周躍華

·專 論·

“以患者為中心”的中藥新藥藥學(xué)研究與評(píng)價(jià)的思考與實(shí)踐

周躍華

國(guó)家藥品監(jiān)督管理局 藥品審評(píng)中心，北京 100022

“以患者為中心”是醫(yī)藥相關(guān)領(lǐng)域共同遵循的理念。結(jié)合中藥新藥藥學(xué)研究與評(píng)價(jià)相關(guān)問(wèn)題的思考與實(shí)踐，從“以患者為中心”的角度出發(fā)，對(duì)中藥新藥的藥學(xué)研究如何滿足患者需求進(jìn)行了探討，建議：（1）加強(qiáng)藥材中外源性污染物及藥品中內(nèi)源性有毒成分等的質(zhì)量控制，保證患者用藥的安全性；（2）加強(qiáng)原輔料、生產(chǎn)過(guò)程、包裝貯藏、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等中藥生產(chǎn)全過(guò)程的質(zhì)量控制，保持不同批次藥品質(zhì)量的穩(wěn)定，保證患者用藥的有效性；（3）建立新藥研究相關(guān)指導(dǎo)原則體系、鼓勵(lì)中藥創(chuàng)新研發(fā)、保持資源可持續(xù)利用，保證患者對(duì)于創(chuàng)新中藥的可及性；（4）規(guī)范中藥說(shuō)明書(shū)【處方】【規(guī)格】【貯藏】等項(xiàng)的藥學(xué)信息，提高患者用藥的便利性?！耙曰颊邽橹行摹钡睦砟顚?duì)于中藥新藥的藥學(xué)研究具有較好的指導(dǎo)作用。

以患者為中心；中藥新藥；藥學(xué)研究；質(zhì)量控制；藥品審評(píng)

“以患者為中心”的概念是1955年由Balint教授[1]首次提出的，他認(rèn)為診治疾病過(guò)程中應(yīng)該了解患者的生活特點(diǎn)與社會(huì)環(huán)境以及疾病產(chǎn)生的過(guò)程。隨著現(xiàn)代社會(huì)的醫(yī)療模式從生物醫(yī)學(xué)模式向生物社會(huì)心理醫(yī)學(xué)模式的轉(zhuǎn)變，“以患者為中心”的理念越來(lái)越引起重視?！耙曰颊邽橹行摹钡乃幬镩_(kāi)發(fā)是一種系統(tǒng)性方法，可用于將患者的體驗(yàn)、觀點(diǎn)、需求和優(yōu)先事項(xiàng)納入藥物開(kāi)發(fā)和評(píng)估中[2]。患者是最能體會(huì)自身病情、最了解自身需求的人，因此患者可以為藥物研發(fā)和評(píng)價(jià)提供獨(dú)特的視角和有價(jià)值的信息。美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局成立專門(mén)小組，致力于建立和提供相關(guān)策略、法規(guī)、程序或政策，以促進(jìn)患者參與藥物研發(fā)決策[3]。

長(zhǎng)期以來(lái)，中醫(yī)受儒家思想的影響，強(qiáng)調(diào)人與自然的和諧統(tǒng)一，遵循“以人為本”的理念。《黃帝內(nèi)經(jīng)》：“天復(fù)地載，萬(wàn)物備悉，莫貴于人”，認(rèn)為患者的生命高于一切?！肚Ы鹨健窂?qiáng)調(diào)：“人命至重，有貴千金”。希波克拉底誓言也明確“為患者謀幸福是醫(yī)生的唯一目的”。這些理念的表述不同，但與“以患者為中心”的核心思想一脈相承，也是中藥新藥研究與評(píng)價(jià)應(yīng)遵循的。本文結(jié)合20多年來(lái)中藥新藥藥學(xué)研究與評(píng)價(jià)的相關(guān)思考與實(shí)踐，從“以患者為中心”的角度探討中藥藥學(xué)研究與評(píng)價(jià)應(yīng)如何滿足患者需求，供同行參考。

1 “以患者為中心”與中藥藥學(xué)研究

1.1 “以患者為中心”的意義

“以患者為中心”是一種理念，體現(xiàn)了以人為本的人文關(guān)懷，以及藥品作為維護(hù)公眾健康的手段和工具的價(jià)值導(dǎo)向，適用于醫(yī)藥相關(guān)的各個(gè)領(lǐng)域。患者是藥學(xué)工作者服務(wù)的主要對(duì)象，在中藥新藥的藥學(xué)研究與評(píng)價(jià)過(guò)程中，藥學(xué)研究者需要從患者的視角思考問(wèn)題，并設(shè)法滿足患者需求?！耙曰颊邽橹行摹庇欣谒帉W(xué)研究保持正確的方向，更好地為臨床服務(wù)，提高患者的滿意度。中藥的藥學(xué)研究不僅需要從成分、方法、參數(shù)等角度研究藥材、工藝、輔料、標(biāo)準(zhǔn)、包材、穩(wěn)定性等，還需要從藥品服務(wù)于患者的終極目標(biāo)出發(fā)思考問(wèn)題。

1.2 藥學(xué)研究應(yīng)了解患者需求

患者對(duì)于藥品的基本要求是有效、安全、質(zhì)量穩(wěn)定、使用方便。中藥大多具有成分復(fù)雜、有效成分不明確、質(zhì)量波動(dòng)大等特點(diǎn)，同時(shí)也具有應(yīng)用歷史悠久、人用經(jīng)驗(yàn)豐富等優(yōu)勢(shì)。如何保證中藥的安全、有效、質(zhì)量可控，并滿足患者需求，是中藥藥學(xué)工作者需解決的難題。在中藥新藥研究中，如何選擇劑型和給藥途徑、確定工藝路線、設(shè)計(jì)給藥劑量、選擇質(zhì)控指標(biāo)、標(biāo)示說(shuō)明書(shū)的藥學(xué)信息等，不僅需要從藥學(xué)專業(yè)的角度研究，還要從患者的角度考慮。即藥學(xué)研究需要了解患者的需求。

1.3 藥學(xué)研究需滿足患者需求

對(duì)于藥學(xué)工作者而言，當(dāng)中藥的處方組成及劑量確定后，藥學(xué)研究者可從以下方面滿足患者需求：加強(qiáng)源頭控制，保證藥材及飲片的質(zhì)量；選擇合理的劑型及給藥途徑；確定可行的生產(chǎn)工藝；考察穩(wěn)定的貯藏條件及包裝；建立可控的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)體系等。藥學(xué)研究應(yīng)設(shè)法保證不同批次藥品質(zhì)量的穩(wěn)定，提高藥物成分吸收利用的程度；應(yīng)設(shè)法保證上市后藥品的質(zhì)量與臨床試驗(yàn)證明安全有效的樣品質(zhì)量一致，并根據(jù)藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行檢測(cè)，及時(shí)發(fā)現(xiàn)藥品的質(zhì)量偏差，避免不合格藥品流入市場(chǎng)。此外，在藥品說(shuō)明書(shū)中應(yīng)合理標(biāo)示相關(guān)信息，指導(dǎo)患者合理用藥、合理貯藏藥品。中藥藥學(xué)研究及評(píng)價(jià)與患者需求密切相關(guān)。

2 加強(qiáng)毒性成分控制，保證患者用藥的安全性

從患者的角度看，保證中藥制劑的用藥安全是最基本的需求。這就需要對(duì)中藥中外源性有害物、內(nèi)源性毒性成分進(jìn)行有針對(duì)性的質(zhì)量控制。

2.1 外源性有害物的質(zhì)量控制

中藥由藥用動(dòng)物、植物及礦物等原料制成。其中，大部分為人工栽培的藥材。由于藥用植物在栽培過(guò)程中受生長(zhǎng)環(huán)境、農(nóng)業(yè)投入品、加工貯藏等的影響，可能被重金屬等有害元素[4]、黃曲霉等真菌毒素[5]、農(nóng)藥[6]等污染。中藥新藥用藥材應(yīng)按《中藥新藥用藥材研究技術(shù)指導(dǎo)原則》進(jìn)行研究。目前，我國(guó)農(nóng)業(yè)農(nóng)村部禁用的33種農(nóng)藥已很少使用，應(yīng)對(duì)藥用植物栽培過(guò)程中實(shí)際使用的農(nóng)藥品種進(jìn)行有針對(duì)性的研究，并在藥材內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)定合理的限量要求，可根據(jù)具體情況定期或隔一定批次檢驗(yàn)，如有污染風(fēng)險(xiǎn)應(yīng)批批檢驗(yàn)。應(yīng)選擇低毒、低殘留的農(nóng)藥品種，并掌握合理的使用時(shí)間?？筛鶕?jù)農(nóng)藥的半衰期，在采收前提前一段時(shí)間停止使用農(nóng)藥，至采收時(shí)藥材中的農(nóng)藥已大部分降解，從而減少農(nóng)藥殘留。

2.2 內(nèi)源性毒性成分的質(zhì)量控制

中藥在我國(guó)有著悠久的應(yīng)用歷史。在長(zhǎng)期臨床實(shí)踐過(guò)程中，人們積累了豐富的關(guān)于藥材毒性的知識(shí)。據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，我國(guó)藥材標(biāo)準(zhǔn)中記載為大毒（劇毒）及列入國(guó)務(wù)院《毒性藥品管理辦法》附錄的藥材有51種[7]，記載為有毒的藥材150種[8]。中藥新藥如以毒性藥材為原料，應(yīng)研究建立藥材中毒性成分的質(zhì)量控制方法[9]。此外，對(duì)含有馬兜鈴酸[10]、吡咯里烯啶生物堿[11]等毒性成分的藥材應(yīng)特別關(guān)注。建議避免使用馬兜鈴科藥材為原料，除非經(jīng)系統(tǒng)的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估認(rèn)為獲益大于風(fēng)險(xiǎn)。中藥新藥研究還需具體問(wèn)題具體分析。如處方含朱砂、雄黃等礦物藥的，需重視酸可溶性重金屬問(wèn)題[12-13]?？紤]到朱砂、雄黃的毒性以蓄積毒性為主，可根據(jù)所含砷、汞在人體內(nèi)的代謝情況，通過(guò)限定合理的給藥間隔來(lái)減少毒性反應(yīng)。當(dāng)新藥的處方藥味與毒性藥材的科屬相同時(shí)，由于相同科屬的動(dòng)植物可能含有結(jié)構(gòu)類似的次生代謝產(chǎn)物，應(yīng)關(guān)注其安全性，對(duì)相關(guān)毒性成分進(jìn)行必要的控制，保證患者用藥安全。

2.3 安全性相關(guān)其他研究

毒理研究是中藥新藥的關(guān)鍵研究?jī)?nèi)容之一。建議關(guān)注毒理研究用樣品質(zhì)量與臨床試驗(yàn)用樣品及上市產(chǎn)品的一致性[14]，以準(zhǔn)確反映藥物的安全性。需關(guān)注毒理實(shí)驗(yàn)用樣品的制備方法，尤其是樣品所含多種不同類型成分的溶解性差異較大或含有藥粉時(shí)，需考察上、中、下層供試品質(zhì)量的均一性，應(yīng)能保證在給藥初期、中期及末期樣品的質(zhì)量一致。為保證毒理研究期間樣品質(zhì)量的穩(wěn)定，還需考察樣品在擬定包裝及貯藏條件下的穩(wěn)定性。此外，如婦科陰道用制劑，應(yīng)關(guān)注制劑溶解或熔化后體液pH值偏離正常的情況，必要時(shí)可在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中建立pH檢查項(xiàng)，避免長(zhǎng)期給藥對(duì)局部正常菌群的不利影響，防止產(chǎn)生次生問(wèn)題。

3 保持藥品質(zhì)量穩(wěn)定，保證患者用藥的有效性

藥品最基本的屬性是治療疾病的有效性。隨著科學(xué)技術(shù)的進(jìn)步，中藥有效成分及其作用機(jī)制的研究取得了一定進(jìn)展。但是，大多數(shù)中藥制劑所含有效成分仍不十分清楚。在現(xiàn)有技術(shù)條件下，應(yīng)盡可能保留已知有效成分，并保證不同批次上市藥品與臨床試驗(yàn)用樣品的質(zhì)量基本一致，為保證藥品的有效性提供穩(wěn)定的物質(zhì)基礎(chǔ)，為患者提供有效藥品。

3.1 從原料角度控制藥材飲片質(zhì)量

藥材是中藥的起始原料，是中藥制劑質(zhì)量的基礎(chǔ)。藥材應(yīng)符合相應(yīng)國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)或地區(qū)性民間習(xí)用藥材標(biāo)準(zhǔn)（以下簡(jiǎn)稱地方藥材標(biāo)準(zhǔn)）的要求。據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)[15]，除基原與國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)相同但功能主治不同的民族藥外，我國(guó)藥材國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)有1184個(gè)，其中植物藥1024個(gè)，動(dòng)物藥106個(gè)，礦物藥54個(gè)。此外，地方藥材標(biāo)準(zhǔn)約2800個(gè)，其中，部分藥材標(biāo)準(zhǔn)尚存在同物異名、同名異物等問(wèn)題，需研究完善[16]。中藥新藥用藥材應(yīng)按《中藥新藥用藥材研究技術(shù)指導(dǎo)原則》進(jìn)行研究?？蓞⒄账幉纳a(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范相關(guān)要求，建立藥材質(zhì)量追溯體系[17]，加強(qiáng)藥材源頭質(zhì)量控制。中藥新藥用藥材應(yīng)固定基原，易混淆品種應(yīng)進(jìn)行藥材的基原鑒定。2016年，在某藥品注冊(cè)審評(píng)中，發(fā)現(xiàn)原處方中“猴棗”的基原不是獼猴Zimmermann的結(jié)石，而是山羊Linnaeus的結(jié)石[18]，故將處方中的“猴棗”更名為“羊腸棗”，并在該藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)后附上“羊腸棗”的藥材標(biāo)準(zhǔn)。

中藥新藥用飲片應(yīng)符合《中藥新藥炮制研究技術(shù)指導(dǎo)原則》的要求，為中藥制劑的生產(chǎn)提供質(zhì)量穩(wěn)定的原料。對(duì)于以藥粉入藥的品種需加強(qiáng)藥材的清洗，可采用高溫瞬時(shí)滅菌等方法，減少微生物污染。飲片炮制需遵循中醫(yī)藥理論，重視老藥工的實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)。同時(shí)，炮制工藝參數(shù)的確定應(yīng)盡可能客觀量化，如炒制應(yīng)規(guī)定溫度及時(shí)間范圍[19-20]，并根據(jù)設(shè)備情況相應(yīng)控制設(shè)備的關(guān)鍵技術(shù)參數(shù)。應(yīng)將傳統(tǒng)經(jīng)驗(yàn)與現(xiàn)代檢測(cè)技術(shù)相結(jié)合，保證不同批次飲片炮制程度的穩(wěn)定[21-22]。古代醫(yī)籍記載的炮制方法也有較好的參考價(jià)值，如夜明砂可能攜帶多種病毒，可參考古人清洗后加熱處理的炮制方法，提高用藥的安全性[23]。

3.2 從生產(chǎn)過(guò)程保證藥品質(zhì)量穩(wěn)定

中藥制劑質(zhì)量的影響因素較多，需要進(jìn)行全過(guò)程質(zhì)量管理。中藥新藥申請(qǐng)上市前，應(yīng)對(duì)中藥生產(chǎn)全過(guò)程中可能影響藥品質(zhì)量的各環(huán)節(jié)進(jìn)行研究，明確相關(guān)信息和質(zhì)量要求。新藥申請(qǐng)生產(chǎn)時(shí)，需提交一份“生產(chǎn)工藝”[24]文件，在文件中載明經(jīng)研究確定的可能影響藥品質(zhì)量的相關(guān)信息，作為新藥生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查、上市后生產(chǎn)工藝規(guī)程制定及實(shí)際生產(chǎn)的依據(jù)。該文件作為新藥批準(zhǔn)證明文件的附件，與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及說(shuō)明書(shū)的性質(zhì)、地位相同。該文件改變了以往中藥制劑生產(chǎn)工藝僅以質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)【制法】項(xiàng)的工藝路線及關(guān)鍵工藝參數(shù)為依據(jù)的情況，在一定程度上提高了不同批次中藥制劑質(zhì)量的一致性。

中藥新藥的工藝路線直接影響藥品質(zhì)量。對(duì)于源自臨床實(shí)踐的中藥復(fù)方新藥而言，其工藝路線的選擇是新藥發(fā)現(xiàn)的組成部分。當(dāng)醫(yī)生經(jīng)多年臨床實(shí)踐發(fā)現(xiàn)某個(gè)特定處方對(duì)某疾病有效時(shí)，新藥發(fā)現(xiàn)的工作還沒(méi)有完成。由于制劑載藥量等的限制，湯劑難以直接轉(zhuǎn)化為中藥新藥，往往需要對(duì)飲片進(jìn)行提取、除雜等處理。工藝路線可在很大程度上影響進(jìn)入最終制劑的成分組成及含量。同一個(gè)臨床處方采用不同工藝路線制備的制劑可能療效不同。工藝路線的確定不僅需要藥學(xué)研究，而且需要包括臨床在內(nèi)的多學(xué)科合作。基于不同工藝路線制備樣品的藥效篩選、醫(yī)院制劑臨床觀察、已知有效成分提取得率對(duì)比等，都可為工藝路線的確定提供依據(jù)。

減少中藥制劑投料用原料質(zhì)量的差異可減少中藥制劑不同批次間質(zhì)量的波動(dòng)。長(zhǎng)期以來(lái)，中藥復(fù)方制劑的生產(chǎn)大多以飲片為原料直接投料，經(jīng)提取、除雜等步驟制成。飲片具有天然產(chǎn)物的屬性，其質(zhì)量受藥用植物的生長(zhǎng)環(huán)境、田間管理、采收加工、貯藏等多種因素的影響，此外還會(huì)受到炮制工藝的影響，質(zhì)量波動(dòng)較大。飲片直接投料將不同批次飲片的質(zhì)量差異帶入制劑。盡管理論上不同批次藥品單位制劑相當(dāng)?shù)娘嬈肯嗤?，但是，由于飲片的質(zhì)量差異較大，使得以不同批次飲片為原料生產(chǎn)出的中藥制劑的實(shí)際質(zhì)量差異較大。如利用不同批次飲片的質(zhì)量差異，取長(zhǎng)補(bǔ)短，將多個(gè)批次飲片按計(jì)算后的比例混合投料，可以減少不同批次藥品的質(zhì)量波動(dòng)[25-28]?！吨兴幹苿┚换芯考夹g(shù)指導(dǎo)原則》提出，中藥制劑生產(chǎn)可采用均一化處理的方式，以提高不同批次藥品質(zhì)量的一致性。均一化投料改變了以往中藥的傳統(tǒng)生產(chǎn)方式，為提高不同批次藥品質(zhì)量的一致性提供了新的思路。

醇沉是中藥復(fù)方制劑最常用的除雜工藝，也是中藥制劑生產(chǎn)的典型關(guān)鍵工藝。由于已上市中藥制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)【制法】中醇沉的含醇量未見(jiàn)明確規(guī)定，不同生產(chǎn)企業(yè)理解不同，因此影響到藥品質(zhì)量的一致性。據(jù)調(diào)查，已上市中藥制劑醇沉上清液的實(shí)際含醇量普遍高于質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)【制法】規(guī)定的理論值，不同企業(yè)生產(chǎn)的同品種醇沉上清液的含醇量可相差約10%[29]。在新藥研究中，應(yīng)關(guān)注影響醇沉含醇量的諸多因素，控制關(guān)鍵工藝參數(shù)，規(guī)定醇沉上清液的含醇量，明確醇沉工藝的設(shè)計(jì)空間，減少藥品的質(zhì)量波動(dòng)。

中藥新藥的工藝研究還需關(guān)注其他內(nèi)容。如中藥復(fù)方新藥采用大孔樹(shù)脂純化，應(yīng)對(duì)樹(shù)脂處理前后的樣品進(jìn)行藥效及成分對(duì)比研究，說(shuō)明大孔樹(shù)脂處理的必要性及合理性。此外，由于中藥復(fù)方中所含成分較復(fù)雜，還應(yīng)采用多成分含量及指紋圖譜等指標(biāo)對(duì)不同批次樣品的質(zhì)量進(jìn)行研究，避免因多個(gè)成分與樹(shù)脂間復(fù)雜的相互作用而影響藥品質(zhì)量的穩(wěn)定性[30]。如超臨界萃取工藝所提取的成分與傳統(tǒng)水煎工藝差異較大，應(yīng)開(kāi)展相應(yīng)研究，充分說(shuō)明其科學(xué)性及合理性[31]。如中藥蜜丸為典型的傳統(tǒng)中藥劑型，【制法】中通常規(guī)定每100克藥粉加煉蜜量的范圍。但會(huì)因此影響患者服用蜜丸中所含藥粉量的穩(wěn)定性，藥品規(guī)格也難以準(zhǔn)確標(biāo)示。蜜丸不固定加蜜量的主要原因是蜜丸生產(chǎn)受溫度等條件的影響，冬季或夏季、南方或北方生產(chǎn)同一種蜜丸所需加蜜量不同。但是，中藥蜜丸在藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范條件下生產(chǎn)，環(huán)境溫度等條件均可控。目前已具備固定中藥蜜丸加蜜量的條件。建議中藥蜜丸劑固定加蜜量及制成總量，同時(shí)，規(guī)定每個(gè)蜜丸所含藥粉量，保證患者服用的蜜丸中藥粉量一致。

貯藏條件也是影響中藥質(zhì)量的重要因素。貯藏條件的確定一般以穩(wěn)定性研究結(jié)果為依據(jù)。由于中藥浸膏制劑在貯藏過(guò)程中容易吸潮，可參考中藥制劑【貯藏】項(xiàng)濕度相關(guān)表述決策樹(shù)[32]，根據(jù)實(shí)際情況決定是否在【貯藏】項(xiàng)下標(biāo)示：防潮，干燥處保存。

3.3 建立合理標(biāo)準(zhǔn)更好反映藥品質(zhì)量

從患者的角度看，中藥制劑的質(zhì)量是看不見(jiàn)摸不著的。但是，依據(jù)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行檢驗(yàn)，可以從一定程度上反映出藥品質(zhì)量的基本狀況以及不同批次藥品的質(zhì)量波動(dòng)。

質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的質(zhì)控指標(biāo)是中藥標(biāo)準(zhǔn)研究的關(guān)鍵內(nèi)容。質(zhì)控指標(biāo)應(yīng)盡可能反映藥品的安全性、有效性。質(zhì)量標(biāo)志物的提出為中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究如何選擇質(zhì)控指標(biāo)提供了指引[33-34]。隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，中藥中有效成分及其作用機(jī)制、藥動(dòng)學(xué)行為等研究已取得一定成果，為質(zhì)控指標(biāo)的合理選擇提供了有益參考；也可從新藥的藥效研究、毒理研究、臨床試驗(yàn)結(jié)果與所用樣品質(zhì)量的關(guān)聯(lián)中，尋找與安全性、有效性具有密切關(guān)聯(lián)的指標(biāo)；或利用高通量、高內(nèi)涵篩選等新藥發(fā)現(xiàn)的研究方法，研究明確新藥中的主要有效成分；或采用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)等方法根據(jù)已有研究結(jié)果選擇相關(guān)質(zhì)控指標(biāo)。

薄層鑒別是中藥制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中最常用的鑒別方法。可用對(duì)照制劑為對(duì)照進(jìn)行中藥的整體薄層鑒別研究，以反映中藥制劑的整體質(zhì)量特征[35]。也可利用將酶活性檢測(cè)與成分分離相結(jié)合的薄層色譜-生物自顯影技術(shù)，將鑒別與生物活性結(jié)合起來(lái)作為質(zhì)控指標(biāo)。

含量測(cè)定是中藥制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中的定量檢測(cè)項(xiàng)?！吨袊?guó)藥典》收載的中藥制劑及2010年前批準(zhǔn)的中藥新藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中，含量測(cè)定項(xiàng)下大多僅規(guī)定含量下限（毒性成分規(guī)定范圍）[36]。而日本漢方藥[37]、美國(guó)植物藥[38]、歐盟植物藥[39]大多規(guī)定含量測(cè)定指標(biāo)成分的含量范圍。一般而言，藥物成分的活性與劑量密切相關(guān)，僅規(guī)定中藥制劑中有效成分或指標(biāo)成分含量的下限，不利于保證藥品質(zhì)量的穩(wěn)定。中藥制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的含量測(cè)定項(xiàng)可根據(jù)實(shí)際情況規(guī)定相對(duì)寬松的含量范圍。據(jù)調(diào)查，我國(guó)已上市3個(gè)代表性中藥制劑中指標(biāo)成分的含量范圍呈現(xiàn)出相對(duì)集中的趨勢(shì)[40]。從10多年中藥制劑評(píng)價(jià)性抽驗(yàn)的數(shù)據(jù)看，這種趨勢(shì)具有普遍性。為保證患者服用藥品質(zhì)量的穩(wěn)定，從2010年開(kāi)始，批準(zhǔn)的中藥新藥已要求以臨床試驗(yàn)用樣品為基準(zhǔn)規(guī)定含量測(cè)定成分的含量限度范圍（上下限）?！吨兴幮滤庂|(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究技術(shù)指導(dǎo)原則》對(duì)此也予以強(qiáng)調(diào)。

中藥制劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)還需根據(jù)品種的特點(diǎn)建立必要的檢查項(xiàng)目。2002年，參一膠囊（人參皂苷Rg3）試行標(biāo)準(zhǔn)轉(zhuǎn)正時(shí)，首次在中藥制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中列入了溶出度檢查項(xiàng)。此后，中藥有效成分、有效部位口服固體制劑開(kāi)始在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中研究建立溶出度檢查項(xiàng)[41]。用于制酸止痛的中藥制劑，處方中往往含有中和胃酸的藥味，可將制酸力檢查列入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，以中和胃酸的能力反映藥品的質(zhì)量，一定程度上相當(dāng)于將藥物的活性檢測(cè)列入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

3.4 加強(qiáng)其他藥學(xué)研究保證藥品質(zhì)量

隨機(jī)雙盲對(duì)照的臨床試驗(yàn)是確證藥品安全性、有效性的關(guān)鍵試驗(yàn)。臨床試驗(yàn)以安慰劑為對(duì)照可以消除安慰劑效應(yīng)，客觀反映新藥的真實(shí)療效，對(duì)于以主觀指標(biāo)為主要療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)的中藥新藥尤其重要。應(yīng)根據(jù)相關(guān)要求進(jìn)行安慰劑研究，對(duì)安慰劑與藥品進(jìn)行感官評(píng)價(jià)[42]。此外，也可考慮在臨床試驗(yàn)過(guò)程中以問(wèn)卷調(diào)查等方式了解患者在臨床試驗(yàn)過(guò)程中對(duì)于安慰劑的真實(shí)感受及破盲情況。

為保證藥品質(zhì)量的穩(wěn)定，應(yīng)采用經(jīng)工藝驗(yàn)證確認(rèn)的工藝制備臨床試驗(yàn)用藥，并關(guān)注商業(yè)規(guī)模生產(chǎn)樣品與臨床試驗(yàn)用樣品質(zhì)量的一致性[43]。藥學(xué)研究應(yīng)保證上市后不同批次藥品質(zhì)量穩(wěn)定，并與臨床試驗(yàn)用樣品質(zhì)量基本一致。

中藥藥學(xué)研究需具體問(wèn)題具體分析。如清艾條為傳統(tǒng)灸劑，與一般口服中藥不同，應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品特點(diǎn)選用特殊的質(zhì)控指標(biāo)，如可參考卷煙的質(zhì)量控制方法[44]。中藥新藥研究的早期，曾有以揮發(fā)油為有效部位的新藥申報(bào)，但揮發(fā)油是按成分的揮發(fā)性而不是按化學(xué)結(jié)構(gòu)類型分類的，不屬于有效部位[45]。如揮發(fā)油確有療效，且經(jīng)分餾或其他純化方法處理后會(huì)影響其有效性，揮發(fā)油整體作為藥用物質(zhì)具有充分的合理性，也可按新的提取物及其制劑申請(qǐng)，并針對(duì)所含成分的特點(diǎn)進(jìn)行相應(yīng)質(zhì)量控制。

4 鼓勵(lì)新藥高質(zhì)量發(fā)展，提高患者用藥的可及性

隨著社會(huì)發(fā)展和科技進(jìn)步，患者對(duì)于藥品的要求不斷提高。中藥新藥的高質(zhì)量發(fā)展需要遵循中藥研發(fā)規(guī)律，需要有明晰的技術(shù)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)引導(dǎo)，還需要有可持續(xù)利用的資源保障。

4.1 建立中藥藥學(xué)指導(dǎo)原則體系

中藥新藥藥學(xué)研究指導(dǎo)原則體系的建立是一個(gè)逐步完善的過(guò)程。2005—2007年，發(fā)布了中藥原料前處理、提取純化、制劑研究、中試及穩(wěn)定研究的指導(dǎo)原則，以及中藥、天然藥物注射劑研究及藥學(xué)綜述的指導(dǎo)原則。2008—2010年，中藥遺留品種集中審評(píng)期間出臺(tái)了質(zhì)量控制相關(guān)問(wèn)題、外用制劑、毒性藥材、瀕危藥材、工藝問(wèn)題、標(biāo)準(zhǔn)不明確的判斷，以及改劑型的劑型選擇合理性7個(gè)技術(shù)要求。此外，為做好中藥注射劑安全性再評(píng)價(jià)工作，發(fā)布了中藥注射劑生產(chǎn)工藝和質(zhì)量可控性評(píng)價(jià)指導(dǎo)原則。2011年，發(fā)布了《已上市中藥變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（一）》。2014年，出臺(tái)了《中藥、天然藥物改變劑型研究技術(shù)指導(dǎo)原則》。2015年，發(fā)布《中藥輻照滅菌技術(shù)指導(dǎo)原則》。2017年，發(fā)布《中藥資源評(píng)估技術(shù)指導(dǎo)原則》及《中成藥規(guī)格表述技術(shù)指導(dǎo)原則》。2020—2021年，頒布了中藥新藥用藥材、炮制、質(zhì)量研究、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、均一化、溝通交流、復(fù)方制劑生產(chǎn)工藝、分階段藥學(xué)研究、生物效應(yīng)檢測(cè)、毒理研究用樣品研究、按古代經(jīng)典名方目錄管理的中藥復(fù)方制劑藥學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）等10多個(gè)指導(dǎo)原則，并重新修訂了生產(chǎn)工藝（原生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查用生產(chǎn)工藝）撰寫(xiě)指南，基本建立起中藥藥學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則的框架體系。

4.2 鼓勵(lì)中藥新藥創(chuàng)新研發(fā)

2016年前，中藥新藥臨床研究的藥學(xué)要求與注冊(cè)上市申報(bào)相差不大。此后認(rèn)識(shí)到中藥新藥的臨床研究只是新藥研發(fā)的一個(gè)環(huán)節(jié)，部分藥學(xué)研究?jī)?nèi)容可以在臨床試驗(yàn)過(guò)程中不斷完善，中藥新藥的工藝研究[46]、標(biāo)準(zhǔn)研究[26]等均可以分階段要求，即使新藥臨床試驗(yàn)期間也可以對(duì)工藝進(jìn)行合理調(diào)整[47]。2016年開(kāi)始對(duì)中藥新藥的藥學(xué)研究分階段要求，首輪藥學(xué)審評(píng)的通過(guò)率由40%以下提高至90%以上。實(shí)施新藥臨床試驗(yàn)?zāi)驹S可后，發(fā)補(bǔ)進(jìn)一步減少。藥學(xué)研究分階段要求符合中藥研發(fā)規(guī)律，對(duì)研發(fā)起到積極的推動(dòng)作用。此外，對(duì)中藥新藥研究與審評(píng)的基本情況進(jìn)行回顧性分析[48-51]，有利于研發(fā)者從中吸取經(jīng)驗(yàn)教訓(xùn)，少走彎路。

4.3 引導(dǎo)中藥材資源可持續(xù)利用

我國(guó)中藥制劑常用藥材中仍有部分源自野生動(dòng)植物，其中包含部分已列入《國(guó)家重點(diǎn)保護(hù)野生動(dòng)物名錄》《國(guó)家重點(diǎn)保護(hù)野生植物名錄》《國(guó)家重點(diǎn)保護(hù)野生藥材名錄》及《瀕危野生動(dòng)植物種國(guó)際貿(mào)易公約附錄》等的瀕危動(dòng)植物。據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，已有法定標(biāo)準(zhǔn)且列入相關(guān)保護(hù)名錄的藥材有145種（涉及物種160個(gè)）[52]，其中不少藥材在已上市中成藥處方中有一定應(yīng)用[53]。中藥新藥研發(fā)應(yīng)遵守國(guó)家相關(guān)法律法規(guī)，關(guān)注藥材資源的可持續(xù)利用問(wèn)題[54]。一般不應(yīng)以列入相關(guān)保護(hù)名錄的一級(jí)保護(hù)野生動(dòng)植物為新藥的原料。以二級(jí)保護(hù)野生動(dòng)植物為原料的，應(yīng)依法獲得許可，進(jìn)行資源評(píng)估，并采取人工種養(yǎng)殖等措施保證資源可持續(xù)利用。此外，列入“國(guó)家重點(diǎn)保護(hù)古生物化石名錄”的化石類中藥，如龍骨、龍齒[55]等，也應(yīng)遵循國(guó)家相關(guān)法律法規(guī)，關(guān)注資源問(wèn)題。

5 規(guī)范說(shuō)明書(shū)信息，提高患者用藥的便利性

藥品說(shuō)明書(shū)信息是指導(dǎo)患者合理用藥的重要文件。其中，藥學(xué)相關(guān)內(nèi)容不僅需要從專業(yè)的角度關(guān)注表述的規(guī)范化，更應(yīng)從患者的角度考慮表述方式是否便于理解。使用說(shuō)明書(shū)的主要對(duì)象包含患者，需要換位思考，從患者的角度設(shè)計(jì)說(shuō)明書(shū)內(nèi)容的表達(dá)方式，滿足患者的實(shí)際需要。

5.1 說(shuō)明書(shū)【處方】項(xiàng)

2006年，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布的《藥品說(shuō)明書(shū)和標(biāo)簽管理規(guī)定》（局令第24號(hào)）第十一條：“藥品說(shuō)明書(shū)應(yīng)當(dāng)列出全部活性成分或者組方中的全部中藥藥味”?！吨谐伤幏翘幏剿幷f(shuō)明書(shū)規(guī)范細(xì)則》明確：“【成分】除《中藥品種保護(hù)條例》第十三條規(guī)定的情形外，必須列出全部處方組成和輔料”。但是，上述規(guī)定均未要求明確處方藥味的劑量。目前，已上市中成藥說(shuō)明書(shū)【處方】項(xiàng)均未明確處方藥味的劑量信息，給醫(yī)生及患者用藥帶來(lái)不便。由于中藥制劑在臨床使用時(shí)經(jīng)常與湯劑或其他藥品配合使用，醫(yī)生需要了解中藥制劑處方中藥味的劑量，以便與臨床湯劑使用的劑量對(duì)照，為合理確定用藥劑量等提供參考，尤其是含毒性藥味的中藥?；颊咦鳛樗幤返南M(fèi)者，也享有了解購(gòu)買、使用藥品所含成分劑量信息的權(quán)利。如中成藥處方中含冬蟲(chóng)夏草、麝香等貴重藥材，但不在說(shuō)明書(shū)中體現(xiàn)其劑量信息，患者就無(wú)法估算藥物可能的成本，難以察覺(jué)此類藥物價(jià)格虛高的現(xiàn)象。此外，在面對(duì)相同藥品名稱但劑型、規(guī)格、品牌不同的藥品時(shí)，患者不了解藥物處方劑量信息，就難以確認(rèn)其相互間的劑量關(guān)系，難以判斷價(jià)格的相對(duì)高低。建議除中藥保護(hù)品種及保密品種外，可考慮明確處方藥味劑量，為醫(yī)患合理用藥提供參考[56]。

5.2 說(shuō)明書(shū)【規(guī)格】項(xiàng)

中藥說(shuō)明書(shū)【規(guī)格】項(xiàng)的規(guī)范表述可為醫(yī)患提供必要的飲片劑量信息，對(duì)于指導(dǎo)臨床合理用藥具有重要意義。由于種種原因，以往大多數(shù)中藥制劑的藥品規(guī)格一直沿用每片重0.5 g、每袋裝10 g或每瓶裝100 mL等表述。醫(yī)生或患者無(wú)法從藥品規(guī)格項(xiàng)看出中藥制劑相當(dāng)?shù)娘嬈俊Ｔ诂F(xiàn)實(shí)臨床實(shí)踐中，藥物聯(lián)合應(yīng)用的情況比較普遍。如使用湯劑的同時(shí)加服中成藥，此時(shí)，需要根據(jù)中成藥的日服飲片量調(diào)整湯劑的處方劑量。此外，有的非處方藥中藥顆粒劑在單位制劑相當(dāng)?shù)娘嬈肯嗤那闆r下，同時(shí)有著多種不同的規(guī)格表述：每袋裝10 g、每袋裝5 g（無(wú)糖型）、每袋裝10 g（乳糖型）、每袋裝8 g（低糖型），給患者購(gòu)買藥品時(shí)的選擇帶來(lái)困惑。因此，中藥說(shuō)明書(shū)【規(guī)格】項(xiàng)應(yīng)標(biāo)示單位制劑相當(dāng)?shù)娘嬈縖57-58]，此外，藥品規(guī)格與輔料無(wú)關(guān)。2017年，國(guó)家藥品監(jiān)督管理總局關(guān)于發(fā)布《中成藥規(guī)格表述技術(shù)指導(dǎo)原則的通告》（2017年第219號(hào)）。此后，中藥制劑的規(guī)格表述逐步規(guī)范。

5.3 說(shuō)明書(shū)【貯藏】項(xiàng)

【貯藏】項(xiàng)是指導(dǎo)患者合理貯藏藥品的重要內(nèi)容。據(jù)調(diào)查[32]，6904個(gè)已上市中成藥說(shuō)明書(shū)中，【貯藏】項(xiàng)未明確貯藏溫度要求的品種占69.7%；要求“陰涼處”保存的品種占28.07%?！吨袊?guó)藥典》2020年版一部凡例規(guī)定：“除另有規(guī)定外，【貯藏】項(xiàng)未規(guī)定貯存溫度的一般系指常溫”。同時(shí)對(duì)“常溫、陰涼處、冷處”的具體溫度進(jìn)行了規(guī)定。但是，由于大部分患者并不熟悉《中國(guó)藥典》，不知道【貯藏】項(xiàng)不標(biāo)明溫度是指常溫。“常溫”是10～30 ℃，“陰涼處”是不超過(guò)20 ℃。中藥制劑的說(shuō)明書(shū)如僅按上述規(guī)范表述貯藏要求，難以有效指導(dǎo)患者合理貯藏藥品。建議說(shuō)明書(shū)【貯藏】項(xiàng)下直接標(biāo)明具體溫度范圍（如0～25 ℃），便于患者理解。此外，多劑量包裝藥品在開(kāi)封后使用期間的貯藏條件也需明確。藥品原包裝系統(tǒng)的密封性破壞后，患者需要知道在醫(yī)院或家庭環(huán)境下如何貯藏與保管才能保證用藥期間藥品的穩(wěn)定。如某藥品說(shuō)明書(shū)標(biāo)明“本品在開(kāi)瓶后盡快用完，最長(zhǎng)不超過(guò)2周”?！吨袊?guó)藥典》眼用制劑等的制劑通則中要求：“在啟用后最多可使用4周”，這樣的要求不僅要讓專業(yè)人士了解，也需要在說(shuō)明書(shū)中標(biāo)示出來(lái)，讓患者了解。建議在撰寫(xiě)中藥新藥說(shuō)明書(shū)【貯藏】項(xiàng)內(nèi)容時(shí)，多從患者角度考慮，在標(biāo)示內(nèi)容及表述方式上更貼近患者，便于指導(dǎo)患者合理儲(chǔ)存藥品。

6 結(jié)語(yǔ)

本文結(jié)合20多年中藥新藥藥學(xué)研究與評(píng)價(jià)相關(guān)問(wèn)題的思考與實(shí)踐，從“以患者為中心”的角度出發(fā)，對(duì)中藥新藥的藥學(xué)研究如何滿足患者需求進(jìn)行了探討，建議：（1）關(guān)注長(zhǎng)期臨床實(shí)踐基礎(chǔ)上積累的對(duì)于藥材毒性的認(rèn)知，利用毒性成分的現(xiàn)代研究成果，加強(qiáng)中藥中毒性成分等的質(zhì)量控制；加強(qiáng)對(duì)于農(nóng)藥殘留、重金屬及有害元素、黃曲霉真菌毒素等外源性有害物質(zhì)的研究，保證患者用藥的安全性；（2）參照新藥研究相關(guān)指導(dǎo)原則的要求，通過(guò)系統(tǒng)研究確定原輔料、生產(chǎn)過(guò)程、包裝貯藏、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等中藥生產(chǎn)全過(guò)程的質(zhì)控要求，采用均一化投料等措施，減小中藥新藥不同批次藥品質(zhì)量的波動(dòng)，保證患者用藥的有效性；（3）建立中藥新藥研究的指導(dǎo)原則體系、鼓勵(lì)中藥創(chuàng)新研發(fā)、保證藥材資源可持續(xù)利用，促進(jìn)中藥新藥的高質(zhì)量發(fā)展，保證患者對(duì)于創(chuàng)新中藥的可及性；（4）規(guī)范中藥說(shuō)明書(shū)【處方】【規(guī)格】【貯藏】項(xiàng)的藥學(xué)信息，多從患者的角度考慮，讓說(shuō)明書(shū)信息的表述更易于理解，提高患者用藥的便利性。“以患者為中心”的理念對(duì)于中藥新藥的藥學(xué)研究具有較好指導(dǎo)作用。

利益沖突 本文僅為個(gè)人觀點(diǎn)，不代表任何組織或機(jī)構(gòu)

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Consideration and practice on pharmaceutical research and evaluation of “patient-focused” new traditional Chinese medicine

ZHOU Yue-hua

Center for Drug Evaluation, National Medical Products Administration, Beijing 100022, China

“Patient-focused” is a common concept in medicine related fields. Combined with thinking and practice of pharmaceutical research related to new traditional Chinese medicine (TCM), how to meet the needs of patients in the pharmaceutical research of new TCM from the perspective of “patient-focused” were discussed in this paper. It is suggested that: (1) the quality control of exogenous harmful contaminants and endogenous toxic components in medicinal materials should be strengthened to ensure the medication safety of patients. (2) Relevant information such as medicinal materials and excipients, production process, storage, package and specifications, should be studied to ensure the stability of the quality of different batches of new TCM, so as to ensure the medication effectiveness of patients. (3) The guideline system of new drug research should be established, the innovative research and development of new TCM should be encouraged, and the sustainable utilization of resources should be guaranteed to ensure the accessibility of patients to innovative TCM. (4) The pharmaceutical information of [prescription], [specification], [storage] and other items in the labelling of TCM should be standardized to ensure that it is convenient for patients to use drugs rationally. The concept of “patient-focused” has a good guiding role for the pharmaceutical research of new TCM.

patient-focused; new traditional Chinese medicine; pharmaceutical study; quality control; drug evaluation

R288

A

0253 - 2670(2022)13 - 3889 - 08

10.7501/j.issn.0253-2670.2022.13.001

2022-05-25

周躍華（1963—），男，主任藥師，主要從事中藥新藥藥學(xué)評(píng)價(jià)工作。E-mail: yhztcm163@163.com

[責(zé)任編輯 崔艷麗]