBP)、總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、血尿酸(UA)]。采用Cockcroft-Gault公式計(jì)算肌酐清除率(Ccr)，Ccr={[140-年齡(歲)]×體重(kg)}/[0.814×Cr(μmol/L)]，女性按計(jì)算結(jié)果×0.85。參照既往研究[12]，將FPG及HbA1c代入線性回歸方程，得出預(yù)測(cè)HbA1c(%)=3.74+0.46×FPG(mmol/L)。HGI=實(shí)際HbA1c-預(yù)測(cè)HbA1c。采用三分位法，以-0.85及0.55為界值將450例患者根據(jù)HGI分為低HGI組(HGI≤-0.85)150例、中HGI組(-0.850.55)150例。

結(jié) 果

1.不同HGI組別患者臨床資料及實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果比較：3組患者的糖尿病病程、HbA1c、SCr、Ccr、UA、RBP、LDL-C比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，其余指標(biāo)比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 不同HGI組別的臨床資料及實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果比較

2.T2DM發(fā)生DN危險(xiǎn)因素的logistic回歸分析：以患者是否發(fā)生DN為因變量，以性別、年齡、BMI、SBP、DBP、糖尿病病程、FPG、HbA1c、HGI、Ccr、CR、RBP、TC、TG、HDL-C、LDL-C、UA為自變量，逐一進(jìn)行單因素logistic回歸分析，結(jié)果顯示，年齡、SBP、DBP、糖尿病病程、FPG、HbA1c、HGI、SCr、Ccr、UA、RBP、LDL-C與DN相關(guān)(P<0.001)。將單因素logistic回歸分析中有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量進(jìn)行多因素logistic回歸分析，結(jié)果顯示，年齡、SBP、糖尿病病程、HbA1c、HGI、RBP、LDL-C為DN發(fā)生的危險(xiǎn)因素(P<0.05)，DBP、Ccr與DN的發(fā)生呈負(fù)相關(guān)(P>0.05)。見表2。HGI每增加1個(gè)單位，T2DM患者發(fā)生DN風(fēng)險(xiǎn)增加0.407倍(OR=1.407，95%CI1.159～1.708，P=0.001)；HbA1c每增加1%，T2DM患者發(fā)生DN風(fēng)險(xiǎn)增加0.407倍(OR=1.407，95%CI1.159～1.708，P=0.001)。

表2 T2DM發(fā)生DN危險(xiǎn)因素的多因素logistic回歸分析

3.不同HGI組患者發(fā)生DN風(fēng)險(xiǎn)的比較：校準(zhǔn)年齡、性別、DM病程等因素后，3組患者納入logistic回歸方程，將中HGI組和高HGI組分別與低HGI組比較，結(jié)果顯示，中HGI組患者發(fā)生DN的風(fēng)險(xiǎn)是低HGI組患者的1.822倍(OR=1.822，95%CI1.149～2.890，P=0.011)，高HGI組患者發(fā)生DN的風(fēng)險(xiǎn)是低HGI組患者的4.049倍(OR=4.049，95%CI2.435～6.734，P<0.001)。見表3。

表3 不同HGI組患者發(fā)生DN風(fēng)險(xiǎn)的比較

討 論

國(guó)外有研究報(bào)道，糖尿病引起的腎臟病變是全球疾病的一個(gè)主要負(fù)擔(dān)，但并沒有被充分認(rèn)識(shí)，DN發(fā)生后或在長(zhǎng)期強(qiáng)化控制血糖的糖尿病患者中并不能降低DKD進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)或改善總體臨床結(jié)局[13]。早期發(fā)現(xiàn)腎功能受損非常必要，其目的為延緩疾病的進(jìn)展和防止臨床不良結(jié)局[14]。因此，臨床需要更多的方法進(jìn)行積極有效地早期預(yù)測(cè)DN發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。HGI被認(rèn)為是不同個(gè)體間HbA1c糖基化差異的標(biāo)志物[15]，是一種衡量個(gè)體非酶血紅蛋白糖基化趨向指標(biāo)，HGI可預(yù)測(cè)大血管及微血管病變[16]。針對(duì)HGI在大血管方面研究，有研究報(bào)道高HGI與整體和個(gè)體心血管疾病獨(dú)立相關(guān)，HGI可以反映糖調(diào)節(jié)受損患者的血管健康狀況[17]。Kim等[18]研究結(jié)果顯示，T2DM患者高HGI與心血管疾病的發(fā)生獨(dú)立相關(guān)，基線時(shí)，HGI高的患者有較高的心血管疾病的固有風(fēng)險(xiǎn)。在微血管病變方面，ACCORD研究結(jié)果顯示，在參與ACCORD試驗(yàn)的T2DM患者中，發(fā)現(xiàn)在基線時(shí)較高的HGI值與視網(wǎng)膜病變和腎臟病變相關(guān)，并且在強(qiáng)化治療組中死亡率較高[19]。McCarter等[20]研究結(jié)果表明，在T1DM患者中，高HGI與進(jìn)展為腎病和視網(wǎng)膜病變的風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)。對(duì)于糖耐量無(wú)異常的受試者，ACCORD研究顯示，高HGI組的CKD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)顯著增加[19]。對(duì)于不同組別的HGI研究，Rhee等[21]報(bào)道高基線HGI和持續(xù)高HGI的受試者發(fā)生冠狀動(dòng)脈鈣化(CAC)風(fēng)險(xiǎn)高于低基線HGI的受試者，無(wú)論基線HbA1c水平如何，在4年研究中，HGI的增加顯著加重了患CAC的風(fēng)險(xiǎn)。

在本研究中，低HGI組、中HGI組與高HGI組患者的糖尿病病程、HbA1c、SCr、Ccr、UA、RBP、LDL-C比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，單因素logistic回歸分析結(jié)果提示SBP升高患者及DBP降低患者發(fā)生DN風(fēng)險(xiǎn)增加，即脈壓差更大的T2DM患者發(fā)生DN風(fēng)險(xiǎn)更高。同時(shí)可見，隨著HGI升高，發(fā)生DN風(fēng)險(xiǎn)增加，HGI每增加1個(gè)單位，DN發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加0.407倍；兩兩比較結(jié)果顯示，中HGI組患者發(fā)生DN的風(fēng)險(xiǎn)高于低HGI組，與之相對(duì)應(yīng)，高HGI組患者發(fā)生DN的風(fēng)險(xiǎn)高于低HGI組。同時(shí)本研究結(jié)果顯示，高HGI是T2DM發(fā)生DN的危險(xiǎn)因素，HGI是一種與HbA1c同樣具有預(yù)測(cè)T2DM患者發(fā)生DN的風(fēng)險(xiǎn)指標(biāo)。

DN的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，炎癥、氧化應(yīng)激、晚期糖基化終產(chǎn)物(AGEs)等被認(rèn)為均可促進(jìn)DN的發(fā)生發(fā)展[22-23]。Kim等[24]研究顯示，高血糖引起細(xì)胞產(chǎn)生AGEs增加，AGEs與異常的膠原、層粘連蛋白和纖連蛋白組成的細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)相互作用，通過激活炎癥、腎纖維化和氧化應(yīng)激途徑從而介導(dǎo)腎臟損傷。另有研究顯示，HGI是衡量血紅蛋白糖化程度的指標(biāo)，高水平的HGI被認(rèn)為是葡萄糖代謝的一種表型，其特征是對(duì)蛋白質(zhì)糖基化的易感性增加，可反映AGEs組織積累增加的水平，高水平的HGI可反映AGEs在細(xì)胞內(nèi)的累計(jì)引起臟器損害程度[11,25]。Fiorentino等[26]研究結(jié)果顯示，隨著炎性生物標(biāo)志物如C反應(yīng)蛋白和WBC計(jì)數(shù)、補(bǔ)體等增加，HGI升高。而炎癥反應(yīng)在DN發(fā)病過程中具有重要作用。既往研究結(jié)果顯示，年齡、糖尿病病程、肥胖、血脂等均為DN的重要危險(xiǎn)因素，HGI與DM病程(r=0.524，P=0)、HbA1c(r=0.773，P=0)、LDL-C(r=0.413，P=0.004)、RBP(r=0.353，P=0.001)呈正相關(guān),與Ccr(r=-0.383，P=0)呈負(fù)相關(guān)[27]。本研究結(jié)果顯示，高水平的HGI發(fā)生DN的風(fēng)險(xiǎn)增加，與上述研究結(jié)果一致。

綜上所述，HGI可能是一個(gè)有用的工具，在早期篩查T2DM患者發(fā)生DN風(fēng)險(xiǎn)中具有較好的預(yù)測(cè)作用。一些研究結(jié)果表明，HbA1c與糖尿病患者腎臟病變之間存在密切相關(guān)性[28-29]。但對(duì)于不同種族、地中海貧血、尿毒癥等情況導(dǎo)致HbA1c評(píng)估DN病情受限時(shí)，HGI不失為一個(gè)較好的預(yù)測(cè)指標(biāo)。本研究尚存在不足之處：患者的納入具有一定局限性，DN病情進(jìn)展到一定程度的患者已進(jìn)入腎內(nèi)科治療，選取的患者不充分不全面；本研究未對(duì)不同CKD分期進(jìn)行亞組分型，研究具有局限性；本研究為橫斷面研究，未進(jìn)行定期隨訪復(fù)查；未進(jìn)一步比較HGI與HbA1c預(yù)測(cè)DN的優(yōu)劣。今后需進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量，選取更多的檢測(cè)指標(biāo)，追蹤隨訪相關(guān)指標(biāo)，更全面地評(píng)估HGI的預(yù)測(cè)效能。