哪些因素會(huì)導(dǎo)致腎纖維化

呂杰

慢性腎小球腎炎是由多種原因引起的原發(fā)于腎小球的一組免疫性疾病，臨床腎臟病理類型多樣，以系膜增生性腎小球腎炎、膜性腎病、微小病變、系膜毛細(xì)血管性腎小球腎炎和局灶節(jié)段性腎小球硬化等為主。所有病理類型進(jìn)展至晚期都可出現(xiàn)不同程度的腎小球硬化、相應(yīng)腎單位的腎小管萎縮、腎小管間質(zhì)纖維化。

腎小球內(nèi)免疫復(fù)合物形成或沉積可激活補(bǔ)體系統(tǒng);腎小管上皮細(xì)胞表面的補(bǔ)體活化形成的C5b-9可直接損傷腎小管細(xì)胞，刺激炎癥細(xì)胞，釋放IL-6、TNF-α等炎癥介質(zhì)，引起炎癥反應(yīng)，誘導(dǎo)肌成纖維細(xì)胞和巨噬細(xì)胞向腎間質(zhì)募集和浸潤(rùn)，促進(jìn)腎間質(zhì)纖維化的進(jìn)展。

繼發(fā)凝血與纖溶失衡，血中組織纖溶酶原激活劑水平降低，纖溶酶原激活抑制物-1水平升高，纖溶酶活性下降，促纖維化效應(yīng)增強(qiáng)，繼發(fā)高血壓、高血脂、蛋白尿，可引起腎小動(dòng)脈硬化性損傷、腎間質(zhì)損傷進(jìn)行性加重，最終導(dǎo)致腎功能喪失。

高血壓是以體循環(huán)動(dòng)脈血壓升高為主要表現(xiàn)的心血管綜合征，其腎損害以腎臟小動(dòng)脈硬化性病變?yōu)樘攸c(diǎn)。高血壓可通過多途徑導(dǎo)致或促進(jìn)腎臟纖維化的發(fā)生和發(fā)展，比如，腎小球內(nèi)高壓產(chǎn)生的高切力損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，釋放轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1（TGF-β1）、血管緊張素Ⅱ（Ang-Ⅱ）、內(nèi)皮素-1（ET-1）、血栓素A2 （TXA2）、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）等細(xì)胞因子和血管活性因子，血管收縮，系膜區(qū)張力增加，系膜細(xì)胞增殖、膠原沉積，細(xì)胞外基質(zhì)積聚;血管內(nèi)高壓力導(dǎo)致肌型小動(dòng)脈內(nèi)膜膠原纖維及彈力纖維增生，內(nèi)彈力膜破裂，中膜平滑肌細(xì)胞增生、肥大并伴纖維增生，血管壁增厚管腔變窄，血管阻力增加，腎缺血加重，腎小管血液供應(yīng)減少，逐漸萎縮，發(fā)生腎間質(zhì)纖維化。

此外，腎臟作為血壓調(diào)節(jié)的重要器官，腎臟纖維化引起腎單位進(jìn)行性破壞又可進(jìn)一步加重高血壓。如此惡性循環(huán)，加速纖維化進(jìn)程。

自身免疫病、結(jié)締組織疾病是一類全身多系統(tǒng)疾病，是機(jī)體對(duì)自身抗原發(fā)生免疫反應(yīng)而導(dǎo)致自身組織損傷，可累及腎臟。

系統(tǒng)性紅斑狼瘡是一種自身抗體介導(dǎo)的彌漫性結(jié)締組織病，可累及幾乎所有器官。狼瘡腎炎腎臟病理表現(xiàn)多樣，腎小球、小管間質(zhì)、腎血管均可受累。循環(huán)或原位免疫復(fù)合物沉積于系膜細(xì)胞、內(nèi)皮下和血管壁，可激活補(bǔ)體介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)，促凝血因子活化、炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)，促進(jìn)細(xì)胞增殖和基質(zhì)形成，出現(xiàn)腎小球硬化、腎間質(zhì)纖維化等。

原發(fā)性干燥綜合征是以侵犯唾液腺、淚腺等外分泌腺為主的慢性系統(tǒng)性自身免疫疾病，但也累及多個(gè)內(nèi)臟器官。其腎損害病理表現(xiàn)可見腎小管間質(zhì)病變、腎小球腎炎，其中以腎間質(zhì)淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)伴小管萎縮和纖維化為特征表現(xiàn)。免疫復(fù)合物沉積于腎小球，腎小管基膜介導(dǎo)細(xì)胞免疫和體液免疫，可加速腎損傷及腎臟纖維化。

系統(tǒng)性硬化癥以皮膚增厚和內(nèi)臟纖維化為典型特征，病理表現(xiàn)為廣泛的血管功能障礙、免疫功能失調(diào)及多器官纖維化。慢性系統(tǒng)性硬化癥腎損害可見腎內(nèi)血管壁異常增厚，血小板聚集和黏附，釋放大量血小板因子，血管通透性升高，膠原和纖維蛋白的產(chǎn)生和堆積增多，血管腔狹窄甚至閉塞，腎皮質(zhì)血流減少。腎臟組織缺血缺氧可誘發(fā)高血壓，造成腎皮質(zhì)缺血持續(xù)存在不可逆轉(zhuǎn)，出現(xiàn)腎臟纖維化改變。

代謝性相關(guān)疾病主要包括糖尿病、高脂血癥和高尿酸血癥等，隨著病程進(jìn)展可導(dǎo)致代謝相關(guān)的腎臟損害。

糖尿病是一組以慢性血葡萄糖水平升高為特征的代謝性疾病，糖尿病腎病（DN）是糖尿病最常見的微血管并發(fā)癥之一，其基本病理改變以腎小球硬化和腎小管間質(zhì)纖維化為特征。DN腎臟纖維化發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，炎癥、氧化應(yīng)激、自噬、RAAS激活等多種途徑參與其發(fā)生和發(fā)展的病理過程，如高血糖刺激導(dǎo)致DN組織中各種炎癥因子、黏附分子及趨化因子的表達(dá)增加，可導(dǎo)致血管內(nèi)皮損傷，誘導(dǎo)成纖維細(xì)胞及系膜細(xì)胞增殖，腎小球肥大及腎間質(zhì)纖維化;晚期糖基化產(chǎn)物可刺激腎小球系膜細(xì)胞產(chǎn)生和釋放細(xì)胞外基質(zhì)成分，促進(jìn)腎小管上皮細(xì)胞一肌成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)分化，誘導(dǎo)腎臟纖維化。

高脂血癥伴隨的脂質(zhì)代謝紊亂可導(dǎo)致腎組織內(nèi)脂質(zhì)堆積，促進(jìn)腎臟損傷和腎纖維化的進(jìn)展。脂質(zhì)可通過腎毒性作用直接影響腎功能，也可通過全身炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激、血管損傷、激素改變和其他信號(hào)分子間接損傷腎臟功能。如細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)堆積誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)，炎性細(xì)胞浸潤(rùn)，刺激腎小球系膜細(xì)胞增殖和系膜基質(zhì)增多，Ⅰ型、Ⅲ型、Ⅳ型膠原和纖維連結(jié)蛋白的生成增多，脂質(zhì)在腎小管細(xì)胞周圍堆積可引起腎小管間質(zhì)病變。此外，CKD也常繼發(fā)脂質(zhì)代謝異常，加速腎臟纖維化的進(jìn)展。

高尿酸血癥以嘌呤代謝紊亂、血尿酸水平升高為特征。尿酸主要沉積于腎臟的髓質(zhì)間質(zhì)，通過炎癥、氧化應(yīng)激、RAAS激活、促纖維化等途徑損傷腎臟。高尿酸刺激血管平滑肌細(xì)胞增殖，入球小動(dòng)脈增厚，導(dǎo)致腎小球及球后循環(huán)缺血，加之血管壁巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)增加，腎臟內(nèi)皮細(xì)胞損傷，可誘發(fā)或加重高血壓，推動(dòng)纖維化進(jìn)展。

高鈣血癥引起的腎臟損害以腎小管間質(zhì)病變?yōu)橹?，鈣鹽在腎臟沉積，可持續(xù)造成腎小管一間質(zhì)損傷。鈣結(jié)石和尿酸結(jié)石阻塞尿道，尿液排出受阻，腎盂內(nèi)壓力升高，腎血流動(dòng)力學(xué)改變，出現(xiàn)梗阻性腎損害，也可導(dǎo)致腎間質(zhì)纖維化。

慢性腎盂腎炎是由各種病原微生物感染所致，病變組織主要涉及腎盂、腎盞及腎間質(zhì)。感染持續(xù)可出現(xiàn)腎組織損傷、腎間質(zhì)纖維化、腎小管萎縮等病變。此外，尿路感染時(shí)含有尿素分解酶的細(xì)菌分解尿素產(chǎn)生氨，尿液堿化，導(dǎo)致不溶性磷酸鹽結(jié)石析出，反復(fù)刺激上皮細(xì)胞，亦可促進(jìn)腎間質(zhì)纖維化。

腎毒性物質(zhì)引起的腎損害主要病變位置在腎小管及腎間質(zhì)，臨床可見急性、慢性間質(zhì)性腎炎。腎毒性物質(zhì)可以引起腎間質(zhì)纖維化，常見可引起腎臟損傷的藥物有非甾體消炎藥（對(duì)乙酰氨基酚、水楊酸類、塞來昔布等）、抗菌藥（氨基糖苷類、β-內(nèi)酰胺類、青霉素類等）、免疫抑制劑（環(huán)孢素、他克莫司等）、抗?jié)儾∷幬铮▕W美拉唑等）、抗腫瘤藥物（阿霉素、順鉑、卡鉑、干擾素等）、精神病藥物（鋰制劑等）、利尿劑（呋塞米等）。

腎毒性中草藥有含馬兜鈴酸草藥（馬兜鈴、天仙藤、關(guān)木通、青木香、廣防己等）。腎毒性金屬有汞、鉛、銅、鎘等。生物毒素有毒蕈、赭曲霉毒素等。腎毒性物質(zhì)損傷腎小管上皮細(xì)胞，通過多種促纖維化因子、血管活性物質(zhì)等共同作用，調(diào)節(jié)成纖維細(xì)胞增生活化、細(xì)胞外基質(zhì)的合成及肌成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)分化等機(jī)制，最終導(dǎo)致腎間質(zhì)纖維化。

慢性移植腎腎病以移植腎纖維化，同時(shí)伴有腎小球硬化和腎小管萎縮為主要病理特征。供體年齡、腎臟冷/熱缺血時(shí)間、HLA匹配程度及受體二次移植、術(shù)前預(yù)存抗體、年齡等因素引發(fā)的免疫排斥反應(yīng)，是導(dǎo)致移植腎纖維化的重要原因。移植腎恢復(fù)血供后，缺血再灌注損傷致細(xì)胞完整性遭到破壞，細(xì)胞因子、黏附分子等大量釋放，宿主免疫反應(yīng)激活，引起一系列免疫排斥反應(yīng)。急性免疫排斥反應(yīng)可致血管內(nèi)皮細(xì)胞變性壞死，腎小球基底膜破裂，多種免疫球蛋白、補(bǔ)體、纖維蛋白沉積于血管壁。供體、受體之間的HLA匹配程度低，可導(dǎo)致受體體內(nèi)產(chǎn)生特異性抗體，引起慢性抗體介導(dǎo)的排斥反應(yīng)，C4d在管周毛細(xì)血管沉積，動(dòng)脈內(nèi)膜纖維性增厚、基底膜變厚、腎小管萎縮，間質(zhì)纖維化。