CT引導(dǎo)下射頻消融聯(lián)合靶向治療對(duì)中晚期非小細(xì)胞肺癌患者免疫功能的影響

郭世釗+余敏+林玉蓉

[摘要] 目的 探討CT引導(dǎo)下射頻消融聯(lián)合靶向治療對(duì)中晚期非小細(xì)胞肺癌患者免疫功能的影響。 方法 選擇2012年10月～2014年10月陜西省人民醫(yī)院中晚期非小細(xì)胞肺癌患者110例，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為兩組，各55例。對(duì)照組實(shí)施靶向治療，觀察組實(shí)施CT引導(dǎo)下射頻消融聯(lián)合靶向治療。于治療前后行免疫學(xué)指標(biāo)（CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+、NK細(xì)胞、IgG、IgM、IgA）檢測(cè)，采用QLQ-C30評(píng)價(jià)生活質(zhì)量（心理功能、軀體功能、角色功能、認(rèn)知功能、社會(huì)功能），比較兩組臨床療效及不良反應(yīng)。 結(jié)果 兩組治療前免疫學(xué)指標(biāo)及生活質(zhì)量評(píng)分差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P > 0.05）；同組治療前后比較，CD3+、CD4+、CD4+/CD8+、NK細(xì)胞、IgG、IgM、IgA水平降低，CD8+水平升高，生活質(zhì)量評(píng)分增加，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）；兩組治療后比較，觀察組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+、NK細(xì)胞、IgG、IgM、IgA水平及生活質(zhì)量評(píng)分高于對(duì)照組（P < 0.05），CD8+水平低于對(duì)照組（P < 0.05）。觀察組治療總有效率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。兩組不良反應(yīng)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。 結(jié)論 CT引導(dǎo)下射頻消融聯(lián)合靶向治療可在一定程度上減輕中晚期非小細(xì)胞肺癌患者的免疫功能損傷，并提高其生活質(zhì)量，療效顯著且安全性高。

[關(guān)鍵詞] 射頻消融；靶向治療；非小細(xì)胞肺癌；免疫功能

[中圖分類(lèi)號(hào)] R734.2 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1673-7210（2016）10（b）-0079-05

[Abstract] Objective To investigate the influence of radiofrequency ablation guided by CT combined with targeted therapy on immune function of patients with advanced non small cell lung cancer. Methods 110 patients with advanced non small cell lung cancer in Shaanxi Provincial Peoples Hospital from October 2012 to October 2014 were selected and divided into two groups by random number table method， each group had 55 cases. Patients in the control group received targeted therapy， while patients in the observation group received radiofrequency ablation guided by CT and targeted therapy. Immunological indexes （CD3+， CD4+， CD8+， CD4+/CD8+， NK cell， IgG， IgM， IgA） were detected before and after treatment. Quality of life （mental function， physical function， role function， cognitive function， social function） was evaluated by QLQ-C30. Clinical efficacy and adverse reactions were compared between the two groups. Results Compared between two groups before treatment， the immunological indexes and scores of life quality had no significant differences （P > 0.05）. In the same group， compared with before treatment， after treatment levels of CD3+， CD4+， CD4+/CD8+， NK cell， IgG， IgM， IgA decreased， while CD8+ level increased， and scores of life quality improved （P < 0.05）. After treatment compared with the control group， in the observation group levels of CD3+， CD4+， CD4+/CD8+， NK cell， IgG， IgM， IgA and scores of life quality increased， while CD8+ level decreased， with statistically significant differences （P < 0.05）. The total effective rate of the observation group was significantly higher than that of the control group （P < 0.05）. There was no significant difference in adverse reaction between the two groups （P > 0.05）. Conclusion Radiofrequency ablation guided by CT combined with targeted therapy can reduce immune function injury of patients with advanced non small cell lung cancer in a certain degree， and improve quality of life， which has significant efficacy and high safety.

[Key words] Radiofrequency ablation； Targeted therapy； Non small cell lung cancer； Immune function

非小細(xì)胞肺癌是較為常見(jiàn)的肺癌類(lèi)型，其發(fā)病率約占肺癌總數(shù)的80%[1-2]，由于患病早期無(wú)明顯臨床表征，確診時(shí)患者病情多已發(fā)展到中晚期，此時(shí)已失去了最佳的手術(shù)治療時(shí)機(jī)，不得不選擇綜合療法。使用傳統(tǒng)化療藥物實(shí)施治療后，雖然病情可以得到有效控制，但毒副作用較大，很多患者難以耐受而拒絕治療，使得臨床療效大幅降低[3-4]。如何提高臨床療效的同時(shí)，降低相關(guān)并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)，成為了臨床醫(yī)生討論的熱點(diǎn)話題。本研究對(duì)55例中晚期非小細(xì)胞肺癌患者實(shí)施了CT引導(dǎo)下射頻消融聯(lián)合靶向治療，效果顯著，現(xiàn)報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2012年10月～2014年10月陜西省人民醫(yī)院中晚期非小細(xì)胞肺癌患者110例，入選標(biāo)準(zhǔn)：符合非小細(xì)胞肺癌診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]和TNM分期標(biāo)準(zhǔn)[6]，經(jīng)影像學(xué)檢查確診，行基因突變檢測(cè)，結(jié)果未見(jiàn)異常，研究符合臨床指南要求，取得患者同意，簽訂知情同意書(shū)，經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。排除器質(zhì)性疾病、精神性疾病患者。采用隨機(jī)數(shù)字表法分為兩組，各55例。對(duì)照組男37例，女18例；年齡43～78歲，平均（64.5±6.1）歲；病理分型：鱗癌34例，腺癌21例；肺癌分期：Ⅲa期19例，Ⅲb期26例，Ⅳ期10例。觀察組男38例，女17例；年齡41～77歲，平均（64.0±5.8）歲；病理分型：鱗癌33例，腺癌22例；肺癌分期：Ⅲa期20例，Ⅲb期24例，Ⅳ期11例。兩組患者年齡、性別、病理分型、肺癌分期比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05），具有可比性。

1.2 方法

對(duì)照組實(shí)施靶向治療。指導(dǎo)患者入院1周前，口服維生素B12片，100 μg/d，連續(xù)口服3 d；同時(shí)口服葉酸1.2 mg/d，直到靶向治療結(jié)束后21 d。治療開(kāi)始，給予患者靜脈滴注紫杉醇150 mg/m2，治療2 d后，給予順鉑靜脈滴注30 mg/m2，連續(xù)用藥3 d，同時(shí)口服吉非替尼片250 mg/d，以21 d為1個(gè)周期，連續(xù)治療2個(gè)周期。

觀察組實(shí)施CT引導(dǎo)下射頻消融聯(lián)合靶向治療，其中靶向療法同對(duì)照組。指導(dǎo)患者術(shù)前禁食禁水，肌內(nèi)注射鹽酸哌替啶25 mg和鹽酸異丙嗪25 mg止痛，平臥后給予患者彩超檢查，選取最佳穿刺點(diǎn)和穿刺角度，在CT引導(dǎo)下實(shí)施常規(guī)鋪巾，用利多卡因在穿刺點(diǎn)局部浸潤(rùn)麻醉，將RFA多導(dǎo)電極穿刺到腫瘤部位，根據(jù)腫瘤體積打開(kāi)電極，每次消融采用90～100℃，持續(xù)時(shí)間根據(jù)腫瘤大小而定，一般持續(xù)治療10～15 min。根據(jù)腫瘤體積和數(shù)量決定射頻消融的次數(shù)，如果直徑小于15 mm，可消融治療1次，如果直徑超過(guò)15 mm，可反復(fù)多次進(jìn)針消融，但總次數(shù)不可超過(guò)5次。退針時(shí)需要電凝止血，射頻消融1周后實(shí)施靶向治療。

1.3 觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

治療前后檢測(cè)免疫學(xué)指標(biāo)，包括細(xì)胞免疫指標(biāo)（CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+、NK細(xì)胞）、體液免疫指標(biāo)（IgG、IgM、IgA），同時(shí)采用QLQ-C30評(píng)價(jià)患者生活質(zhì)量，比較兩組患者臨床療效及不良反應(yīng)（白細(xì)胞下降、惡心嘔吐、脫發(fā)、皮疹）情況。

生活質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[7]：參考生活質(zhì)量調(diào)查問(wèn)卷QLQ-C30，包括心理功能、軀體功能、角色功能、認(rèn)知功能、社會(huì)功能5個(gè)維度，15個(gè)條目，每個(gè)維度滿分100分。分?jǐn)?shù)越高，表明生活質(zhì)量越好。

臨床療效標(biāo)準(zhǔn)[8]：①完全緩解：腫瘤消失或沒(méi)有新病灶出現(xiàn)；②部分緩解：一個(gè)或多個(gè)病灶最大直徑之和縮小≥30%；③穩(wěn)定：腫瘤縮小程度在部分緩解于進(jìn)展之間；④進(jìn)展：一個(gè)或多個(gè)病灶最大直徑之和增加≥20%或發(fā)現(xiàn)新病灶?？傆行?完全緩解+部分緩解。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 16.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料數(shù)據(jù)用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，兩組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，以P < 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后細(xì)胞免疫功能比較

兩組治療前細(xì)胞免疫學(xué)指標(biāo)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）；與同組治療前比較，治療后CD3+、CD4+、CD4+/CD8+、NK細(xì)胞水平降低（P < 0.05），CD8+水平增加（P < 0.05）；兩組治療后比較，觀察組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+、NK細(xì)胞水平高于對(duì)照組（P < 0.05），而CD8+水平低于對(duì)照組（P < 0.05）。見(jiàn)表1。

2.2 兩組治療前后體液免疫功能比較

兩組治療前IgG、IgM、IgA水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）；與同組治療前比較，治療后IgG、IgM、IgA水平降低（P < 0.05）。兩組治療后比較，觀察組IgG、IgM、IgA水平高于對(duì)照組（P < 0.05）。見(jiàn)表2。

2.3 兩組生活質(zhì)量評(píng)分比較

兩組治療前比較，生活質(zhì)量評(píng)分差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）；兩組治療后生活質(zhì)量評(píng)分均較治療前增加（P < 0.05）；兩組治療后比較，觀察組生活質(zhì)量評(píng)分高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。

2.4 兩組臨床療效比較

觀察組總有效率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。

2.5 兩組不良反應(yīng)比較

兩組不良反應(yīng)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。

3 討論

非小細(xì)胞肺癌屬于肺癌的一種，與小細(xì)胞癌相比，其癌細(xì)胞生長(zhǎng)分裂較慢，擴(kuò)散轉(zhuǎn)移相對(duì)較晚。近年來(lái)，非小細(xì)胞肺癌發(fā)病率呈現(xiàn)明顯增加趨勢(shì)[9-10]，危險(xiǎn)性較高。針對(duì)中晚期無(wú)手術(shù)機(jī)會(huì)的非小細(xì)胞肺癌患者的臨床治療，一直是臨床醫(yī)生關(guān)注的熱點(diǎn)問(wèn)題。目前，主要采用局部治療和全身療法，其中，局部治療主要采用放射性粒子組織間放療、局部灌注化療等[11-12]，而全身療法指的是全身化療、分子靶向治療、免疫細(xì)胞療法等[13-15]。

靶向治療是臨床傳統(tǒng)治療晚期惡性腫瘤的有效方法[16-17]。靶向治療是指以標(biāo)準(zhǔn)化的生物標(biāo)志物來(lái)識(shí)別是否存在某種疾病特定的控制腫瘤生長(zhǎng)的基因或基因譜，以此確定針對(duì)特異性靶點(diǎn)的治療方法。在細(xì)胞分子水平上，針對(duì)已經(jīng)明確的致癌位點(diǎn)（該位點(diǎn)可以是腫瘤細(xì)胞內(nèi)部的一個(gè)蛋白分子，也可以是一個(gè)基因片段）來(lái)設(shè)計(jì)相應(yīng)的治療藥物，藥物進(jìn)入體內(nèi)會(huì)特異地選擇致癌位點(diǎn)與其結(jié)合發(fā)生作用，使腫瘤細(xì)胞特異性死亡，而不會(huì)波及腫瘤周?chē)恼＝M織細(xì)胞，所以分子靶向治療又被稱(chēng)為“生物導(dǎo)彈”。

CT引導(dǎo)下射頻消融是近年來(lái)新興的用于晚期惡性腫瘤的治療，效果顯著[18-21]。射頻是一種頻率達(dá)到每秒15萬(wàn)次的高頻振動(dòng)。人體是由許多有機(jī)和無(wú)機(jī)物質(zhì)構(gòu)成的復(fù)雜結(jié)構(gòu)，體液中含有大量的電介質(zhì)，如離子、水、膠體微粒等，人體主要依靠離子移動(dòng)傳導(dǎo)電流。在高頻交流電的作用下，離子的濃度變化方向隨電流方向?yàn)檎?fù)半周往返變化。在高頻振蕩下，兩電極之間的離子沿電力線方向快速運(yùn)動(dòng)，由移動(dòng)狀態(tài)逐漸變?yōu)檎駝?dòng)狀態(tài)。由于各種離子的大小、質(zhì)量、電荷及移動(dòng)速度不同，離子相互磨擦并與其他微粒相碰撞而產(chǎn)生生物熱作用。由于腫瘤散熱差，使腫瘤組織溫度高于其鄰近正常組織，加上癌細(xì)胞對(duì)高熱敏感，高熱能殺滅癌細(xì)胞，且無(wú)副作用。同樣具有消融和切割功能的射頻治療儀的治療機(jī)制主要為熱效應(yīng)。射頻波本質(zhì)上是特定范圍內(nèi)的電磁波，目前醫(yī)用射頻大多采用200～750 kHz頻率，（內(nèi)鏡）射頻治療儀工作頻率為400 kHz。當(dāng)射頻電流流經(jīng)人體組織時(shí)，因電磁場(chǎng)的快速變化使得細(xì)胞內(nèi)的正、負(fù)離子快速運(yùn)動(dòng)，于是它們之間以及它們與細(xì)胞內(nèi)的其他分子、離子等的摩擦使病變部位升溫，致使細(xì)胞內(nèi)外水分蒸發(fā)、干燥、固縮脫落以致無(wú)菌性壞死，從而達(dá)到治療的目的。

本研究結(jié)果顯示，CT引導(dǎo)下射頻消融聯(lián)合靶向治療可在一定程度上減輕中晚期非小細(xì)胞肺癌患者的免疫功能損傷，并提高其生活質(zhì)量，療效顯著且安全性高。因?yàn)榘┌Y晚期患者機(jī)體免疫功能低下，IgG、IgM、IgA等指標(biāo)會(huì)出現(xiàn)不同程度降低，使其難以耐受化療的毒副作用，因而提高其免疫功能非常關(guān)鍵。CT引導(dǎo)下射頻消融產(chǎn)生的電磁波引起腫瘤細(xì)胞極性分子發(fā)生高速震動(dòng)，相互摩擦過(guò)程中發(fā)生大量熱，使得局部腫瘤溫度可以達(dá)到90～110℃，此時(shí)細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)發(fā)生變性，DNA發(fā)生斷裂，產(chǎn)生凝固樣壞死。同時(shí)，高溫還可以導(dǎo)致腫瘤周?chē)l(fā)生凝固，可有效防止腫瘤轉(zhuǎn)移，從而保證實(shí)體腫瘤壞死更為徹底。因?yàn)樯漕l消融清除了毒瘤，使得機(jī)體免疫抑制狀態(tài)得到了解除，同時(shí)熱效應(yīng)會(huì)讓腫瘤細(xì)胞表面抗原發(fā)生改變，有助于增強(qiáng)腫瘤抗原性，合成了應(yīng)激性蛋白-熱休克蛋白，也會(huì)刺激機(jī)體免疫系統(tǒng)，提高機(jī)體免疫功能，相關(guān)指標(biāo)改善在CD3+、CD4+、CD4+/CD8+、NK細(xì)胞、IgG、IgM、IgA水平均有體現(xiàn)。這與趙躍萍等[22]研究結(jié)果相似。用藥選用吉非替尼，是一種選擇性表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）酪氨酸激酶抑制劑，適用于治療既往接受過(guò)化學(xué)治療或不適于化療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌，對(duì)于EGFR酪氨酸激酶活性的抑制可妨礙腫瘤的生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移和血管生成，并增加腫瘤細(xì)胞的凋亡。由于機(jī)體免疫功能改善，患者生活質(zhì)量也得到了大幅提升。但本研究也存在一定弊端，樣本量較少，需要進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量再進(jìn)行探討。CT引導(dǎo)下射頻消融聯(lián)合靶向治療是否為臨床治療中晚期非小細(xì)胞肺癌的最佳方案仍有待進(jìn)一步研究。

[參考文獻(xiàn)]

[1] 張冠中，焦順昌.培美曲塞治療非小細(xì)胞肺癌的研究進(jìn)展[J].山東醫(yī)藥，2011，51（15）：113-114.

[2] 張慧穎，高全立.非小細(xì)胞肺癌免疫治療研究進(jìn)展[J].國(guó)際免疫學(xué)雜志，2014，37（3）：218-222.

[3] 胡作為，孫易娜，黃建華，等.肺癌合劑配合化療治療中晚期非小細(xì)胞肺癌[J].中國(guó)實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)雜志，2011，17（17）：249-253.

[4] 張俊萍，毛光華，史天良，等.DC-CIK聯(lián)合化療治療晚期非小細(xì)胞肺癌的臨床療效[J].中國(guó)腫瘤生物治療雜志，2011，18（4）：424-429.

[5] Ettinger DS，Bepler G，Bueno R，et al. Non-small cell lung cancer clinical practice guidelines in oncology [J]. J Natl Compr Canc Netw，2006，4（6）：548-582.

[6] Edge SB，Compton CC. The American joint committee on cancer：the 7th edition of the AJCC cancer staging manual and the future of TNM [J]. Ann Surg Oncol，2010，17（6）：1471-1474.

[7] 唐政，王繼偉，張慶云，等.QLQ-BR23和EORTC QLQ-C30測(cè)量康復(fù)鍛煉對(duì)乳腺癌患者生命質(zhì)量的影響[J].復(fù)旦學(xué)報(bào)：醫(yī)學(xué)版，2015，42（5）：589-595.

[8] 吳小進(jìn)，米燕燕，胡安康，等.同步放化療治療局部晚期非小細(xì)胞肺癌中放療時(shí)機(jī)選擇對(duì)療效的影響[J].臨床腫瘤學(xué)雜志，2013，18（4）：344-347.

[9] 昌盛，代敏，任建松，等.中國(guó)2008年肺癌發(fā)病、死亡和患病情況的估計(jì)及預(yù)測(cè)[J].中華流行病學(xué)雜志，2012，33（4）：391-394.

[10] 錢(qián)桂生，余時(shí)滄.肺癌流行病學(xué)最新資料與啟示[J].中華結(jié)核和呼吸雜志，2012，35（2）：86-89.

[11] 劉秀蘭，寶瑩娜，林宇，等.同步放化療聯(lián)合放射性粒子組織間近距離放射治療局部晚期非小細(xì)胞肺癌的臨床研究[J].中國(guó)腫瘤臨床，2013，40（16）：992-996.

[12] 吳昌歸，陳張琴，遆新宇，等.32P玻璃微球血管栓塞內(nèi)照射加局部灌注抗癌藥對(duì)肺癌的治療作用[J].第四軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報(bào)，2004，25（24）：2290-2293.

[13] 王紅陽(yáng)，黃艷，劉颯，等.全身化療腔內(nèi)免疫序貫治療肺癌合并胸腔積液臨床研究[J].山東醫(yī)藥，2006，46（34）：6-7.

[14] 周清華，孫燕.加強(qiáng)我國(guó)肺癌分子靶向治療基礎(chǔ)和臨床研究[J].中國(guó)肺癌雜志，2004，7（4）：267-269.

[15] 徐永茂，徐冬云，張南征，等.NP方案化療同步放療并序貫過(guò)繼免疫細(xì)胞治療非小細(xì)胞肺癌的臨床研究[J].中華腫瘤防治雜志，2011，18（13）：1032-1035.

[16] 張金標(biāo)，鄭航，尤長(zhǎng)宣，等.靶向治療后肺癌患者外周血T淋巴細(xì)胞亞群的表達(dá)變化及意義[J].山東醫(yī)藥，2011， 51（18）：55-56.

[17] 蔣日成.以分子分型為基礎(chǔ)的肺癌靶向治療研究進(jìn)展[J].中國(guó)腫瘤臨床，2012，39（2）：114-117.

[18] 劉寶東，劉磊，李巖，等.射頻消融治療100例肺部腫瘤的遠(yuǎn)期療效[J].中國(guó)肺癌雜志，2011，14（4）：335-339.

[19] 陳杰，王曉進(jìn).全胸腔鏡肺葉切除聯(lián)合淋巴結(jié)清掃術(shù)治療老年非小細(xì)胞肺癌的效果觀察[J].中國(guó)醫(yī)藥科學(xué)，2015， 5（22）：130-133.

[20] 楊雷，張臨友，孫露，等.CT引導(dǎo)下肺癌射頻消融治療25例療效分析[J].哈爾濱醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2011，45（5）：461-463，467.

[21] 峗淑莉，鄧銘俊.多西紫杉醇和順鉑聯(lián)合治療晚期非小細(xì)胞肺癌的效果及對(duì)生存率和毒副反應(yīng)的影響[J].中國(guó)醫(yī)藥科學(xué)，2016，6（2）：163-165.

[22] 趙躍萍，蘇宏，孫萌萌，等.CT引導(dǎo)下射頻消融聯(lián)合靶向治療對(duì)中晚期非小細(xì)胞肺癌患者免疫功能的影響[J].武警后勤學(xué)院學(xué)報(bào)：醫(yī)學(xué)版，2016，25（2）：114-115.

（收稿日期：2016-07-07 本文編輯：程 銘）