程培培任磊李亮周啟立張麗然劉偉

（承德醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院，河北 承德067000）

哮喘是兒童時(shí)期最常見(jiàn)慢性呼吸道疾病，近年來(lái)其發(fā)病率、死亡率呈持續(xù)增高狀態(tài)，成為全球公共健康問(wèn)題［1］。近年來(lái)發(fā)現(xiàn)，許多中藥具有緩解哮喘的作用，其中槐杞黃顆粒是由枸杞子、槐耳菌質(zhì)、黃精組成的益氣養(yǎng)陰中成藥，對(duì)減輕哮喘患兒臨床癥狀具有一定效果［2］。目前，關(guān)于哮喘的病因具有多種假說(shuō)，其中一種為維生素D假說(shuō)，認(rèn)為其缺乏可能會(huì)造成肺順應(yīng)性不足，導(dǎo)致免疫功能障礙，而且其血清水平與哮喘發(fā)病和嚴(yán)重程度密切相關(guān)［3］，并以25 羥維生素D3 ［D25（OH）D3］形式存在［4］，故補(bǔ)充維生素D 能顯著提高哮喘臨床療效［5］。本研究探討槐杞黃顆粒聯(lián)合維生素D 對(duì)兒童哮喘患者的臨床療效及與血清25（OH）D3 水平的相關(guān)性，以期為相關(guān)治療提供科學(xué)依據(jù)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2017 年3 月至2020 年3 月收治于承德醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院的116 例兒童哮喘患者，按照隨機(jī)、平行臨床試驗(yàn)方法和1∶1 試驗(yàn)設(shè)計(jì)原則，隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和觀察組，每組58例，2 組一般資料見(jiàn)表1，可知差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審批通過(guò)（2027-01-44）。

表1 2 組一般資料比較（， n＝58）

表1 2 組一般資料比較（， n＝58）

1.2 納入、排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) （1）住院接受治療；（2）年齡2～13歲；（3）患者家屬了解本研究，簽署知情同意書。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) （1）合并心功能不全；（2）合并先天性心肺部疾??；（3）合并自身免疫缺陷性疾??；（4）病情嚴(yán)重，需機(jī)械通氣。

1.3 治療手段 2 組均采用布地奈德氣霧劑（魯南貝特制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20030987，20 mg／200 撳）。同時(shí)，對(duì)照組采用槐杞黃顆粒（啟東蓋天力藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字B20020074，10 g）口服，每次10 g／次，每天2 次；觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上采用維生素D ［國(guó)藥控股星鯊制藥（廈門）有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H35021450，400 IU］口服，每次800 IU，每天1 粒。2 組均連續(xù)治療2 個(gè)月。

1.4 療效評(píng)價(jià) 參考文獻(xiàn)［6］報(bào)道，（1）良好控制，無(wú)日間癥狀或每周發(fā)作≤2 d，無(wú)夜間癥狀與憋醒狀態(tài)，未使用應(yīng)急緩解藥物或每周使用次數(shù)≤2次，無(wú)活動(dòng)受限；（2）部分控制，日間癥狀每周發(fā)作≤2 d，但多次出現(xiàn)憋醒或夜間癥狀，每周使用應(yīng)急緩解藥物次數(shù)＞2次，活動(dòng)受限；（3）未控制，日間癥狀每周發(fā)作次數(shù)≥3次，多次出現(xiàn)憋醒或夜間癥狀，活動(dòng)受限。總有效率＝ ［（良好控制例數(shù)＋部分控制例數(shù)）／總例數(shù)］×100%。

1.5 指標(biāo)檢測(cè) （1）采用肺功能檢測(cè)儀檢測(cè)肺功能指標(biāo)，包括呼氣流速峰值占預(yù)測(cè)值比例（PEF% pred）、第1秒用力呼氣容積占預(yù)測(cè)值比例（FEV1% pred）、呼出氣一氧化氮（FeNO）水平；（2）抽取患者空腹靜脈血，送于醫(yī)院化驗(yàn)室檢測(cè)血清25（OH）D3 水平［7］，≤15 ng／mL 表示維生素D 缺乏，16～20 ng／mL 表示維生素D 不足，21～100 ng／mL 表示維生素D 正常，＞100 ng／mL 表示維生素D過(guò)量，根據(jù)上述結(jié)果分為缺乏組、不足組、正常組，評(píng)估其臨床療效及肺功能指標(biāo)；（4）考察25（OH）D3 與臨床療效、肺功能之間的相關(guān)性。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 通過(guò)SPSS 23.0 軟件進(jìn)行處理，計(jì)量資料以（）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以百分率表示，組間比較采用卡方檢驗(yàn)；相關(guān)性分析采用Pearson法。以P＜0.05 為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效 觀察組、對(duì)照組總有效率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），但前者良好控制率高于后者（P＜0.05），見(jiàn)表2。

表2 2 組臨床療效比較［例（%）， n＝58］

2.2 肺功能指標(biāo) 治療后，2 組PEF% pred、FEV1% pred升高（P＜0.05），F(xiàn)eNO 水平降低（P＜0.05），以觀察組更明顯（P＜0.05），見(jiàn)表3。

表3 2 組肺功能指標(biāo)比較（， n＝58）

表3 2 組肺功能指標(biāo)比較（， n＝58）

注：與同組治療前比較，*P＜0.05；與對(duì)照組治療后比較，＃P＜0.05。

2.3 不同25（OH）D3 水平下臨床療效分布 3 組臨床療效分布比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表4。

表4 不同25（OH）D3 水平下3 組臨床療效比較［例（%）］

2.4 不同25（OH）D3 水平下肺功能指標(biāo) 3 組PEF%pred、FEV1%pred、FeNO 水平比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），其中PEF%pred、FEV1%pred 依次為缺乏組＜不足組＜正常組，F(xiàn)eNO 水平依次為缺乏＞不足＞正常（P＜0.05），見(jiàn)表5。

表5 不同25（OH）D3 水平下3 組肺功能指標(biāo)比較（）

表5 不同25（OH）D3 水平下3 組肺功能指標(biāo)比較（）

注：與正常組比較，*P＜0.05；與不足組比較，＃P＜0.05。

2.5 相關(guān)性分析 Spearman 相關(guān)性分析顯示，25（OH）D3 水平與臨床療效呈正相關(guān)（r＝0.415，P＜0.001）；Pearson 相關(guān)性分析顯示，25（OH）D3 水平與PEF% pred（r＝0.576，P＜0.001）、FEV1%pred（r＝0.667，P＜0.001）呈正相關(guān)，與FeNO 水平呈負(fù)相關(guān)（r＝-0.595，P＜0.001）。

3 討論

近年來(lái)對(duì)維生素D 的深入研究發(fā)現(xiàn)，它除了具有維持骨骼穩(wěn)定狀態(tài)外、調(diào)節(jié)鈣鹽代謝的作用外，還參與了機(jī)體宿主防御、免疫調(diào)節(jié)、炎癥及修復(fù)等系列生理病理過(guò)程，從而被廣泛應(yīng)用于臨床治療［8］。研究顯示，維生素D 作用于維生素D 受體（VDR）后，能調(diào)節(jié)機(jī)體多種細(xì)胞信號(hào)通路，如Toll 樣受體（TLR）、細(xì)胞間信號(hào)通路等，通過(guò)調(diào)節(jié)這些炎癥通路能有效控制或預(yù)防哮喘發(fā)生［9-11］。本研究在槐杞黃顆粒的基礎(chǔ)上加用維生素D，發(fā)現(xiàn)觀察組良好控制率明顯高于對(duì)照組，肺功能更優(yōu)，與前期報(bào)道一致，表明補(bǔ)充維生素D 能有效控制患者哮喘，改善肺功能。

25（OH）D3 是維生素D 活性形式，對(duì)免疫系統(tǒng)有著廣泛的調(diào)節(jié)作用，機(jī)體缺乏可能會(huì)造成過(guò)敏性疾病的發(fā)生發(fā)展［12］。大量研究證實(shí)，維生素D 能調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)，抑制氣道重塑，其缺乏或不足可能參與了兒童哮喘的發(fā)生［13-14］；本研究發(fā)現(xiàn)，不同25（OH）D3 水平哮喘患兒的臨床療效、肺功能水平存在明顯差異，而且與臨床療效、PEF% pred、FEV1%pred 呈正相關(guān)，與FeNO 呈負(fù)相關(guān)。維生素D 發(fā)揮生物活性必須經(jīng)過(guò)2 次轉(zhuǎn)化，首先肝臟線粒體和微粒體經(jīng)過(guò)25-羥化酶作用生成25（OH）D3，后者是血循環(huán)中的主要存在形式，水平高而穩(wěn)定，可代表體內(nèi)維生素D 貯備水平，常作為維生素D 營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)指標(biāo)［15］。

目前，哮喘治療藥物以具有擴(kuò)張支氣管作用的β2 受體激動(dòng)劑和減輕炎癥的糖皮質(zhì)激素為主，但仍有5%～10%的患者對(duì)激素不敏感，調(diào)節(jié)性T 細(xì)胞不能充分發(fā)揮功能或數(shù)量減少可能是主要原因，若T 細(xì)胞數(shù)量減少，其分泌的抑制性細(xì)胞因子白介素-10（IL-10）與轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β 相應(yīng)減少，難以產(chǎn)生免疫抑制作用，使炎癥不能得到有效控制［16-17］。維生素D 能直接補(bǔ)充調(diào)節(jié)性T 細(xì)胞和IL-10 數(shù)量的不足，進(jìn)一步增加哮喘患者對(duì)激素治療的敏感性，從而提高臨床療效，減輕癥狀。

前期報(bào)道，包括哮喘在內(nèi)的一些肺部疾病與維生素D缺乏和不足密切相關(guān)［18-19］。VDR 屬于核受體超家族中的一員，能與25（OH）D3 結(jié)合形成具有調(diào)節(jié)靶基因轉(zhuǎn)錄、刺激基因表達(dá)的激素-受體復(fù)合物，通過(guò)VDR 途徑，將維生素D 轉(zhuǎn)變?yōu)榛钚跃S生素D，參與并調(diào)節(jié)氣道免疫，抑制組織纖維化和氣道炎癥，對(duì)肺部疾病治療、肺功能恢復(fù)具有重要作用［20］。

綜上所述，在槐杞黃顆粒治療兒童哮喘的過(guò)程中注重維生素D 缺乏現(xiàn)象并及時(shí)進(jìn)行合理補(bǔ)充，能有效增強(qiáng)患者免疫力，減少發(fā)作頻次，更好地控制癥狀，降低對(duì)生長(zhǎng)發(fā)育的影響，在一定程度上改善生活質(zhì)量。