2012-2018年大連地區(qū)110例神經(jīng)梅毒臨床特征分析

李冰蕾 李愛莉 孫 杰 王去非 袁 陽 馮 莉

大連市皮膚病醫(yī)院，遼寧大連，116000

梅毒是由蒼白密螺旋體(treponema pallidum，TP)感染引起的性傳播性疾病，可導(dǎo)致皮膚、心血管、骨骼、神經(jīng)系統(tǒng)等各臟器病變。梅毒的神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)可以在最初感染的幾個(gè)月內(nèi)發(fā)生，也可以在幾十年后才出現(xiàn)，故神經(jīng)梅毒可發(fā)生于梅毒的各個(gè)時(shí)期。其癥狀多種多樣，且缺乏特異性，易于誤診、漏診，致殘率較高。20世紀(jì)末及本世紀(jì)初隨著梅毒發(fā)病率的增高，以及對神經(jīng)梅毒的認(rèn)知加深，其發(fā)病率及檢出率亦逐漸升高[1]。我們收集了2012-2018年近7年來在我院收治的神經(jīng)梅毒患者110例，對其流行病學(xué)、臨床特征、診治情況進(jìn)行分析，旨在提高對本病的認(rèn)知，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 臨床資料及方法

1.1 對象 2012年1月至2018年12月，我院對疑似神經(jīng)梅毒的患者進(jìn)行腰椎穿刺術(shù)，選取確診的神經(jīng)梅毒患者。其中行腰穿查腦脊液的適應(yīng)癥為[2]：(1)病程1年以上的隱性梅毒；(2)胎傳梅毒；(3)出現(xiàn)血清固定或血清復(fù)發(fā)者；(4)出現(xiàn)臨床復(fù)發(fā)；(5)合并HIV(+)；(6)合并視神經(jīng)、聽神經(jīng)等腦組織損傷難以解釋的；(7)合并出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)以外的晚期梅毒；(8)未經(jīng)治療的無癥狀梅毒。

1.2 方法 根據(jù)中國疾控預(yù)防控制中心性病控制中心關(guān)于《梅毒、淋病和生殖道沙眼衣原體感染診療指南(2020年)》[3]，確定入選標(biāo)準(zhǔn)為:確診梅毒的前提下，須符合以下臨床表現(xiàn)：(1)有或無神經(jīng)系統(tǒng)癥狀和/或體征(包括眼部和聽力異常)；(2)腦脊液(cerebrospinal fluid，CSF)常規(guī)檢測：白細(xì)胞計(jì)數(shù)≥5×106/L，蛋白量>500 mg/L，且無其他引起這些異常的原因；(3)CSF梅毒螺旋體酶聯(lián)免疫(diagnostic kit for antibody to treponema pallidum，TP-ELISA)和快速血漿反應(yīng)素試驗(yàn)(rapid plasma reagin test，RPR)陽性。

1.2.1 收集患者人口學(xué)資料、傳染來源或傳播途徑、既往梅毒診療史、臨床癥狀及體征、實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果、影像學(xué)檢查結(jié)果、治療及效果等臨床資料。

1.2.2 根據(jù)患者的臨床表現(xiàn)，把入選病例分為無癥狀神經(jīng)梅毒、間質(zhì)型神經(jīng)梅毒(梅毒性腦脊膜炎，腦膜血管梅毒)、實(shí)質(zhì)型神經(jīng)梅毒(麻痹性癡呆，脊髓癆)

1.2.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件，對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。

2 結(jié)果

2.1 人口學(xué)特征 入選的110例患者，男71例(65%)，女39人(35%)，男女比例1.8∶1。告知有梅毒接觸史或冶游史的66例，未告知44例，年齡分布在21～74歲，30歲以下18例，30～39歲17例，40～49歲31例，50～59歲23例，60～69歲17例，70歲以上4例。職業(yè)分布:農(nóng)民10例，職員32例，個(gè)體10例，離退休17例，干部2例，公務(wù)員7例，自由職業(yè)或無業(yè)32例。

2.2 臨床資料

2.2.1 年齡分布 110例患者中，無癥狀的65例(59%)，平均年齡40歲；腦脊膜梅毒27例(25%)，平均年齡51歲；腦膜血管梅毒8例(7%)，平均年齡57歲；麻痹性癡呆8例(7%)，平均50歲；脊髓癆2例(2%)，平均年齡60歲。詳見表1。

表1 不同臨床類型神經(jīng)梅毒年齡分布及主要臨床特征

2.2.2 各類神經(jīng)梅毒臨床特征 (1)無癥狀神經(jīng)梅毒：僅腦脊液有變化。(2)腦脊膜梅毒：腦膜炎型9例出現(xiàn)頭痛、頭暈癥狀，其中1例單純頭暈、頭痛，5例伴有眼部癥狀，2例伴有聽力損害；聽力損害(耳鳴)4例；視力損害(視物模糊、斜視)19例，其中視物模糊下降14例、斜視復(fù)視2例、動眼神經(jīng)麻痹3例。脊膜炎型4例，表現(xiàn)為四肢麻木、無力、感覺異常。(3)腦膜血管型梅毒：6例肢體活動不靈：6例出現(xiàn)言語障礙；記憶力減退、反應(yīng)遲鈍4例；二便障礙1例；肢體不自主運(yùn)動1例。(4)麻痹性癡呆：記憶力、計(jì)算力下降，精神、行為異常；表情淡漠8例。(5)脊髓癆：2例患者出現(xiàn)肢體麻木無力、走路不穩(wěn)、醉態(tài)步；深感覺障礙(位置覺、振動覺)及胃腸危像0例。(6)合并存在的患者：5例多表現(xiàn)以腦膜血管型或麻痹性癡呆為主要表現(xiàn)，同時(shí)有腦膜炎表現(xiàn)。

2.2.3 血液檢查 110例都進(jìn)行了TP-ELISA、RPR檢查，且結(jié)果為陽性。血清RPR 1∶2者4例；1∶4者6例；1∶8者10例；1∶16者25例；1∶32者62例；1∶64者3例。HIV抗體實(shí)驗(yàn)陽性6例(均為無癥狀感染者)。

2.2.4 腦脊液檢查 110例都檢查了腦脊液。行CSF-TPPA及CSF-RPR檢查均陽性，其中：CSF-RPR滴度1∶1者39例；1∶2者35例；1∶4者20例；1∶8者7例；1∶16者7例；1∶32者2例。腦脊液常規(guī)檢查白細(xì)胞異常的49例；蛋白陽性的52例。見圖1。

圖1 1a：治療前患者向右看時(shí)左側(cè)眼球不能正常內(nèi)旋；1b：治療后恢復(fù)正常

2.2.5 誤診 108例患者中首診誤診33例，誤診為腦梗死的8例，多表現(xiàn)為肢體無力、言語不靈及偏癱等；誤診為共濟(jì)失調(diào)2例；誤診為眼部疾病的13例；誤診為精神障礙的6例；誤診為脊髓炎的4例，表現(xiàn)為肢體麻木無力；誤診為耳部疾病的1例。

2.2.6 治療史 110例患者中有治療史(包括芐星青霉素、多西環(huán)素)的患者中無癥狀型60例，有癥狀共17例，無治療史(包括未治療及未正規(guī)治療)的患者中無癥狀型5例，有癥狀型28例。早期規(guī)范治療對梅毒預(yù)后有顯著影響(χ2=37.652，P<0.001)。

本組患者，有95例住院期間給予水劑青霉素320萬U/次，日6次靜點(diǎn)驅(qū)梅治療，出院后繼續(xù)給予芐星青霉素鈉240萬U，周1次，共3周。15例患者因青霉素過敏而給予頭孢曲松鈉1 g，12 h一次靜滴，連續(xù)14天，3個(gè)月后重新住院治療，半年一次腰椎穿刺術(shù)，直至腦脊液RPR轉(zhuǎn)陰。治療前均未口服潑尼松片，出現(xiàn)吉海氏反應(yīng)的2例，軀干、四肢暗紅斑1例，發(fā)熱1例，對癥處理后24 h內(nèi)癥狀均消失。經(jīng)過治療后無癥狀神經(jīng)梅毒患者其中有一個(gè)腦脊液RPR初始1∶2(+)，隨診3年后腦脊液RPR才轉(zhuǎn)陰，其他無癥狀神經(jīng)梅毒患者基本在6個(gè)月到1年后腦脊液RPR轉(zhuǎn)陰；眼部視物模糊癥狀早期發(fā)病的8例出院時(shí)明顯緩解，隨診1個(gè)月后基本完全恢復(fù)；3例幾乎失明的被誤診且治療較晚的患者，治療后未恢復(fù)；2例眼肌麻痹(斜視)的患者治療后未恢復(fù)，其中1例行手術(shù)治療后恢復(fù)；3例動眼神經(jīng)麻痹(眼瞼下垂)的患者治療效果較好出院時(shí)即好轉(zhuǎn)，1個(gè)月后恢復(fù)正常，附治療前及治療后圖片(圖1a、1b)。3例耳鳴患者治療2個(gè)療程后癥狀消失；腦?；颊?例治療2個(gè)療程后癥狀大部分消退，3例肢體活動不靈的腦梗患者因治療不及時(shí)，多年后才發(fā)現(xiàn)腦梗為神經(jīng)梅毒引起，治療后腦脊液正常，但肢體活動不靈的后遺癥未能恢復(fù)；8例麻痹性癡呆患者治療效果較差，僅2例患者恢復(fù)正常，3例好轉(zhuǎn)，但反應(yīng)仍較正常人遲鈍，4例腦脊液轉(zhuǎn)陰，但精神癥狀反復(fù)，第1個(gè)療程后好轉(zhuǎn)明顯，后癥狀又反復(fù)加重，其中有2例考慮外界因素再次刺激后加重，1例已死亡。肢體麻木3例，僅1例癥狀恢復(fù)，余2例癥狀減輕，但仍有麻木感。其中有15例患者出現(xiàn)二期梅毒疹的2年內(nèi)發(fā)生，即梅毒早期就發(fā)展為神經(jīng)梅毒，最早為二期梅毒疹后1個(gè)半月，最晚為二期梅毒疹后的20個(gè)月，其中1例視力急劇下降，視物模糊；1例頭暈、情緒波動、視物模糊；1例出現(xiàn)腦部樹膠腫，手術(shù)切除；余7例均為無癥狀神經(jīng)梅毒，門診芐星青霉素治療后RPR滴度波動。

3 討論

神經(jīng)梅毒可發(fā)生在梅毒的各個(gè)期，本文有15例發(fā)生于二期。目前對于神經(jīng)梅毒的診斷，還沒有公認(rèn)的“金標(biāo)準(zhǔn)”。結(jié)合中國疾控預(yù)防控制中心性病控制中心關(guān)于《梅毒、淋病和生殖道沙眼衣原體感染診療指南(2020年)》[3]，目前廣泛接受的診斷標(biāo)準(zhǔn)為確診梅毒的前提下，應(yīng)同時(shí)符合臨床表現(xiàn)：(1)有或無神經(jīng)系統(tǒng)癥狀和/或體征(包括眼部和聽力異常)；(2)CSF常規(guī)檢測：白細(xì)胞計(jì)數(shù)≥5×106/L(合并 HIV 感染者，白細(xì)胞計(jì)數(shù)常>20×106/L)，蛋白量>500 mg/L，且無其他引起這些異常的原因；(3)CSF熒光螺旋體抗體吸收試驗(yàn)(fluorescent treponemal antibody absorption test， FTA-ABS)和/或性病研究實(shí)驗(yàn)室試驗(yàn)(venereal disease research laboratory test，VDRL)陽性。無法開展CSF FTA-ABS和VDRL時(shí)，可以用梅毒螺旋體顆粒凝集試驗(yàn)(treponema pallidum particle agglutination assay，TPPA)和快速血漿反應(yīng)素試驗(yàn)(rapid plasma reagin test，RPR)/甲苯胺紅不加熱血清試驗(yàn)(toluidine red unheated serum test，TRUST)代替。神經(jīng)梅毒越早治療，效果越好，延遲治療，可以導(dǎo)致不可逆的損害。對于疑似神經(jīng)梅毒，可給予實(shí)驗(yàn)性治療。有癥狀的神經(jīng)梅毒的治療效果，腦膜炎型強(qiáng)于腦膜血管型(但脊膜炎型感覺異常、肢體麻木的恢復(fù)較差)，強(qiáng)于麻痹性癡呆型，強(qiáng)于脊髓癆型。

早期神經(jīng)梅毒發(fā)生在感染后的幾個(gè)月至幾年，主要侵犯腦膜和血管，而晚期的神經(jīng)梅毒主要發(fā)生在感染后的十幾年甚至幾十年，主要侵犯腦實(shí)質(zhì)和脊髓實(shí)質(zhì)[4]。我國神經(jīng)梅毒臨床上可分為5型[5]，也有學(xué)者分為8型[6]。國內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道中以腦膜血管梅毒為多見[7]，但是本項(xiàng)目研究的神經(jīng)梅毒以無癥狀神經(jīng)梅毒較多，有癥狀的則以腦膜型最多。究其原因考慮與之前國內(nèi)外報(bào)道的神經(jīng)梅毒多來自神經(jīng)內(nèi)科，皮膚科報(bào)道較少。本研究梅毒患者有神經(jīng)系統(tǒng)癥狀、治療后RPR滴度反復(fù)波動或1～2年RPR未轉(zhuǎn)陰的患者均行腦脊液檢查排除神經(jīng)梅毒，故無癥狀神經(jīng)梅毒最多。其中值得一提的是，有近10%的神經(jīng)梅毒患者是血RPR 1∶2～1∶4(+)血清固定的患者，因此對于血清固定患者不要輕易的下臨床治愈診斷，腰椎穿刺查腦脊液很有必要。腦膜炎型患者中以視神經(jīng)損害或動眼神經(jīng)、 外展神經(jīng)麻痹為表現(xiàn)的眼梅毒患者多達(dá) 19例， 占70%以上。國外曾有報(bào)道神經(jīng)梅毒的眼部表現(xiàn)非常普遍， 而且以視神經(jīng)損害和葡萄膜炎較為多見， 并可侵犯眼睛的所有結(jié)構(gòu)[8，9]，而在國內(nèi)報(bào)道相對較少，提示眼梅毒的發(fā)病情況及臨床表現(xiàn)值得再進(jìn)一步研究和討論。

神經(jīng)梅毒治療仍首選青霉素，可用于首次治療或重復(fù)治療[10]。青霉素過敏者則可用頭孢曲松替代治療，我們做過頭孢曲松鈉和青霉素治療無癥狀神經(jīng)梅毒的對比，二者無顯著差異[17]。有報(bào)道稱聯(lián)合青霉素及頭孢曲松對神經(jīng)梅毒的治療效果更佳，可適用于免疫功能低下或驅(qū)梅治療無效的重復(fù)治療[11，12]，本項(xiàng)目患者未聯(lián)合治療，腦脊液均好轉(zhuǎn)，且有患者腦脊液RPR未轉(zhuǎn)陰，但臨床癥狀消失；也有患者腦脊液恢復(fù)正常，臨床癥狀未改善或持續(xù)加重，多為麻痹性癡呆及脊髓癆患者。在青霉素和頭孢曲松鈉均過敏的情況下，可嘗試多西環(huán)素長期治療，癥狀也會有相應(yīng)改善，我們有2例患者都是麻痹性癡呆，癥狀重，不配合治療，均給予多西環(huán)素0.2日兩次口服，一例口服一個(gè)月后配合治療收住院，另一例因經(jīng)濟(jì)條件患者家屬拒絕住院，自行口服4個(gè)月，癥狀改善。有報(bào)道[13]認(rèn)為腦脊液異常越明顯，說明已侵犯脊髓膜、腦膜、血管和腦、脊髓等，則預(yù)后越差。但我們患者腦脊液異常程度并不和預(yù)后成正比，預(yù)后還是和治療早晚有密切關(guān)系。腦脊液白細(xì)胞代表梅毒螺旋體的活動性，治療后白細(xì)胞下降要比腦脊液RPR下降快。組織破壞和器官損害時(shí)間長的患者，即使驅(qū)梅治療有效，腦脊液恢復(fù)正常，其臨床癥狀也無法完全消除。

神經(jīng)梅毒發(fā)病形式多樣，早期誤診率高，我國高達(dá)55.6%[14]。本研究110例患者，有癥狀的45例，首診誤診33例，比例高達(dá)73%。其中首診誤診為腦梗死最多見(8例)，患者多為中年人，表現(xiàn)為肢體無力、言語不靈及偏癱等，有報(bào)道[15]，常規(guī)腦血管病治療還可以改善梅毒患者的腦血管疾病癥狀，甚至不需要進(jìn)行驅(qū)梅治療，因此很容易發(fā)生誤診，因未進(jìn)行驅(qū)梅治療，可能會進(jìn)一步發(fā)展為實(shí)質(zhì)性神經(jīng)梅毒，致殘率及致死率都大大增加，我們有患者為第二次腦梗發(fā)作時(shí)才被發(fā)現(xiàn)是神經(jīng)梅毒引起的。其次誤診為精神障礙及眼部疾病的較多。首診誤診的原因主要為患者缺乏對本病危害性的認(rèn)識，隱瞞病史；或患者一開始就是隱性梅毒。其次神經(jīng)梅毒的影像學(xué)無特異性改變，要與精神及神經(jīng)科疾病鑒別。