薛思麒 何晶 唐勇

[摘要]結腸癌是最常見的癌癥相關死亡原因，在不同的癌癥相關死亡中僅次于肺癌。結腸癌的治療取決于多種因素，包括結腸癌的性質（散發(fā)性或遺傳性）、分子因素、年齡、結腸癌分期等。目前的治療方法有手術/息肉切除、化療、放療、聯(lián)合治療、免疫治療等;先進的治療方法有基因治療、細胞治療、靶向免疫治療等，目前還處于研發(fā)階段。然而，每種治療方案都有副作用，而且每種療法都有缺點，如腫瘤復發(fā)、靶點缺乏特異性以及抗癌藥物的耐藥性等。因此，對結腸癌治療方法的研究值得探索。雖然結腸癌治療已經達到了較高的水平，但更多的學者和研究者及臨床醫(yī)生仍在繼續(xù)為研發(fā)更好的結腸癌治療方法而努力。

[關鍵詞]結腸癌;化療;靶向治療;免疫治療

[中圖分類號] R735.3+5? [文獻標識碼] A?? [文章編號]2095-0616（2022）09-0058-04

Research advances in the treatment of colon cancer

XUE? Siqi??? HE? Jing??? TANG? Yong

Department of Gastroenterology， Affiliated Cancer Hospital of Xinjiang Medical University， Xinjiang， Urumqi 830000，China

[Abstract] Colon cancer is the most common cause of death from cancer， which is second only to lung cancer. The treatment of colon cancer depends on multifarious factors， including the nature （sporadic or hereditary）， molecular factors， age， stage of colon cancer， etc. Current treatment includes surgery/polypectomy， chemotherapy， radiotherapy， combined therapy， and immunotherapy. The advanced treatment methods consist of gene therapy， cell therapy， and targeted immunotherapy， which are still under research and development. Nevertheless， each treatment has side effects， and every therapy has its drawbacks such as tumor recurrence， lack of target specificity， and resistance to anticancer drugs. Therefore， it is worthy of exploring the treatment for colon cancer. Although relatively high level has been reached in the treatment of colon cancer， more scholars， researchers and clinicians continue to work to develop better colon cancer treatments.

[Key words] Colon cancer; Chemotherapy; Targeted therapy; Immunotherapy

結腸癌是最常見的癌癥相關死亡原因，在不同的癌癥相關死亡中僅次于肺癌[1]。根據2020年結腸癌統(tǒng)計數據，預計美國將有147950人新診斷為結腸癌;然而，大多數病例發(fā)生在50歲以上[2]。結腸癌的治療取決于多種因素，包括結腸癌的性質（散發(fā)性或遺傳性）、分子因素、年齡、結腸癌分期等[3]。目前的治療方法有手術/息肉切除、化療、放療、聯(lián)合治療、免疫治療等，先進的治療方法有基因治療、細胞治療、靶向免疫治療等，目前還處于研發(fā)階段[4]。然而，每種治療方案都有副作用，而且每種療法都有缺點，如腫瘤復發(fā)、靶點缺乏特異性以及抗癌藥物的耐藥性[5]。因此，對結腸癌治療方法的改進和探索是非常必要的。

1結腸癌的危險因素

結腸癌是全球第三大癌癥死亡原因之一，在發(fā)

達國家發(fā)病率逐漸上升。導致結直腸癌的主要因素是生活方式、年齡（50歲以上）、肥胖、其他腸道炎癥性疾?。ㄈ缈肆_恩病、潰瘍和細菌感染）、吸煙和遺傳危險因素等[6];一些飲食因素可能導致結腸癌，如過度飲酒和少攝入蔬菜、肉類和加工肉類。2型糖尿病和特定細菌種類的微生物感染，如脆弱擬桿菌、核梭桿菌和幽門螺桿菌等可能增加結腸癌的風險[7]。然而，增加體力活動和攝入膳食纖維、谷物、維生素 C 和維生素 D、樹堅果和魚可能會降低患結腸癌的風險。炎癥性腸病是一種慢性腸道炎癥性疾病，廣泛表現(xiàn)為潰瘍性結腸炎和克羅恩病。這可能導致低級別異常增生和/或高級別異常增生轉化為侵襲性腺癌。結腸癌的分期是根據美國癌癥聯(lián)合委員會（the american joint committee on cancer， AJCC）腫瘤 TNM（tumors-nodes-metastases）分期系統(tǒng)來分類的[8]，TNM 系統(tǒng)定義了腫瘤從初始階段到遠處器官轉移的擴散。識別腸壁的侵入深度（T）、淋巴結的受累程度（N）和遠處器官的轉移程度（M）[9]，TNM 值反映了結腸癌的嚴重程度。

2結腸癌診斷

結腸癌的診斷是通過不同的篩查分析，取決于患者的有癥狀和無癥狀情況。在臨床上使用的檢查主要有：糞便檢查（便常規(guī)及糞便 DNA 等）、血液檢查包括癌胚抗原（CEA）水平、內鏡檢查和影像學檢查等，還有腫瘤組織病理學和免疫化學分析來分型和分期[10]。最近，不同的糞便 DNA 檢測被單獨或與常規(guī)診斷檢測方法聯(lián)合診斷[11]。糞便 DNA 檢測是基于結腸細胞持續(xù)脫落進入糞流，其 DNA 表達可用于描述結腸上皮的情況[12]。通常，健康黏膜會脫落凋亡的結腸細胞，而病變黏膜會脫落非凋亡的結腸細胞，其長度超過200 bp 的片段表明非凋亡 DNA，而且這種 DNA 已成為結腸癌早期診斷的有用生物標志物之一。

3結腸癌的治療

近年來隨著我國經濟的發(fā)展和人民生活水平的不斷提高，結直腸癌的發(fā)病率逐年上升。由于早期無明顯臨床癥狀，患者發(fā)現(xiàn)時多已發(fā)展至晚期，腫瘤細胞已轉移至其他位置，錯過最佳手術時機，預后差。治療結腸癌的策略包括許多傳統(tǒng)和先進的科學方法。治療類型的選擇取決于腫瘤的階段、患者的年齡、免疫系統(tǒng)和生活方式。結腸癌的傳統(tǒng)治療方法包括手術/息肉切除、放療、化療和靶向治療等[13]。這些方法不足以完全治療結腸癌，因此科學家們試圖提供先進的替代方法，以解決傳統(tǒng)方法的缺點。先進的方法包括免疫治療/生物治療、癌癥疫苗、細胞療法、基因療法、聯(lián)合療法和營養(yǎng)補充療法[14]。

3.1結腸癌的化療

化療是任何癌癥的核心治療方法，涉及各種類型化學物質的使用。大多數情況下，如結腸癌已經擴散到淋巴結，化療是在術后進行的，也可以在術前使用，達到縮小腫瘤大小的目的，使其更容易切除?；煹闹饕康氖峭ㄟ^靶向抑制 DNA 復制、干擾細胞周期中的染色體分離或直接為腫瘤提供細胞毒環(huán)境來破壞癌細胞。結腸癌的常規(guī)治療方法具有部位特異性，會產生不良副作用，如胃腸道毒性、血液學疾病、肝臟毒性、貧血和手足綜合征。到目前為止，還未取得令人滿意的結果;然而，相關的副作用導致耐藥性的發(fā)生。由于所有快速分裂的細胞都參與進來，它們不能區(qū)分正常細胞和癌細胞，只有少量的藥物可以到達癌細胞，再次降低了藥物的預期效果，并對其他組織產生嚴重的副作用。目前，針對晚期結直腸癌患者的潛在全身治療包括細胞毒性化療以及靶向血管內皮生長因子（vascularendothelial growth factor， VEGF）和表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor， EGFR）的生物制劑。治療結腸癌具有活性的細胞毒性化療藥物包括5-氟尿嘧啶（5-Fluorouracil，5-FU）、奧沙利鉑、伊立替康和氟尿嘧啶/替吡拉西等[15]。批準的抗 EGFR 單克隆抗體為西妥昔單抗和帕尼單抗[16]?？?VEGF 藥物根據靶點特異性和給藥途徑進行分類，包括貝伐珠單抗、阿柏西普、雷莫蘆單抗和瑞戈非尼等[17]。

3.1.1細胞毒性化療藥物以氟尿嘧啶為基礎聯(lián)合治療奧沙利鉑或伊立替康是結腸癌化療的一線治療的主要方法。一線治療包括氟尿嘧啶、亞葉酸鈣和伊立替康（簡稱 FOLFIRI 方案）的雙重細胞毒性聯(lián)合，氟尿嘧啶、亞葉酸鈣和奧沙利鉑（簡稱 FOLFOX 方案），卡培他濱[18]或 S-1加奧沙利鉑以及氟尿嘧啶、亞葉酸鈣和奧沙利鉑的三聯(lián)聯(lián)合（簡稱 FOLFOXIR 方案）[19]。相關文獻指出[20]，與FOLFIRI 或 FOLFOX 相比，F(xiàn)OLFOXIRI 具有更好的療效性。研究顯示，F(xiàn)OLFOXIRI+貝伐珠單抗組的總生存率為29.8個月，而 FOLFIRI+貝伐珠單抗組的總生存率為25.8個月（P=0.03）。

3.1.2 VEGF 和 EGFR 受體的生物制劑激活 EGFR 信號通路在多種惡性腫瘤中被發(fā)現(xiàn)。EGFR 信號是由受體與配體結合后的二聚體產生。原癌基因 R A S 家族的突變導致 M A P 激酶信號通路的激活，而這一激活獨立于受體酪氨酸激酶的激活[21]。由于 EGFR 抗體西妥昔單抗和帕尼單抗結合到 EGFR 的細胞外區(qū)域，導致受體內化和信號傳導阻滯。多項研究表明，西妥昔單抗和帕尼妥米單抗可改善轉移性結腸癌患者的無瘤生存率和總生存率[22]。

最初的生物標志物發(fā)展研究集中在腫瘤 VEGF 表達水平作為貝伐單抗反應的潛在預測因子。相關研究證實了貝伐單抗在晚期結直腸癌中的作用，原位雜交法和免疫組織化學法的 VEGF 表達均與結果無關[23]。同樣，在對 XELOX 和 FOLFOX 進行或不使用貝伐單抗的研究中，腫瘤細胞或基質中的 VEGF、VEGFR1或 VEGFR2免疫組化表達與結果無關。由于基于腫瘤的生物標志物方法缺乏成功，研究者質疑 VEGF-A 和其他與血管生成相關的循環(huán)因子的水平，同時也無明確的證據表明任何循環(huán)因子的預測效益存在[24]。

3.2免疫治療及癌癥疫苗

研究者們試圖研發(fā)免疫調節(jié)藥物，如配體、抗體和修飾的免疫細胞，可以上調免疫系統(tǒng)，破壞癌細胞，并減少其他治療的副作用。免疫療法的發(fā)展就像提高人體的自然免疫系統(tǒng)的功能，而免疫系統(tǒng)的復雜功能和調節(jié)為癌癥治療提供了更多不同的策略。這些策略包括過繼 T 細胞轉移，細胞因子治療，配體和單克隆抗體的管理[25]。在免疫治療方面，PD-1和 CTLA-4檢查點是存在于 T 細胞（CD4、 CD8、樹突狀細胞和肥大細胞）及其免疫抑制配體（PD-L1、PD-L2、CD-80和 CD-86）上的中心靶點[26]。然而，與其他治療方法相比，免疫療法對結腸癌患者并不是很有效，因此需要更多的科學研究來改善對結腸癌的療效。

為了增強和完善免疫系統(tǒng)對抗癌癥，疫苗成為一種新的研究熱點。癌癥疫苗不同于傳染病疫苗，傳染病疫苗是在疾病發(fā)生前接種的，而癌癥疫苗是在疾病發(fā)生后使用的，本質上是自體的。癌癥疫苗面臨的挑戰(zhàn)是發(fā)現(xiàn)腫瘤的抗原部分，通過它可以設計并用于靶向特定的癌細胞。癌癥疫苗可以是抗原疫苗、載體疫苗、樹突狀疫苗和 DNA 疫苗。以結腸癌為核心的部分疫苗正在進行不同階段的臨床試驗。OncoVAX是一種與卡介苗聯(lián)合使用的患者特異性疫苗，用于已通過Ⅲ期臨床試驗的Ⅱ期結腸癌患者[27]。

4展望

對于所有癌癥患者而言，不同類型的治療方法有不同的副作用，為了減少副作用，聯(lián)合治療是一種有效的選擇?；煴旧硎且环N聯(lián)合療法，如上所述，一般都是兩到三種藥物聯(lián)合使用?；熓前┌Y主要的治療方法，通常與所有類型的治療方法聯(lián)合使用以獲得最有效的治療效果。如化療、放療與手術相結合，以減小腫瘤的大小，而靶向和免疫治療也可以與手術或其他類型的治療相結合。根據前期的分子生物學診斷、危險因素的分析、全身的轉移情況等，結腸癌治療的未來前景更多趨向于患者量身定制的治療[28]，更多的只針對患者腫瘤組織的結直腸癌生物標志物，以便減少或預防體內對非腫瘤部位的損傷。隨著科學技術的進步，基因治療在克服全身化療及免疫治療的弊端方面取得了更大的進展。在宿主基因組中插入必需的基因，如所需抗體、細胞因子、特異性受體和配體表達相關的基因[29]?；蛑委煹膬?yōu)勢在于一旦特定的基因被成功地轉移并插入目標部位，它就會在患者體內持續(xù)產生治療作用。對于癌癥，與抑制血管生成和細胞增殖相關的基因和治療性抗體產生基因可能被認為是基因治療的潛在靶點。

[參考文獻]

[1] Bray F，F(xiàn)erlay J，Soerjomataram I，et al.Global cancerstatistics 2018： GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries[J].CA： a Cancer Journal for Clinicians，2018，68（6）：394-424.

[2] Siegel RL， Miller KD，Goding Sauer A， et al.Colorectalcancer statistics， 2020[J].CA： a Cancer Journal for Clinicians，2020，70（3）：145-164.

[3] Engstrand J，Nilsson H，Str?mberg C， et al.Colorectalcancer liver metastases-a population-based study on incidence， management and survival[J].Bmc Cancer，2018，18（1）：78.

[4] Banerjee A，Pathak S，Subramanium VD，et al.Strategiesfor targeted drug delivery in treatment of colon cancer： current trends and future perspectives[J].Drug Discov Today，2017，22（8）：1224-1232.

[5] Brouwer NP，Bos AC，Lemmens VE，et al.An overview of25 years of incidence， treatment and outcome of colorectal cancer patients[J].International Journal of Cancer，2018，143（11）：2758-2766.

[6] Gallicchio L，Boyd K，Matanoski G，et al.Carotenoidsand the risk of developing lung cancer： a systematic review[J].American Journal of Clinical Nutrition，2008，88（2）：372-383.

[7] Nakatsu G，Li X，Zhou H，et al . Gut mucosalmicrobiome across stages of colorectal carcinogenesis[J]. Nature Communications，2015，6：8727.

[8] Edge SB，Compton C.The American Joint Committeeon Cancer： the 7th Edition of the AJCC Cancer Staging Manual and the Future of TNM[J].Annals of Surgical Oncology，2010，17（6）：1471-1474.

[9] Dienstmann R， Mason MJ，Sinicrope FA， et al.Predictionof overall survival in stage II and III colon cancer beyond TNM system： a retrospective， pooled biomarker study[J].Annals of Oncology，2017，28（5）：1023-1031.

[10] Como J，Mahendraraj K， Lau C， et al.Adenosquamouscarcinoma of the colon and rectum： apopulation based clinical outcomes study involving 578 patients from the Surveillance Epidemiology and End Result （SEER） database （1973-2010）[J].Journal of the American College of Surgeons，2015，221（4）：e56.

[11] Rengucci C，Maio GD，Menghi M，et al.ImprovedStool DNA Integrity Method for Early Colorectal Cancer Diagnosis[J].Cancer Epidemiol Biomarkers Prev，2014，23（11）：2553-2560.

[12] Maio GD，Rengucci C，Zoli W，et al.Circulatingand stool nucleic acid analysis for colorectal cancer diagnosis[J].World Journal of Gastroenterology，2014，20（4）：957-967.

[13] Syn NL，Teng MWL，Mok TSK，et al.De-novo andacquired resistance to immune checkpoint targeting[J]. Lancet Oncol，2017，18（12）：e731-e741.

[14] Andrew M， Jacintha OS， John K， et al .Currenttargeted therapies in the treatment of advanced colorectal cancer： a review[J].Therapeutic Advances in Medical Oncology，2016，8（4）：276-293.

[15] Bridgewater JA，Pugh SA，Maishman T，et al.Systemicchemotherapy with or without cetuximab in patients with resectable colorectal liver metastasis （New EPOC）： long-term results of a multicentre， randomized， controlled， phase 3 trial[J].Lancet Oncol，2020，21（3）：398-411.

[16] Bourhis J，Stein A，Boer J，et al.Avelumab and cetuximabas a therapeutic combination： an overview of scientific rationale and current clinical trials in cancer[J].Cancer Treatment Reviews，2021，97：102172.

[17] LI Y，CHEN X，LI W，et al.Combination of Anti-EGFR and Anti-VEGF Drugs for the Treatment of Previously Treated Metastatic Colorectal Cancer： A Case? Report and Literature Review[J].Frontiers in Oncology，2021，11：684309.

[18] Cassidy J，Clarke S，Diaz-rubio E，et al.Randomizedphase III study of capecitabine plus oxaliplatin compared with fluorouracil/folinic acid plus oxaliplatin as first-line therapy for metastatic colorectal cancer[J]. Journal of Clinical Oncology： Official Journal of the American Society of Clinical Oncology，2008，26（12）：2006-2012.

[19] Yamada Y，Takahari D， Matsumoto H， et al.Leucovorin，fluorouracil， and oxaliplatin plus bevacizumab versus S-1 and oxaliplatin plus bevacizumab in patients with metastatic colorectal cancer （SOFT）： an open-label， non-inferiority， randomised phase 3 trial[J].Lancet Oncol，2013，14（13）：1278-1286.

[20] Cremolini C，Loupakis F，Antoniotti C，et al.FOLFOXIRIplus bevacizumab versus FOLFIRI plus bevacizumab asfirst-line treatment of patients with metastatic colorectal cancer： updated overall survival and molecular subgroup analyses of the open-label， phase 3 TRIBE study[J]. Lancet Oncol，2015，16（13）：1306-1315.

[21] Saridaki Z，SouglakosJ.Resistance to the Anti-EGFRTherapy， Beyond KRAS， in Patients with Metastatic Colorectal Cancer[J].Resistance to Immunotherapeutic Antibodies in Cancer，2013，2：125-141.

[22] Karapetis CS，Khambata-ford S，Jonker DJ，et al.K-rasmutations and benefit from cetuximab in advanced colorectal cancer[J].The New England Journal of Medicine，2008，359（17）：1757-1765.

[23] Jubb AM，Hurwitz HI，Bai W，et al .Impact ofVascular Endothelial Growth Factor-A Expression， Thrombospondin-2 Expression， and Microvessel Density on the Treatment Effect of Bevacizumab in Metastatic Colorectal Cancer[J].Journal of Clinical Oncology，2006，24（2）：217-227.

[24] Gerger A，Labonte M，Lenz HJ.Molecular predictorsof response to antiangiogenesis therapies[J].Cancer Journal，2011，17（2）：134.

[25] Wojtowicz ME，Dunn BK，Umar A.Immunologicapproaches to cancer prevention-current status， challenges， and future perspectives[J].Semin Oncol，2016，43（1）：161-172.

[26] Seidel JA， Otsuka A，Kabashima K.Anti-PD-1 andAnti-CTLA-4 Therapies in Cancer： Mechanisms of Action， Efficacy， and Limitations[J].Front Oncol，2018，8：86.

[27] Groot UD，Vermorken JB，Hanna MG，et al .Immunotherapy with autologous tumor cell-BCG vaccine in patients with colon cancer： a prospective study of medical and economic benefits[J].Vaccine，2005，23（17-18）：2379-2387.

[28] Myers G.Immune-related adverse events of immunecheckpoint inhibitors： a brief review[J].Curr Oncol，2018，25（5）：342-347.

[29] Vigna E，ComoglioPM.Targeting the oncogenic Metreceptor by antibodies and gene therapy[J].Oncogene，2015，34（15）：1883-1889.

（收稿日期：2021-11-13）