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      認識腎纖維化

      2022-07-16 11:53:35陳瑋鴻
      家庭醫(yī)學 2022年9期
      關(guān)鍵詞:胞外基質(zhì)尿毒癥纖維細胞

      陳瑋鴻

      人體器官由實質(zhì)和間質(zhì)組成。腎實質(zhì)由器官的主要結(jié)構(gòu)和功能細胞組成,是可以承擔器官功能的細胞組織。腎間質(zhì)由間質(zhì)細胞和細胞外基質(zhì),如膠原蛋白、蛋白聚糖、糖胺聚糖、糖蛋白和彈性蛋白構(gòu)成,存在于器官內(nèi),分布在實質(zhì)細胞之間,起著機械支撐和連接的作用,對實質(zhì)細胞進行輔助從而完成器官功能。人體器官的實質(zhì)和間質(zhì)在本質(zhì)上不一樣,但兩者的作用相輔相成。

      腎臟是人體內(nèi)重要的代謝及內(nèi)分泌器官,通過排尿,腎臟起到了排泄體內(nèi)代謝產(chǎn)物,維持水、電解質(zhì)及酸堿平衡的作用。同時還分泌包括促紅細胞生成素、腎素、Klotho、1,25(OH)D3等在內(nèi)的許多激素及生物活性物質(zhì)。腎臟結(jié)構(gòu)和功能的基本單位為腎單位,包括腎小體(腎小球和腎小囊)和腎小管。除卻腎單位,腎臟還包含了集合管、腎間質(zhì)、腎盞、腎盂、輸尿管。

      腎臟纖維化是腎臟受到創(chuàng)傷、感染、炎癥、血循環(huán)障礙,以及免疫反應(yīng)等多種致病因素刺激后,腎臟固有細胞在致纖維化因子、細胞因子、生長因子作用下,細胞表型發(fā)生轉(zhuǎn)化,正常腎單位丟失,代之以大量成纖維細胞及肌成纖維細胞的增生,細胞外基質(zhì)如膠原纖維和纖粘連蛋白的產(chǎn)生和堆積,從而導致腎小球硬化、腎小管間質(zhì)纖維化,最終導致腎臟功能喪失。在高血壓和糖尿病腎病中,腎臟纖維化常伴隨有小血管硬化。以上所說的腎小球硬化、腎小管間質(zhì)纖維化和腎小血管硬化即腎臟纖維化。

      由各種致病原因?qū)е履I臟固有細胞受損,并釋放一系列炎性介質(zhì),出現(xiàn)炎性反應(yīng),細胞活性增加,即腎臟發(fā)病的初始階段,同時也是CKD的早期階段。隨著細胞受損程度的加重,細胞開始出現(xiàn)硬化,功能逐漸喪失。當喪失的程度不足50%時,由于腎的代償能力強,沒有臨床指標變化,血肌酐和尿素氮都沒有超出正常范圍,很多患者沒有明顯癥狀。但隨著腎臟纖維化的不斷發(fā)展,硬化細胞逐漸增多,殘存有功能的腎單位越來越少,血肌酐和尿素氮逐漸升高,此時貧血、酸中毒、鈣磷異常等一些腎衰竭的癥狀開始出現(xiàn),就進入了腎衰竭期。當90%及以上的腎臟細胞都已經(jīng)纖維化,殘存的腎單位都進入了硬化期,這時的細胞外基質(zhì)合成不依靠外因促成,而是自主生成和自我增殖,患者就會出現(xiàn)嚴重的尿毒癥癥狀,如肺水腫、電解質(zhì)紊亂、重度貧血、重度酸中毒等,這時就是終末期腎臟病,即尿毒癥期。

      CKD如果得不到有效控制,會導致腎臟纖維化的啟動;腎臟纖維化的進程如果不能被阻斷,會導致腎功能逐漸喪失,最后進入到尿毒癥階段。所以,尿毒癥是腎臟纖維化擴大化的最終表現(xiàn),無論是預防尿毒癥還是治療尿毒癥,都必須從阻斷腎臟纖維化進程開始。

      腎臟纖維化有不同的分期,目前國際和國內(nèi)腎病學界缺乏腎纖維化分期的共識或標準。但是眾多的研究表明腎臟纖維化程度與CKD的腎小球濾過率(GFR)水平相應(yīng),因此我們可以借鑒CKD的分期來評估腎臟纖維化程度及其臨床表現(xiàn)及預后。目前國際通用的慢性腎臟病分期標準為5期。

      CKD1期 腎損傷指標(+),CFR正?;蛏?,CFR≥90毫升/分鐘/1.73平方米,治療以病因診斷和治療及時使疾病獲得完全緩解為目標。

      CKD2期腎損傷指標(+),GFR輕度降低,60毫升/分鐘/1.73平方米≤GFR≤89毫升/分鐘/1.73平方米。此階段治療計劃以估計疾病是否會進展和進展速度,延緩疾病進展為主。

      CKD3期 GFR中度降低,30毫升/分鐘/1.73平方米≤CFR≤59毫升/分鐘/1.73平方米,其中根據(jù)GFR分為CKD3a和CKD3b期,CKD3a期為45毫升/分鐘/1.73平方米≤GFR≤59毫升/分鐘/1.73平方米,CKD3b期為30毫升/分鐘/1.73平方米≤GFR≤44毫升/分鐘/1.73平方米,此階段治療以評價和治療并發(fā)癥為主。

      CKD4期GFR嚴重降低,15毫升/分鐘/1.73平方米≤CFR≤29毫升/分鐘/1.73平方米,此階段治療計劃以準備腎臟替代治療為主。

      CKD5期 GFR< 15毫升/分鐘/1.73平方米或透析,此階段進入腎臟替代治療。

      CKD1期是CKD炎癥反應(yīng)期。腎臟細胞受到創(chuàng)傷、感染、炎癥、免疫反應(yīng)等損傷,釋放一些細胞因子,如IL~1和腫瘤壞死因子(TNFa)等。這些細胞因子會吸引血液中的一系列炎癥細胞向系膜區(qū)、血管區(qū)、腎間質(zhì)區(qū)浸潤,并釋放一系列炎性介質(zhì),導致炎性反應(yīng)。臨床上可表現(xiàn)為尿檢異常,如尿中有蛋白、紅細胞或pH值的改變等。但由于腎小球濾過功能代償性強,腎功能可不受影響或輕度損傷,無或有較輕的水腫、少尿、高血壓等癥狀。此期的治療以病因診斷和治療,以及使疾病獲得完全緩解為目標。

      CKD進入2期時,腎臟固有細胞的功能已經(jīng)改變,開始釋放一系列腎毒性細胞因子、生長因子,如TGF-β1、ET-1、TXA2、VEGF等。這些因子會導致腎間質(zhì)中的成纖維細胞增生與分化,并向肌成纖維細胞轉(zhuǎn)化。在細胞因子與生長因子持續(xù)不斷地刺激下,成纖維細胞呈現(xiàn)持續(xù)活化增殖狀態(tài),并合成細胞外基質(zhì)(ECM)成分(首先合成分泌纖維粘連蛋白,形成支架結(jié)構(gòu),然后繼續(xù)合成膠原Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ成分)。此期的腎臟固有細胞,如腎小球系膜細胞和上皮細胞\腎小管上皮細胞等也可轉(zhuǎn)化成肌成纖維細胞,同時伴有巨噬細胞浸潤/T細胞活化介導的正常腎組織凋亡。

      CKD 2期從病理生理角度上講,腎臟纖維化已比較嚴重,如果完善腎穿刺活檢,可發(fā)現(xiàn)一定程度的腎小管萎縮、腎間質(zhì)纖維化、腎小球硬化等。但是,同樣因為腎臟的代謝功能非常強大,臨床表現(xiàn)可能僅為蛋白尿、小管功能異常、血肌酐的輕度升高等。此期患者如能得到及時有效的治療,或可打斷腎臟纖維化的進展,甚至有可能逆轉(zhuǎn)腎臟的纖維化。

      CKD 3期及以后階段,腎臟的固有細胞轉(zhuǎn)化成肌成纖維細胞;肌成纖維細胞一旦形成就不再依賴原發(fā)病中的炎性介質(zhì)以及細胞因子的刺激而發(fā)生轉(zhuǎn)化,而是自主增值、自主持續(xù)分泌并合成不易降解的I、Ⅲ型膠原蛋白,從而造成細胞外基質(zhì)(ECM)的合成異常加快,降解速度降低。這種合成、降解速度的失衡促使大量纖維組織生成,使細胞外基質(zhì)異常積聚與沉積,導致腎小球硬化、腎小管腎間質(zhì)及腎血管纖維化。伴隨著纖維化程度的逐漸加重,功能腎單位數(shù)量隨之減少,腎臟的功能出現(xiàn)進行性、不可逆性損傷,最終發(fā)展為終末期腎衰竭。臨床可表現(xiàn)為血肌酐和尿素氮進行性升高,水腫、貧血、電解質(zhì)紊亂、酸中毒、高血壓等持續(xù)性加重。

      CKD 3期及以后的治療只能是力求延緩腎臟功能惡化的進程。已經(jīng)出現(xiàn)比較嚴重的纖維化腎臟組織是很難修復和逆轉(zhuǎn)的。因此,對CKD患者要及早篩查、及早就診、規(guī)律隨診。

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