杭海倫 林柳余 陸杰 石靜萍

抗N-甲基-D-天冬氨酸受體腦炎（N-methyl-D-aspartate receptor encephalitis，NMDAR）常急性或亞急性起病，主要表現(xiàn)為精神障礙、認(rèn)知功能下降、癲癇、運(yùn)動障礙、中樞性低通氣、自主神經(jīng)功能障礙等，其中運(yùn)動障礙是其常見癥狀[1-2]，多表現(xiàn)為震顫、肌張力障礙、舞蹈癥、刻板運(yùn)動、帕金森綜合征等[3-5]，且運(yùn)動障礙多出現(xiàn)在精神障礙及認(rèn)知障礙之后[6]。運(yùn)動障礙可為兒童抗NMDAR腦炎首發(fā)癥狀，同一患者也可以出現(xiàn)多種運(yùn)動障礙的疊加，且持續(xù)時間較長[7]。運(yùn)動障礙復(fù)雜多樣，在臨床工作中常易被誤診[8]。因此，早期識別并診斷運(yùn)動障礙較為重要。目前已有研究分析抗NMDAR腦炎在兒童患者中運(yùn)動障礙的臨床特點[5]，本研究旨在對比分析成人抗NMDAR腦炎中運(yùn)動障礙的臨床因素，從而深化臨床醫(yī)生對運(yùn)動障礙的認(rèn)識。

1 對象與方法

1.1 研究對象 回顧分析2014年7月至2020年12月南京腦科醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科連續(xù)性收治的確診為抗NMDAR腦炎的患者資料。由一位具有豐富臨床經(jīng)驗的神經(jīng)免疫亞專科醫(yī)師（主要擅長診療自身免疫性腦炎）審查每位患者的病歷資料。入組標(biāo)準(zhǔn)：符合自身免疫性腦炎（autoimmune encephalitis，AE）診斷路徑[9]及《中國自身免疫性腦炎診治專家共識》[10]。①下列主要癥狀中的1項或者多項：精神行為異常或者認(rèn)知障礙、言語障礙、癲癇發(fā)作、運(yùn)動障礙、意識水平下降、自主神經(jīng)功能障礙或者中樞性低通氣。②抗NMDAR抗體陽性：建議以腦脊液基于細(xì)胞底物實驗（cell based assay,CBA）法抗體陽性為準(zhǔn)。若僅有血清標(biāo)本可供檢測，除了CBA結(jié)果陽性，還需要采用基于組織底物實驗（tissue based assay,TBA）法與培養(yǎng)神經(jīng)元進(jìn)行間接免疫熒光法予以最終確認(rèn)，且低滴度的血清陽性（1:10）不具有確診意義。排除標(biāo)準(zhǔn)：排除合并有其他可能導(dǎo)致運(yùn)動障礙的疾病，如帕金森病、腦腫瘤、其他類型的AE等。本研究獲得南京腦科醫(yī)院倫理委員會的批準(zhǔn)及取得所有患者的知情同意書。

1.2 資料收集 收集所有患者人口統(tǒng)計學(xué)及臨床資料，如年齡、性別、發(fā)病至入院時間、發(fā)病至診斷時間、臨床癥狀及治療情況。同時收集所有患者的實驗室及影像學(xué)資料等，如抗體檢測（腦脊液和/或血清）、頭顱磁共振及腦電圖?？贵w檢測由杭州歐蒙未一醫(yī)學(xué)檢驗實驗室采用間接免疫熒光法檢測。參考既往文獻(xiàn)，將運(yùn)動障礙分為舞蹈癥、緊張癥、肌張力障礙、震顫、口面部不自主運(yùn)動及刻板運(yùn)動等[3-5]，根據(jù)是否有運(yùn)動障礙癥狀，將患者分為運(yùn)動障礙組與非運(yùn)動障礙組。此外，在急性期及出院時，利用改良Rankin評分（modified Rankin scale，mRS）[11]對所有患者的神經(jīng)系統(tǒng)功能進(jìn)行評估。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 23.0進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。所有連續(xù)變量采用±s，或中位數(shù)（上下四分位數(shù)）[M（QL，QU）]描述以及采用頻數(shù)（率）描述分類變量。連續(xù)變量間比較采用獨立樣本t檢驗（正態(tài)分布）或Mann-Whitney U檢驗（偏態(tài)分布）。分類變量間比較應(yīng)用χ2檢驗。檢驗水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 共納入125例患者，中位年齡28.0（19.0，42.0）歲，女性71例（56.8%）。與非運(yùn)動障礙組相比，運(yùn)動障礙組的發(fā)病年齡較小[26.0（19.0，32.0）歲 vs.30.5（21.0，47.0）歲，P=0.016]以及女性（67.6%vs.42.6%，P=0.005）較多見。兩組間比較詳見表1。

2.2 臨床表現(xiàn) 患者均以急性或亞急性起病，其中運(yùn)動障礙組71例（56.8%），非運(yùn)動障礙組54例?？谥懿蛔灾鬟\(yùn)動、肌張力障礙、震顫、刻板運(yùn)動、舞蹈癥、肌陣攣、帕金森綜合征以及緊張癥的發(fā)生率依次為 64.8%（46/71）、25.4%（18/71）、22.5%（16/71）、15.5%（11/71）、12.7%（9/71）、7.0%（5/71）、4.2%（3/71）和2.8%（2/71）。71例出現(xiàn)運(yùn)動障礙的患者中，36（50.7%）例出現(xiàn)一種運(yùn)動障礙，32（45.1%）例出現(xiàn)兩種運(yùn)動障礙和3（4.2%）例出現(xiàn)三種運(yùn)動障礙。在36例一種運(yùn)動障礙的患者中，口周不自主運(yùn)動（36.1%）、震顫（25.0%）及肌張力障礙（13.9%）出現(xiàn)頻率較高?？谥懿蛔灾鬟\(yùn)動合并肌張力障礙（31.3%）、合并刻板運(yùn)動（25.0%）以及合并舞蹈癥（15.6%）在出現(xiàn)兩種運(yùn)動障礙的患者中發(fā)生率較高。出現(xiàn)三種運(yùn)動障礙的患者僅3例。

運(yùn)動障礙組發(fā)熱（74.6%vs.38.9%，P＜0.001）、癲癇（76.1%vs.59.3%，P=0.045）及通氣不足（21.1%vs.5.6%，P=0.014）的發(fā)生率均高于非運(yùn)動障礙組，而其他臨床表現(xiàn)在兩組中無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05）。運(yùn)動障礙組住院天數(shù)[31.0（23.0,42.0）d vs.22.5（15.0,28.0）d，P=0.008]長于非運(yùn)動障礙組。此外，急性期mRS[4.0（3.0,5.0）vs.3.0（2.0,4.0），P＜0.001]及出院時mRS[2.0（1.0,4.0）vs.1.0（0.0,2.0），P=0.007]，運(yùn)動障礙組中高于非運(yùn)動障礙組。兩組間的發(fā)病至入院時間以及發(fā)病至診斷時間均無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05）。兩組間的臨床表現(xiàn)比較見表1。

表1 兩組間人口統(tǒng)計學(xué)及臨床特征對比

2.3 治療、實驗室與影像學(xué)檢查 125例患者中，119例（95.2%）采用一線免疫治療，包括激素、丙種球蛋白及血漿置換，6例（4.8%）在一線免疫治療無效的情況下，加用二線免疫治療，包括嗎替麥考酚酯、利妥昔單抗及環(huán)磷酰胺等?；颊呔邮芰四X脊液和/或血清抗NMDAR抗體檢測，其中98例（78.4%）患者的腦脊液及血清抗體均為陽性，27例（21.6%）患者僅腦脊液抗體陽性。101例（80.8%）患者出現(xiàn)了腦電圖異常改變，其中僅有3例患者可見典型的δ刷。23例（18.4%）患者頭顱磁共振檢查顯示相應(yīng)腦區(qū)的T2及T2-FLAIR異常信號，其中2例累及錐體外系。實驗室檢查、頭顱磁共振及腦電圖檢查在運(yùn)動障礙組和非運(yùn)動障礙組間比較無統(tǒng)計學(xué)差異（所有P＞0.05）。見表2。

表2 兩組間實驗室、影像學(xué)及腦電圖檢查對比

3 討論

本研究比較抗NMDAR腦炎中運(yùn)動障礙組與非運(yùn)動障礙組患者的人口統(tǒng)計學(xué)特征、臨床表現(xiàn)、實驗室、腦電圖及影像學(xué)檢查間的差異。與非運(yùn)動障礙組患者相比，運(yùn)動障礙組患者的發(fā)病年齡較輕、女性患者更多見、住院時間更長，且在疾病急性期及出院時的mRS均明顯高于非運(yùn)動障礙組。此外，運(yùn)動障礙組的發(fā)熱、癲癇及通氣不足的發(fā)生率均顯著高于非運(yùn)動障礙組。

本研究結(jié)果表明運(yùn)動障礙組的發(fā)病年齡較非運(yùn)動障礙組小，這與既往研究報道基本一致。FLORANCE等[12]比較了抗NMDAR腦炎在成人與兒童之間的臨床特征、實驗室檢查、治療及預(yù)后的差異，結(jié)果發(fā)現(xiàn)運(yùn)動障礙在年輕患者中更多見（P＜0.05）。隨后該團(tuán)隊又進(jìn)行了一項大樣本、多中心隊列研究，證實運(yùn)動障礙在年輕患者中更為常見（P＜0.001）[2]。

本研究發(fā)現(xiàn)在抗NMDAR腦炎中，女性患者發(fā)生運(yùn)動障礙的頻率更高，而該結(jié)果與先前的研究類似。例如一項納入了34例確診為抗NMDAR腦炎且均有運(yùn)動障礙的患者，經(jīng)專家評估發(fā)現(xiàn)，運(yùn)動障礙在女性患者中發(fā)生率更高（59%）[5]。究其原因，可能與女性患者的雌激素水平增高有關(guān)。有研究表明雌激素傾向于通過影響基底神經(jīng)節(jié)加劇或惡化高運(yùn)動狀態(tài)，如舞蹈癥、肌張力障礙和肌陣攣等[13-14]。因此，臨床醫(yī)生在診治抗NMDAR腦炎患者時，應(yīng)更加重視年輕的女性患者。

研究結(jié)果顯示，抗NMDAR腦炎的患者中癲癇的發(fā)生率在運(yùn)動障礙組更高。盡管癲癇發(fā)作和運(yùn)動障礙是兩種神經(jīng)癥狀，但多種證據(jù)表明癲癇發(fā)作和運(yùn)動障礙可能共存或重疊[15]。傳統(tǒng)觀點認(rèn)為癲癇發(fā)作起源于大腦皮層神經(jīng)元的異常放電，而運(yùn)動障礙多是皮層下的功能異常，主要為基底神經(jīng)節(jié)或其連接的功能異常而引起[15]。然而，研究證實僅用單純的皮層及皮層下異常來解釋癲癇和運(yùn)動障礙過于簡單，因為基底神經(jīng)節(jié)和大腦皮層之間，有著密切的聯(lián)系，如額葉-紋狀體通路[15]。例如，1例同時確診為癲癇與運(yùn)動障礙的患者，檢查發(fā)現(xiàn)癲癇發(fā)作來自于運(yùn)動皮層，同時也發(fā)現(xiàn)癲癇發(fā)作時的神經(jīng)元異常放電迅速擴(kuò)散到基底神經(jīng)節(jié)[16]。因此，我們推測在抗NMDAR腦炎中，疾病可能同時累及大腦皮層及基底神經(jīng)節(jié)，從而導(dǎo)致癲癇發(fā)作及運(yùn)動障礙發(fā)生。

相對于非運(yùn)動障礙組患者，運(yùn)動障礙組患者的住院天數(shù)更長、通氣不足頻率更高。本研究利用急性期mRS來評估抗NMDAR腦炎的嚴(yán)重程度，結(jié)果發(fā)現(xiàn)運(yùn)動障礙組患者急性期mRS高于非運(yùn)動障礙組。這或許解釋了運(yùn)動障礙組患者的住院時間更長、通氣不足及發(fā)熱更多見，這與既往報告類似[17]。此外，本研究還發(fā)現(xiàn)運(yùn)動障礙組患者出院時mRS較非運(yùn)動障礙患者高，這表明伴有運(yùn)動障礙的患者在接受免疫治療后總體癥狀仍較非運(yùn)動障礙組患者重。因此，對于運(yùn)動障礙的患者，需要更加重視其病情變化，當(dāng)出現(xiàn)通氣不足、發(fā)熱時，應(yīng)及時給予呼吸機(jī)、吸氧、降溫等輔助治療，以降低患者發(fā)生不良預(yù)后的風(fēng)險。

本研究存在一些局限性。首先，本研究只是回顧性研究，且只比較抗NMDAR腦炎中有無運(yùn)動障礙患者間的臨床變量差異，并沒有進(jìn)行前瞻性研究確定兩者之間的聯(lián)系。其次，我們未將運(yùn)動障礙進(jìn)一步分組，無法探討運(yùn)動障礙其他亞型的臨床特點。最后，我們未探究運(yùn)動障礙與預(yù)后之間的關(guān)系。

總之，在抗NMDAR腦炎中，發(fā)病年齡小、女性、長時間住院、急性期及出院時高mRS、發(fā)熱、癲癇以及通氣不足更多出現(xiàn)在伴有運(yùn)動障礙的患者中。臨床醫(yī)生在診療抗NMDAR腦炎患者的過程中，應(yīng)予以重視，盡早識別及診斷，予以早期干預(yù)，從而降低患者發(fā)生不良預(yù)后的幾率，提高患者的生活質(zhì)量。