楊新榮，竇 霞，李國峰，宋沁潔，李咸慰，吳紅偉，李東輝，李越峰*

梔子肝毒性防治的研究進展

楊新榮1, 2, 3，竇 霞3，李國峰1, 2，宋沁潔1, 2，李咸慰1, 2，吳紅偉1, 2，李東輝1, 2，李越峰1, 2*

1. 甘肅中醫(yī)藥大學，甘肅 蘭州 730000 2. 甘肅省中藥制藥工藝工程研究中心，甘肅 蘭州 730000 3. 甘肅中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院，甘肅 蘭州 730000

梔子藥用歷史悠久、使用廣、用量大，具有抗炎、抗病毒、保護神經(jīng)、降糖、調(diào)血脂、保肝利膽等藥理活性，是藥食同源中藥。但關于其肝毒性的報道卻限制了梔子的進一步應用。通過查閱有關梔子肝毒性的文獻，從使用劑量、劑型及給藥途徑、配伍、炮制和受試對象等方面對其進行歸納總結(jié)，以期為梔子肝毒性的防治及新藥的開發(fā)提供參考。

梔子；梔子苷；京尼平；使用劑量；劑型；給藥途徑；配伍；炮制；受試對象；肝毒性

梔子Ellis為茜草科植物梔子的干燥成熟果實，是藥食同源中藥材，具有瀉火除煩、清熱利濕、涼血解毒、消腫止痛等功效[1]。主要含有梔子苷、西紅花苷I、西紅花苷II、山梔苷、山梔子苷B、京尼平、龍膽雙糖苷等多種藥效成分[2-3]?，F(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)其具有抗炎[4]、抗病毒[5]、保護神經(jīng)[6]、降糖、調(diào)血脂、保肝利膽等作用[7-8]。但近年來，關于梔子肝毒性的研究報道較多，已顯著影響了梔子的進一步開發(fā)利用。且有報道指出，中藥肝毒性的發(fā)生與使用劑量超標、配伍和炮制不當?shù)纫蛩孛芮邢嚓P[9]。因此，通過分析、總結(jié)梔子肝毒性的大量文獻發(fā)現(xiàn)，調(diào)控使用劑量、改良常用劑型及給藥途徑、合理配伍、科學炮制及注意用藥對象的個體差異均能最大程度地防治梔子肝毒性的發(fā)生。因此，本文從梔子的使用劑量、劑型及給藥途徑、配伍、炮制和受試對象方面進行深入分析并闡述梔子產(chǎn)生肝毒性的原因和相關機制，并對其進行歸納梳理，旨在為臨床上梔子肝毒性的防治及新藥開發(fā)提供參考。

1 使用劑量

據(jù)報道梔子的常用劑量為6～10 g，若超過30 g就會誘發(fā)顯著肝毒性[1]。有學者發(fā)現(xiàn)大劑量的梔子水提物、醇提物及其有效成分梔子苷均能促進肝細胞凋亡、造成肝臟損傷[10]。李春楠[11]通過采用CCK-8法比較梔子提取物對肝細胞BRL-3A的肝毒性，發(fā)現(xiàn)其水提物對BRL-3A細胞的毒性高于醇提物。以上研究表明梔子肝毒性的發(fā)生與大劑量使用有緊密關系，且同等劑量下，水提物的肝細胞毒性較強。此外，相關體內(nèi)實驗研究也發(fā)現(xiàn)，超劑量梔子單藥水煎液、梔子苷等活性成分同樣有顯著的肝毒性行為[12]。楊洪軍等[13]通過觀察梔子水提物（3.08 g/kg）、醇提物（1.62 g/kg）和梔子苷（0.28 g/kg）對正常大鼠肝臟的損害情況，發(fā)現(xiàn)連續(xù)ig上述3種物質(zhì)3 d后，其肝質(zhì)量增加、肝指數(shù)增大、肝細胞均出現(xiàn)腫脹和壞死行為，表明該劑量下上述3種物質(zhì)都會產(chǎn)生肝毒性。另外，王清然等[14]對大鼠連續(xù)ig 3種劑量（3、10、30 g/kg）的梔子水提液14 d，發(fā)現(xiàn)除低劑量組未見明顯肝損傷以外，中、高劑量組大鼠肝細胞、小葉間膽管均發(fā)生了不同程度的病變，且高劑量組的損傷更嚴重，表明該肝毒性與梔子水提液的劑量呈正相關。綜上發(fā)現(xiàn)，（1）調(diào)控梔子的使用劑量應該是避免其肝毒性危害的前提條件。（2）在劑量確定的條件下，改變提取溶劑可以減弱其肝毒性。

研究表明，正常大鼠連續(xù)ig梔子提取物0.14、0.28、0.56 g/kg 28 d，給藥14 d時高劑量組肝損傷明顯，給藥28 d時中、高劑量組均有顯著的肝毒性表現(xiàn)，但停藥14 d，發(fā)現(xiàn)其水提取液2.26～9.03 g/kg造成的大鼠肝毒性是可以逆轉(zhuǎn)的[15]。而周鳳等[16]通過研究梔子水提液1 g/mL與大鼠肝毒性的時-毒關系，發(fā)現(xiàn)連續(xù)ig梔子水提液10 g/kg 5 d產(chǎn)生的肝損傷略重于12 d和19 d；且在給藥19 d、停藥7 d后的檢測中發(fā)現(xiàn)，大鼠肝損傷已恢復。綜上表明，梔子水提液劑量＜10 g/kg造成的肝損傷可以逆轉(zhuǎn)復原，且損害程度不會呈現(xiàn)時間相關性；但在劑量＞10 g/kg時，其肝毒性不可逆，且與使用劑量、給藥時間呈正相關。因此，選擇合適的用藥量，控制給藥療程對梔子肝毒性的改善有一定作用。

此外，有研究表明梔子產(chǎn)生肝毒性的化學成分有梔子苷、京尼平、龍膽雙糖苷、梔子苷酸、去乙酰車葉草酸甲酯、西紅花苷I和西紅花苷II等，但以梔子苷為主，其在梔子肝毒性的發(fā)病過程中起重要作用[17-18]。Wei等[19]對實驗大鼠連續(xù)ig高劑量（300 mg/kg）、治療劑量（60 mg/kg）和低劑量（30 mg/kg）梔子苷3 d，發(fā)現(xiàn)高劑量梔子苷具有顯著肝毒性，而治療劑量和低劑量并未發(fā)現(xiàn)肝毒性，這可能與高劑量梔子苷能夠激活關鍵轉(zhuǎn)錄因子（transcription factor，TFs），誘導肝細胞凋亡有關，表明調(diào)控梔子苷劑量，抑制TFs活化，對防治機體肝損害有重要意義。Tian等[20]研究發(fā)現(xiàn)梔子苷300 mg/kg能顯著增加大鼠肝臟中總膽汁酸含量，下調(diào)有關膽汁酸代謝及轉(zhuǎn)運的相關基因表達，導致肝臟內(nèi)膽汁酸積聚，誘發(fā)肝臟損傷。另有學者研究表明給實驗大鼠連續(xù)ig低、中、高劑量（25、50、100 mg/kg）梔子苷91 d，發(fā)現(xiàn)中、高劑量組大鼠肝臟出現(xiàn)病理性變化，低劑量組并未發(fā)現(xiàn)肝臟損害，表明梔子肝毒性的發(fā)生與其主要成分梔子苷的用量有關[21]。此外，有報道指出梔子苷肝毒性的發(fā)生與細胞色素P450 2C23基因（cytochrome P450 2C23，）密切相關[22]。周淑娟等[23]對大鼠連續(xù)ig中、低劑量（125、62.5 mg/kg）梔子苷水溶液3 d，發(fā)現(xiàn)其體內(nèi)肝微粒體CYP3A2酶活性明顯升高，肝毒性表現(xiàn)不明顯；而高劑量（250 mg/kg）組體內(nèi)CYP3A2酶活性卻明顯低于中、低劑量組，大鼠肝毒性表現(xiàn)明顯，表明高劑量梔子苷通過抑制CYP3A2酶活性來產(chǎn)生肝毒性。因此，以梔子提取物及其主要指標成分梔子苷產(chǎn)生肝毒性的使用劑量為準則，換算得出梔子的使用劑量對防治梔子肝毒性的發(fā)生有一定參考價值。

Miyagoshi等[24]研究發(fā)現(xiàn)梔子苷的結(jié)構(gòu)在37 ℃、pH 1的胃液環(huán)境中沒有變化，但在三磷酸緩沖液pH 7.0的條件下，其結(jié)構(gòu)發(fā)生變化，表明梔子苷的吸收利用場所可能在腸道內(nèi)。目前，大量研究表明梔子苷在腸道內(nèi)與腸道菌群結(jié)合能夠水解生成京尼平，適量的京尼平會第一時間與肝臟內(nèi)半胱氨酸和含有自由硫氫基的谷胱甘肽結(jié)合；但其過量時，會與甘氨酸等其他氨基酸結(jié)合產(chǎn)生梔子藍等肝毒性絡合物[25]。衛(wèi)璐戈等[26]通過梔子苷、京尼平和梔子藍的體外細胞肝毒性實驗研究，發(fā)現(xiàn)高劑量（1000 μg/mL）梔子苷和梔子藍（1000 μg/mL）對人體肝細胞L02細胞的毒性微弱，但京尼平10～300 μg/mL卻呈現(xiàn)顯著細胞毒性作用，且其毒性與濃度呈相關性，表明同等劑量下，梔子苷和梔子藍較為安全，京尼平是梔子肝毒性的主要物質(zhì)。Li等[27]研究表明在梔子的10種標準成分對大鼠肝臟BRL-3A細胞的毒性評價中，梔子苷、京尼平、京尼平苷-1-龍膽二苷、山梔苷均能抑制細胞活性，但以京尼平的肝毒性最為顯著，且發(fā)現(xiàn)京尼平可以破壞細胞抗氧化防御系統(tǒng)，激活核因子-κB（nuclear factor-κB，NF-κB）和絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）信號通路，導致肝細胞凋亡甚至壞死。此外，有學者進一步發(fā)現(xiàn)京尼平經(jīng)腸道代謝后會轉(zhuǎn)化為京尼平二醛，京尼平二醛能夠與大鼠肝臟蛋白質(zhì)賴氨酸側(cè)鏈的伯氨基形成共價鍵，表明京尼平二醛對肝蛋白的共價修飾可能在京尼平的肝毒性中起至關重要的作用[28]。因此，破壞梔子苷經(jīng)腸道代謝生產(chǎn)京尼平的途徑，抑制京尼平向京尼平二醛半縮醛結(jié)構(gòu)的轉(zhuǎn)化，阻斷其與肝臟蛋白的共價鍵結(jié)合，可能對梔子肝毒性的防治有潛在意義。

綜上所述，在梔子因使用劑量造成肝毒性的研究中發(fā)現(xiàn)，梔子只有在超越規(guī)定劑量時才會誘發(fā)嚴重的肝毒性。其主要毒性成分是梔子苷，梔子苷經(jīng)過機體腸道代謝生成的京尼平是梔子中最強的肝毒性成分，京尼平進一步轉(zhuǎn)化為京尼平二醛，京尼平二醛與肝臟蛋白的共價結(jié)合應該是梔子肝毒性發(fā)生的有效路徑（圖1）。其產(chǎn)生肝毒性的機制（圖2）可能是：（1）抑制機體膽汁酸代謝與轉(zhuǎn)運，造成膽汁酸大量聚集從而損傷肝臟。（2）抑制肝微粒體CYP3A2酶，減弱肝臟代謝，造成毒性成分積累而損傷肝臟。（3）破壞機體氧化平衡系統(tǒng)，產(chǎn)生氧化應激反應，激活TFs、NF-κB和MAPK等通路，造成肝細胞損傷。（4）通過自身一系列代謝產(chǎn)物與肝臟蛋白共價鍵結(jié)合而損傷肝臟。

2 劑型及給藥途徑

研究表明一種藥物以不同劑型及給藥途徑作用于機體后，其在體內(nèi)的吸收、代謝及作用均有明顯差異[29]。因此，選擇適宜劑型及給藥途徑，對降低藥物不良反應和提高利用度有重要意義。王智勇等[30]通過對比梔子苷50 mg/kg經(jīng)不同給藥途徑誘發(fā)的大鼠肝毒性，發(fā)現(xiàn)給藥30 d后，ig、iv、im、ns 4種給藥方式中誘發(fā)肝臟毒性最輕的是ns，此外，有關梔子苷經(jīng)ns給藥醇質(zhì)體噴霧劑的研究發(fā)現(xiàn)，ns給藥能夠突破血腦屏障，提高梔子苷滲透性[31]，同時，另有研究表明，桉油具有良好的在體經(jīng)皮促滲透效果，能夠促進梔子苷的在體吸收率[32]，表明選擇適宜的劑型及給藥途徑對梔子苷肝毒性的改善、滲透性及吸收率的提高有一定意義。楊明等[33]采用ig（50 mg/kg）、ns（8 mg/kg）、im（8 mg/kg）和尾iv（8 mg/kg）4種給藥途徑觀察實驗大鼠體內(nèi)梔子苷的藥動學變化，發(fā)現(xiàn)4種給藥途徑中梔子苷的生物利用度分別是尾iv＞im＞ns＞ig，表明梔子苷以尾iv途徑給藥優(yōu)勢明顯，真正實現(xiàn)了低劑量、高藥效的臨床追求。此外，Yamano等[34]發(fā)現(xiàn)ig梔子苷320 mg/kg產(chǎn)生的肝毒性與ip京尼平80 mg/kg產(chǎn)生的肝毒性相似，兩者均會明顯升高大鼠血清內(nèi)丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（alanine aminotransferase，ALT）、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（aspartate aminotransferase，AST）含量，導致大鼠肝損傷，但ig京尼平80 mg/kg時，ALT和AST未見明顯變化，機體也未表現(xiàn)出肝毒性，表明京尼平的肝毒性顯著強于梔子苷，且改變給藥途徑能夠明顯抑制京尼平對肝臟的損傷。因此，結(jié)合梔子主要成分梔子苷及其代謝產(chǎn)物京尼平的使用劑量，改變其劑型及給藥途徑可能對梔子肝毒性的減弱及生物利用度的提高有重要意義。

圖1 梔子主要成分梔子苷體內(nèi)代謝誘發(fā)肝毒性示意圖

圖2 梔子產(chǎn)生肝毒性的相關機制

3 炮制

歷代本草著作都有關于中藥炮制的詳細記載，其對監(jiān)控藥材質(zhì)量、增強藥效成分及減弱毒性成分具有重要意義[35]。因此，結(jié)合臨床癥狀選擇合適的梔子炮制品入藥可能對其肝毒性的防治有一定作用。趙淑杰等[36]以高效液相色譜法分析發(fā)現(xiàn)，梔子的不同炮制品中梔子苷的含量有顯著差異，炒黃、炒焦、炒炭后含量明顯下降，而姜制、酒制品含量變化不大，表明加熱炒制有利于梔子肝毒性成分的減少。孫娜等[37]通過比較梔子不同炮制品中梔子苷、綠原酸和西紅花苷I的含量發(fā)現(xiàn)，以上3種成分在梔子、炒梔子和焦梔子內(nèi)的含量依次遞減，表明炮制能夠影響梔子的化學成分含量，可能對其肝毒性的改善有一定意義。此外，李會芳等[38]通過偏最小二乘回歸法觀察連續(xù)ig梔子不同炮制品水提液（7.5 g/kg）3 d后大鼠體內(nèi)主要指標成分梔子苷與肝毒性的關系，發(fā)現(xiàn)梔子苷的變量重要性值均大于0.8，且其肝毒性順序為生梔子＞炒梔子＞姜梔子，表明炮制能夠不同程度的減輕其肝毒性。劉靜婷[17]也研究表明連續(xù)ig SD大鼠不同的梔子炮制品水提液相同劑量（7.5 g/kg）3 d，發(fā)現(xiàn)各炮制品對正常大鼠的肝毒性強弱順序為生梔子＞炒梔子＞姜梔子＞焦梔子＞炭梔子；且得出梔子炮制前后6種化學成分的肝毒性大小為梔子苷＞西紅花苷I＞京尼平龍膽雙糖苷＞西紅花苷II＞去乙酰車葉草酸甲酯＞梔子苷酸，表明生梔子及梔子苷的肝毒性最強。綜上所述，炮制對梔子苷在內(nèi)的梔子多種化學成分的影響很大，科學合理炮制，可能對梔子肝毒性的改善有一定作用。因此，結(jié)合臨床癥狀選擇合適的梔子炮制品用藥，既可以發(fā)揮其藥效，提高治療效果，又可以降低其對肝臟的損傷，對其肝毒性的防治具有重要的臨床參考意義。

4 配伍

配伍不僅有明顯增效作用，還有顯著減毒功能，對保證臨床療效、控制用藥安全、實現(xiàn)新藥開發(fā)有重要意義。相關研究表明梔子的合理配伍能夠顯著降低其毒性成分梔子苷、西紅花苷I和西紅花苷II的提取率[39]。羅羽莎等[40]指出梔子與相關中藥的配伍使用能夠顯著減弱其肝毒性、增強藥效和安全性，這對梔子配伍減毒和解毒的進一步科學研究有重要指導意義。王書妍等[41]研究表明梔子與川楝子、訶子（共48 g/kg）等比例配伍使用后，復方藥液內(nèi)梔子苷的含量要低于單味梔子藥液，對小鼠的肝毒性損傷也明顯弱于梔子組，提示梔子復方的配伍很合理，能夠起到減弱梔子肝毒性的作用。王坤等[42]通過對比梔子水提液（12 g/kg）與茵陳蒿湯對大鼠肝臟損傷情況，發(fā)現(xiàn)茵陳蒿湯組大鼠肝損傷較梔子組有顯著改善，表明復方茵陳蒿湯內(nèi)中藥的合理配伍能夠減輕或消除梔子的肝毒性。另有學者連續(xù)ig大鼠10倍臨床用量的梔子加黃連解毒湯水提液3 d，發(fā)現(xiàn)肝組織內(nèi)各項指標均比梔子組有顯著改善，表明黃連解毒湯對大劑量梔子所導致的肝毒性具有顯著的抑制作用，這可能與黃連解毒湯內(nèi)相關中藥成分在水溶液條件下能夠與梔子毒效成分起反應有關[43]。

此外，大量相關研究[44-45]表明，梔子與淡豆豉1∶1配伍（23.4 g/kg）能夠顯著提高細胞存活率，降低大鼠血清內(nèi)ALT、AST、堿性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）、總膽紅素（total bilirubin，TBIL）水平和細胞內(nèi)活性氧（reactive oxygen species，ROS）、丙二醛（malondialdehyde，MDA）的含量，具有減弱梔子肝毒性的作用，這可能與淡豆豉藥效成分染料木素、大豆苷元保護線粒體、抑制其介導的細胞凋亡途徑有關。同時，郎霞[46]發(fā)現(xiàn)甘草能夠降低梔子誘導的黃疸模型大鼠肝毒性，其最佳比列為1∶1，這可能與甘草能夠降低梔子苷的溶出，降低京尼平的肝毒性有關。因此，結(jié)合患者病情、選擇恰當?shù)闹兴帍头脚湮闂d子可能對減弱其肝毒性、增強藥效、提高臨床療效有一定價值。但具體是相關復方內(nèi)哪種成分減弱了梔子的肝毒性目前尚不清楚，有待今后進一步實驗驗證。

5 受試對象

不同種屬的動物，由于個體差異，其對同一種藥物的敏感性有明顯差異。李德鳳等[47]通過觀察不同種系（SD、Wistar）月齡大鼠和小鼠的體質(zhì)量、肝質(zhì)量及血清內(nèi)ALT和AST活性，發(fā)現(xiàn)梔子苷280 mg/kg對大鼠具有顯著肝毒性，梔子苷560 mg/kg對小鼠沒有明顯肝毒性，當劑量達到1860 mg/kg時小鼠才出現(xiàn)肝毒性，表明梔子苷對大鼠、小鼠肝毒性的靈敏度有顯著差異，這可能與大鼠、小鼠本身的構(gòu)造差異、相關基因和耐藥性有關。此外，劉琦等[48]連續(xù)ig實驗小鼠不同劑量的梔子苷1周，發(fā)現(xiàn)其正常劑量組（28 mg/kg）和15倍劑量組（420 mg/kg）的肝毒性不顯著，只有30倍劑量組（840 mg/kg）和45倍劑量組（1260 mg/kg）的肝毒性顯著，表明梔子苷對實驗小鼠的肝損傷行為極弱。但張海虹等[49]發(fā)現(xiàn)ig實驗大鼠梔子苷180 mg/kg就會對其造成顯著的肝損傷行為。以上研究表明梔子的肝毒性在不同實驗動物個體中有顯著差異。因此，結(jié)合梔子苷用量，針對大、小鼠個體產(chǎn)生肝損傷的差異性，繼續(xù)深入研究，爭取弄清楚是機體哪些基因造成的，并結(jié)合梔子的臨床藥理作用，預測其療效是否在不同的實驗動物身上也存在顯著差異，這對今后梔子的減毒增效及開發(fā)相關靶向基因藥物有潛在意義。

6 結(jié)語與展望

梔子肝毒性的發(fā)生與其使用劑量、劑型及給藥途徑、炮制、配伍和用藥對象都有密切的關系。如何精準防治其肝毒性，應從以下方面出發(fā)。（1）確切用藥對象的機體差異，不同個體對梔子的受藥和耐藥有顯著區(qū)別，應該做到因人而異。（2）嚴格控制梔子的用藥劑量，藥能治病，也能致病，在梔子本身質(zhì)量不存在問題的前提下，使用劑量是其肝毒性發(fā)生的最主要因素。（3）注重梔子劑型及給藥途徑的選擇，同為梔子，ig和iv所產(chǎn)生的治療作用和不良反應有明顯的不同，這對通過改良劑型及給藥途徑來防治其肝毒性有一定的參考價值。（4）注意梔子的炮制品和配伍用藥，炮制和配伍是改變藥物性質(zhì)的主要手段，在減毒增效方面有獨特優(yōu)勢，這對其自身藥效的發(fā)揮及毒性的防治有重要的意義。

因此，結(jié)合梔子肝毒性防治的研究進展，對其新藥的開發(fā)進行探討。首先，以上研究表明，梔子主要的吸收利用場所是腸道，其肝毒性成分的生成也是在腸道內(nèi)完成，其一系列的代謝離不開相關腸道菌群的參加。其次，因為個體差異的存在，梔子的毒性受到了挑戰(zhàn)，如以上動物實驗所示，相同劑量的梔子對大、小鼠的肝毒性完全不一樣，這可能與其個體內(nèi)基因的差異性有關。第三，梔子的炮制及配伍也會顯著影響其肝毒性。因此，結(jié)合以上3點，依據(jù)梔子的體內(nèi)吸收利用情況及用藥個體的實際病情，進行梔子科學炮制與配伍，對優(yōu)選所得的復方開展制劑工藝和質(zhì)量標準的研究以及所得產(chǎn)品的藥效學考察，對開展吸收利用較好、肝毒性較低的梔子腸溶性靶向基因藥物的研發(fā)有重要意義。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

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Research progress on prevention and treatment of hepatotoxicity induced by

YANG Xin-rong1, 2, 3, DOU Xia3, LI Guo-feng1, 2, SONG Qin-jie1, 2, LI Xian-wei1, 2, WU Hong-wei1, 2, LI Dong-hui1, 2, LI Yue-feng1, 2

1. Gansu University of Chinese Medicine, Lanzhou 730000, China 2. Gansu Province Chinese Medicine Pharmaceutical Process Engineering Research Center, Lanzhou 730000, China 3. Affiliated Hospital of Gansu University of Chinese Medicine, Lanzhou 730000, China

Zhizi () has a long medicinal history, with wide application and large usage. It has anti-inflammatory, antiviral, neuroprotection, hypoglycemic, blood-lipid regulating, hepatoprotective and choleretic activities. It is the first batch of edible and medicinal herbs. However, related reports about its liver toxicity limit the further development of. By consulting a large number of literatures on hepatotoxicity induced by, dosage, dosage form and route of administration, compatibility, processing and subjects were summarized in this article, in order to provide reference for prevention and treatment of hepatotoxicity induced byand development of new drugs.

Ellis; geniposide; genipin; dosage; dosage form; route of administration; compatibility; processing; subject; liver toxicity

R285.53

A

0253 - 2670(2022)13 - 4170 - 07

10.7501/j.issn.0253-2670.2022.13.030

2021-12-30

國家自然科學基金資助項目（81460611）；國家自然科學基金資助項目（81960713）；國家自然科學基金資助項目（82160750）；甘肅省教育廳產(chǎn)業(yè)支撐計劃項目（2021CYZC-21）；甘肅省中藥制藥工藝工程研究中心開放課題（ZYGY202003）；科技創(chuàng)新服務平臺建設項目（18JR2TA017）；中央引導地方科技發(fā)展專項資金項目（30440323）；甘肅省高等學校產(chǎn)業(yè)支撐計劃項目（2020C-09）；民生科技專項（科技特派員專題）（20CX9NA070）

楊新榮（1990—），男，碩士研究生，主要從事中藥及復方加工炮制機制及活性成分研究。E-mail: 1678365753@qq.com

李越峰，教授，博士生導師，博士后，主要從事中藥及復方加工炮制機制及活性成分研究。E-mail: lyfyxk@126.com

[責任編輯 崔艷麗]