陳茜 沈莉萍 董佳倩 趙海波 陳雯霞

【摘要】 目的：探討拉貝洛爾聯(lián)合硫酸鎂在子癇前期患者中的療效及對血管內(nèi)皮損傷的影響。方法：選擇2018年7月-2021年6月上海市長寧區(qū)婦幼保健院收治的104例子癇前期患者，應(yīng)用隨機(jī)數(shù)字表法將其分為A組（n=52）及B組（n=52）。B組采用硫酸鎂治療，A組采用拉貝洛爾聯(lián)合硫酸鎂治療。比較兩組治療前后血壓、心率、妊娠結(jié)局、胎盤中血管新生基因的表達(dá)量及血管內(nèi)皮功能指標(biāo)。結(jié)果：兩組治療前的舒張壓（DBP）、收縮壓（SBP）及心率（HR）相比，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;治療后，兩組DBP、SBP及HR均下降，且A組均低于B組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。A組不良妊娠結(jié)局的發(fā)生率低于B組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。治療后，A組胎盤中VEGF、PLGF、MMP-2、MMP-9的mRNA表達(dá)量均高于B組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。治療前，兩組的PGI2、TXA2及ET水平相比，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;治療后，兩組的TXA2及ET水平均下降，且A組均低于B組;兩組PGI2水平均升高，A組高于B組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論：拉貝洛爾聯(lián)合硫酸鎂治療子癇前期可有效控制患者血壓水平，增加胎盤血流灌注，減輕血管內(nèi)皮損傷，改善妊娠結(jié)局，值得臨床推廣。

【關(guān)鍵詞】 拉貝洛爾 硫酸鎂 子癇前期 妊娠結(jié)局 血管內(nèi)皮損傷

Efficacy of Labetalol Combined with Magnesium Sulfate in Patients with Preeclampsia and Its Effect on Vascular Endothelial Injury/CHEN Xi， SHEN Liping， DONG Jiaqian， ZHAO Haibo， CHEN Wenxia. //Medical Innovation of China， 2022， 19（17）： 00-008

[Abstract] Objective： To investigate the efficacy of Labetalol combined with Magnesium Sulfate in patients with preeclampsia and its effect on vascular endothelial injury. Method： A total of 104 patients with preeclampsia admitted to Shanghai Changning Maternal & Infant Health Hospital from July 2018 to June 2021 were selected and divided into group A （n=52） and group B （n=52） by applying the random number table method. Group B was treated with Magnesium Sulfate， group A was treated with Labetalol combined with Magnesium Sulfate， blood pressure， heart rate， pregnancy outcome， expression of vascular neovascularization gene in placenta and vascular endothelial function were compared between the two groups before and after treatment. Result： There were no significant differences in diastolic blood pressure （DBP）， systolic blood pressure （SBP） and heart rate （HR） between the two groups before treatment （P>0.05）; after treatment， DBP， SBP and HR of the two groups decreased， and those of group A were lower than those of group B， the differences were statistically significant （P<0.05）. The incidence of adverse pregnancy outcome in group A was lower than that in group B， the difference between the groups was significant （P<0.05）. After treatment， the mRNA expressions of VEGF， PLGF， MMP-2 and MMP-9 in the placenta of group A were higher than those of group B， the differences between the two groups were significant （P<0.05）. Before treatment， there were no significant differences in the levels of PGI2， TXA2 and ET between the two groups （P>0.05）; after treatment， the levels of TXA2 and ET in both groups decreased， and those in group A were lower than those in group B; the levels of PGI2 in both groups increased， and that in group A was higher than that in group B， with significant differences between the groups （P<0.05）. Conclusion： Labetalol combined with Magnesium Sulfate in the treatment of preeclampsia can effectively control the blood pressure level of patients， increase placental blood perfusion， reduce vascular endothelial injury， and improve pregnancy outcome， which is worth promoting clinically.

[Key words] Labetalol Magnesium Sulfate Preeclampsia Pregnancy outcome Vascular endothelial injury

First-author’s address： Shanghai Changning Maternal & Infant Health Hospital， Shanghai 221000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2022.17.002

子癇前期是妊娠期高血壓疾病臨床分型之一，為妊娠期常見的并發(fā)癥，常發(fā)病于孕20周后，以血壓升高、蛋白尿、頭暈、惡心等為主要癥狀，病情進(jìn)展可伴有抽搐乃至全身重要臟器損害[1]。該病發(fā)病機(jī)制為全身各部位小血管痙攣造成血管內(nèi)皮損傷，致使局部缺血、臟器血流灌注減少[2]。臨床對于子癇前期常采用藥物治療，硫酸鎂作為一種鈣拮抗劑及中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制劑，解痙、降壓、鎮(zhèn)靜效果良好，但其起效時間短，降壓較慢，若強(qiáng)化效果而增加用量，則有致鎂中毒的危險(xiǎn)，因而臨床應(yīng)用其治療子癇前期時?？紤]與其他藥物聯(lián)用[3]。拉貝洛爾可拮抗α腎上腺受體和β腎上腺受體，進(jìn)而擴(kuò)張外周血管降低血管阻力，臨床實(shí)踐顯示硫酸鎂與拉貝洛爾治療子癇前期效果較為顯著[4]。本研究對此加以探討，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2018年7月-2021年6月上海市長寧區(qū)婦幼保健院收治的104例子癇前期患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合《婦產(chǎn)科學(xué)》中子癇前期的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5];（2）單胎;（3）孕前無心血管疾病史。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并血液系統(tǒng)疾病者;（2）合并肝腎功能異常者;（3）合并心動過緩、心臟傳導(dǎo)阻滯、心肌損害者;（4）合并妊娠期糖尿病者;（5）研究前接受過相關(guān)治療者;（6）對本研究所用藥物過敏者;（7）合并嚴(yán)重精神疾病者。應(yīng)用隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為A組（n=52）及B組（n=52）。本研究已通過本院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核?；颊邔Ρ狙芯恐橥猓⒑炗喼橥鈺?。

1.2 方法 B組采用硫酸鎂治療。注射用硫酸鎂（生產(chǎn)廠家：上海旭東海普藥業(yè)有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H31020666，規(guī)格：10 mL︰2.5 g）

20 mL加入0.9%氯化鈉注射液100 mL靜脈滴注。若患者血壓水平仍較高，可早晚給予2.5 g硫酸鎂靜脈注射，每日硫酸鎂總用量≤30 g。A組在B組基礎(chǔ)上加用拉貝洛爾。鹽酸拉貝洛爾片（生產(chǎn)廠家：江蘇迪賽諾制藥有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H32026120，規(guī)格：50 mg）口服，100 mg/次，3次/d。7 d為一個療程，兩組均連續(xù)治療1個療程。

1.3 觀察指標(biāo)及評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 血壓及心率 于治療前及治療1周后使用心電監(jiān)護(hù)儀監(jiān)測兩組患者平穩(wěn)狀態(tài)下的舒張壓（DBP）、收縮壓（SBP）及心率（HR）。

1.3.2 不良妊娠結(jié)局 記錄兩組胎兒窘迫、胎盤早剝、產(chǎn)后出血、早產(chǎn)、新生兒窒息五項(xiàng)不良妊娠結(jié)局的發(fā)生情況，均以《婦產(chǎn)科學(xué)》中的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)作為診斷標(biāo)準(zhǔn)[6-7]。

1.3.3 胎盤中血管新生基因的表達(dá)量 患者分娩后，于胎盤母體中央部位采集適量組織，使用0.9%氯化鈉溶液清洗后，使用試劑盒抽提RNA、反轉(zhuǎn)錄合成cDNA，對其使用熒光定量法進(jìn)行PCR擴(kuò)增，計(jì)算血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）、胎盤生長因子（PLGF）、基質(zhì)金屬蛋白酶-2（MMP-2）、基質(zhì)金屬蛋白酶-9（MMP-9）的mRNA表達(dá)量，試劑盒購自北京天根公司。

1.3.4 血管內(nèi)皮功能指標(biāo) 于治療前及治療1周后抽取兩組患者外周血5 mL，使用放射免疫法測定前列環(huán)素（PGI2）、血栓烷A2（TXA2）和血漿內(nèi)皮素（ET），試劑盒購自解放軍總醫(yī)院放射免疫研究所。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 使用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，以率（%）表示計(jì)數(shù)資料，以字2檢驗(yàn);以（x±s）表示計(jì)量資料，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對t檢驗(yàn)。以P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 A組年齡23～33歲，平均（27.31±2.35）歲;確診時孕周26～33周，平均（30.24±3.81）周;30例為初產(chǎn)婦，22例為經(jīng)產(chǎn)婦。B組年齡22～34歲，平均（27.64±2.41）歲;確診時孕周25～32周，平均（31.25±3.25）周;31例為初產(chǎn)婦，21例為經(jīng)產(chǎn)婦。兩組一般資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 兩組血壓及心率比較 治療前，兩組的DBP、SBP及HR比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;治療后，兩組三項(xiàng)指標(biāo)均下降，且A組均低于B組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表1。

2.3 兩組不良妊娠結(jié)局比較 A組不良妊娠結(jié)局的發(fā)生率顯著低于B組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（字2=3.967，P=0.046），見表2。

2.4 兩組胎盤中血管新生基因的表達(dá)量比較 治療后，A組胎盤中VEGF、PLGF、MMP-2、MMP-9的mRNA表達(dá)量均高于B組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表3。

2.5 兩組血管內(nèi)皮功能指標(biāo)比較 治療前，兩組的PGI2、TXA2及ET水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;治療后，兩組的TXA2及ET水平均下降，且A組均低于B組，兩組PGI2水平均升高，A組高于B組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表4。

3 討論

目前臨床對于子癇前期主要采用針對性治療，以減緩癥狀發(fā)作、延長孕周為目標(biāo)，并無特異性治療手段[8-9]。目前對子癇前期的發(fā)病機(jī)制尚無明確定論，多數(shù)學(xué)者較為認(rèn)可的是胎盤二階段學(xué)說。第一階段為子宮螺旋動脈重鑄受阻，胎盤內(nèi)新生血管不足致使血流灌注減少，第二環(huán)節(jié)為胎盤在血管灌注不足的情況下釋放多種病理損傷分子進(jìn)入母體血液循環(huán)，導(dǎo)致母體血管內(nèi)皮出現(xiàn)損傷[10-12]。

硫酸鎂是臨床治療子癇的代表性藥物，該藥物進(jìn)入人體后，Mg2+可減少中樞神經(jīng)興奮度，抑制神經(jīng)肌肉接頭乙酰膽堿釋放，提高運(yùn)動神經(jīng)元終板對乙酰膽堿的可接受性，從而有效預(yù)防及治療子癇[13]。與此同時，Mg2+還可有效舒張外周血管平滑肌，對交感神經(jīng)節(jié)的沖動傳遞予以顯著抑制，實(shí)現(xiàn)擴(kuò)血管、降血壓的目的[14]。但硫酸鎂進(jìn)入人體后起效時間較長，降壓效果較慢，若增加用藥劑量可能會導(dǎo)致鎂中毒。拉貝洛爾本質(zhì)為腎上腺素受體阻斷劑，可對交感神經(jīng)系統(tǒng)α1腎上腺素受體予以選擇性拮抗，可對腎素產(chǎn)生抑制作用，促進(jìn)血管舒張以減少阻力[15-16]。同時，其也可以非選擇性地拮抗β2腎上腺素受體，阻礙心肌和血管平滑肌的收縮作用，促進(jìn)冠脈血流灌注，對冠脈痙攣予以顯著緩解，從而實(shí)現(xiàn)降壓的效果;且其α受體阻滯可在很大程度上降低心肌耗氧量，β受體阻滯可對房室傳導(dǎo)予以抑制，使得降壓效果快速、穩(wěn)定且持久[4，17]。本研究結(jié)果顯示，A組治療后血壓水平低于B組（P<0.05），提示拉貝洛爾降壓效果顯著。

內(nèi)皮損傷因子的釋放是導(dǎo)致子癇前期發(fā)病的重要因素，患者胎盤血流灌注不足可造成缺血缺氧，刺激內(nèi)皮損傷因子的釋放[18]。胎盤內(nèi)不斷形成新生血管是胎盤血流灌注充足的基礎(chǔ)。而胎盤內(nèi)新生血管的形成依賴于VEGF、PLGF等多種細(xì)胞因子及MMP-2、MMP-9等多種蛋白酶的作用，此些物質(zhì)的生物學(xué)活性是胎盤血管新生的基礎(chǔ)[19]。VEGF、PLGF對血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖及遷移具有顯著促進(jìn)作用;MMP-2、MMP-9具有優(yōu)良的蛋白水解活性，細(xì)胞外基質(zhì)及血管基底膜可在其作用下加速水解;兩種物質(zhì)均可促進(jìn)血管新生[20]。本研究結(jié)果顯示，經(jīng)過拉貝洛爾及硫酸鎂治療的子癇前期患者分娩后的VEGF、PLGF、MMP-2、MMP-9表達(dá)量顯著高于單獨(dú)接受硫酸鎂治療的患者，提示拉貝洛爾可增加胎盤中血管新生基因的表達(dá)量，加速血管新生，增加血管血流灌注。血管內(nèi)皮損傷是子癇前期的重要病理特征，也與患者母體處于高凝狀態(tài)具有密切關(guān)系。PGI2、TXA2及ET水平代表血管內(nèi)皮損傷程度。PGI2是抗血栓素的對抗劑，其合成減少可促進(jìn)血栓形成;TXA2是類脂質(zhì)群中的一員，活化的血小板可利用TXA2合成酶將前列腺素H2轉(zhuǎn)換為TXA2，脂質(zhì)可刺激更多血小板的活化，加速血小板的聚集從而形成血栓。ET是一種可調(diào)節(jié)心血管功能的細(xì)胞因子，其可維持血管張力及心血管系統(tǒng)的穩(wěn)定狀態(tài)。本研究顯示，接受拉貝洛爾及硫酸鎂治療的子癇前期患者治療后的TXA2及ET水平均下降，PGI2水平升高，提示拉貝洛爾及硫酸鎂治療可顯著改善內(nèi)皮功能。由此可見，拉貝洛爾聯(lián)合硫酸鎂可顯著改善子癇前期患者的血管內(nèi)皮損傷，效果顯著。

綜上所述，拉貝洛爾聯(lián)合硫酸鎂可有效控制子癇前期患者的血壓水平，增加胎盤血流灌注，減輕血管內(nèi)皮損傷，改善妊娠結(jié)局，值得臨床推廣。

參考文獻(xiàn)

[1]陳桂林，曹永濤，秦新蕾.拉貝洛爾結(jié)合硫酸鎂治療對早發(fā)型重度子癇前期患者的療效及對妊娠結(jié)局的影響[J].河北醫(yī)藥，2018，40（4）：574-576，580.

[2]宋英嬌，魯海燕.硫酸鎂聯(lián)合拉貝洛爾治療子癇前期的療效及其對妊娠結(jié)局的影響[J].中國療養(yǎng)醫(yī)學(xué)，2017，26（1）：88-89.

[3]孫麗丹.拉貝洛爾聯(lián)合硫酸鎂治療重度子癇前期的療效及對分娩結(jié)局的影響分析[J].中國現(xiàn)代藥物應(yīng)用，2021，15（4）：210-212.

[4]劉曉輝.拉貝洛爾聯(lián)合硫酸鎂對子癇前期患者血清VEGF及sFlt-1表達(dá)及妊娠結(jié)局的影響[J].中國婦幼健康研究，2017，28（S3）：144-145.

[5]張麗麗，劉光虹，董楓.鹽酸拉貝洛爾注射液聯(lián)合硫酸鎂注射液治療子癇前期患者的臨床研究[J].中國臨床藥理學(xué)雜志，2020，36（3）：250-253.

[6] THOMAS B，ROUF P，KASSEM W E，et al.A case of probable labetalol induced hyperkalaemia in pre-eclampsia[J].International Journal of Clinical Pharmacy，2014，36（6）：1130-1133.

[7]周靜慧，趙敏.硫酸鎂聯(lián)合拉貝洛爾對重度子癇前期患者血壓、腎功能及胎盤相關(guān)血清指標(biāo)的影響[J].西北藥學(xué)雜志，2020，35（2）：259-262.

[8]許曼，李麗賢，廖義鴻.甲基多巴及拉貝洛爾聯(lián)合硫酸鎂對重度早發(fā)型子癇前期患者的療效及安全性分析[J].中國生育健康雜志，2017，28（3）：237-239.

[9] OLSEN K S，BEIER-HOLGERSEN R.Hemodynamic collapse following labetalol administration in preeclampsia[J].Acta Obstetricia Et Gynecologica Scandinavica，2011，71（2）：151-152.

[10]徐雯，駱秀翠，孟茜，等.硝苯地平聯(lián)合拉貝洛爾對重度子癇前期患者血流動力學(xué)指標(biāo)、妊娠相關(guān)血漿蛋白A及血管內(nèi)皮生長因子的影響[J].中國婦幼保健，2017，32（21）：5253-5255.

[11]李娟，石國素，劉慧麗，等.拉貝洛爾輔助硫酸鎂對早發(fā)重度子癇前期患者胎盤組織中Fas、Bax表達(dá)及動脈血流指標(biāo)影響觀察[J].中國藥師，2021，24（6）：1095-1097，1160.

[12] DUCKITT K，HARRINGTON D.Risk factors for pre-eclampsia at antenatal booking： systematic review of controlled studies[J].BMJ，2005，330（7491）：565-567.

[13] REUVEKAMP A，VELSING-AARTS F V，STUDENT I E J P，et al.Selective deficit of angiogenic growth factors characterises pregnancies complicated by pre-eclampsia[J].Bjog An International Journal of Obstetrics & Gynaecology，2010，106（10）：1019-1022.

[14]喻云倩，張媛，李隆華，等.硫酸鎂聯(lián)合拉貝洛爾與硫酸鎂聯(lián)合尼莫地平治療子癇前期的療效比較[J].實(shí)用臨床醫(yī)藥雜志，2017，21（3）：173-174.

[15]彭燕，白洋，王璞，等.硫酸鎂聯(lián)合拉貝洛爾治療子癇前期的臨床效果及對妊娠結(jié)局的影響[J].中國婦幼保健，2015，30（30）：5274-5275.

[16] PAPAGEORGHIOU A T，YU C，BINDRA R，et al.Multicenter screening for pre-eclampsia and fetal growth restriction by transvaginal uterine artery Doppler at 23 weeks of gestation[J].Ultrasound Obstet Gynecol，2001，18（5）：441-449.

[17]陳瑩，柯曉莉，查萍.硝苯地平聯(lián)合拉貝洛爾治療妊娠期高血壓疾病子癇前期患者的臨床效果[J].貴州醫(yī)藥，2021，45（3）：385-386.

[18] EGBOR M，ANSARI T，MORRIS N，et al.Morphometric placental villous and vascular abnormalities in early- and late-onset pre-eclampsia with and without fetal growth restriction[J].Bjog An International Journal of Obstetrics & Gynaecology，2010，113（5）：580-589.

[19] ZWAHLEN M，GERBER S，BERSINGER N A.First trimester markers for pre-eclampsia： placental vs. non-placental protein serum levels[J].Gynecologic & Obstetric Investigation，2007，63（1）：15-21.

[20]孫錚，戴國亮.硫酸鎂聯(lián)用拉貝洛爾治療晚發(fā)型子癇前期的分析[J].中國婦幼健康研究，2015，26（1）：100-102.

（收稿日期：2022-04-24） （本文編輯：占匯娟）