乳酸水平對HBV相關(guān)慢加急性肝衰竭患者短期預(yù)后的預(yù)測價(jià)值

楊 爍， 劉 坤， 楊 蘭， 徐 玲， 魯曉擘,2， 孫曉風(fēng),2， 瑪力帕提·艾爾肯江

1 新疆醫(yī)科大學(xué) a.第一附屬醫(yī)院感染病·肝病一科， b.第一臨床醫(yī)學(xué)院， 烏魯木齊 830000;2 新疆感染性疾病(病毒性肝炎)臨床醫(yī)學(xué)研究中心， 烏魯木齊 830000

慢加急性肝衰竭(ACLF)是一種以慢性肝病為基礎(chǔ)的急劇肝功能惡化、伴有肝或肝外器官衰竭的復(fù)雜綜合征，短期病死率可達(dá)50%～90%[1]。HBV感染是亞太地區(qū)ACLF最常見的病因，該地區(qū)每年約有12萬人死于HBV相關(guān)慢加急性肝衰竭(HBV-ALCF)[2-3]。肝功能障礙和多系統(tǒng)器官衰竭之間有1～2周的黃金治療窗口期[4]。因此，在臨床醫(yī)生決定給予內(nèi)科綜合治療或肝移植等措施之前，準(zhǔn)確評估預(yù)后至關(guān)重要。目前臨床上使用的大多數(shù)預(yù)后評分基于歐美人群建立，在HBV-ALCF患者中的應(yīng)用仍有不足和限制。因此，需要一個(gè)簡單易行的參數(shù)提高預(yù)測價(jià)值以指導(dǎo)治療措施的選擇。

乳酸是葡萄糖無氧代謝的最終產(chǎn)物，被廣泛用作器官衰竭或嚴(yán)重細(xì)菌感染的重要指標(biāo)[5]。機(jī)體70%的乳酸由肝臟代謝，經(jīng)腎臟排出[6]。高乳酸血癥通常反映了肝功能不全患者體內(nèi)乳酸產(chǎn)生增加和清除功能受損[5]。大量動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床研究表明，乳酸在評估危重病患者病情發(fā)展和短期預(yù)后方面具有良好的性能，死亡風(fēng)險(xiǎn)隨著乳酸水平的升高而增加[7]。本研究旨在評估乳酸在預(yù)測HBV-ACLF患者短期預(yù)后中的價(jià)值，以促進(jìn)早期治療，提高患者遠(yuǎn)期生存。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選取2017年1月—2021年6月在新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院感染病·肝病中心收治的HBV-ACLF患者，根據(jù)本院診斷HBV-ACLF之日起90 d的隨訪結(jié)果分為生存組和死亡組。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡在18～75歲，HBsAg陽性半年以上；(2)符合《肝衰竭診治指南(2018 年版)》[8]中ACLF的診斷標(biāo)準(zhǔn)，即慢性肝病基礎(chǔ)上黃疸迅速加深，血清TBil≥10倍正常值上限或每日上升≥17.1 μmol/L，伴有出血表現(xiàn)、PTA≤40%(或INR≥1.5)。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并惡性腫瘤、血液系統(tǒng)疾病及其他嚴(yán)重影響生命的基礎(chǔ)疾??；(2)自身免疫性、膽汁淤積性肝??；(3)酒精、藥物等肝毒性物質(zhì)導(dǎo)致的肝衰竭；(4)妊娠及哺乳期女性；(5)長期行抗凝藥物治療的患者；(6)患者隨訪資料不全或失訪。

1.2 研究方法

1.2.1 觀察指標(biāo) 記錄患者基本信息，如性別、年齡、住院天數(shù)，收集患者于本院診斷HBV-ACLF后24 h內(nèi)的血常規(guī)、肝腎功能、凝血功能、動(dòng)脈血?dú)?、血管活性藥物使用情況、肝性腦病等并發(fā)癥情況。

1.2.2 治療方案 所有患者均予以內(nèi)科綜合治療，包括臥床休息、核苷類抗病毒藥物、高碳水化合物、適量蛋白飲食、低脂，應(yīng)用護(hù)肝藥物，補(bǔ)充白蛋白，輸注血漿糾正凝血功能、內(nèi)科治療無效者行人工肝治療、糾正電解質(zhì)紊亂等。

1.2.3 六種評分系統(tǒng) ALBI評分[9]：0.66×log10[TBil(μmol/L)]-0.085×[Alb(g/L)]；MELD評分[10]：11.2×ln(INR)+9.6×ln[Cr(mg/dL)]+3.8×ln[TBil(mg/dL)]+6.4×病因(選取對象為HBV-ACLF，所以病因取1)；MELD-Na評分[11]：MELD+1.59[135-Na(mmol/L)]；MESO指數(shù)[12]：[MELD/Na(mmol/L)]×10；iMELD評分[13]：MELD+(0.3×年齡)-[0.7×Na(mmol/L)]+100；CLIF-C ACLF評分[14]：10×[0.33×CLIF-C OF評分(表1)+0.04×年齡+0.63×Ln(WBC)-2]。

表1 CLIF-C OF評分

2 結(jié)果

2.1 一般資料 共收集201例HBV-ACLF住院患者，排除失訪14例、肝移植2例、藥物性肝損傷2例、惡性腫瘤20例、乳酸資料不全51例，最終納入本研究117例。其中入院首日病例資料中報(bào)告動(dòng)脈血乳酸93例(79.5%)、TBil 113例(96.6%)、INR 111例(94.9%)。根據(jù)90 d隨訪結(jié)果將HBV-ACLF患者分為生存組(n=43)和死亡組(n=74)。死亡組年齡、WBC、INR、乳酸、MELD、MELD-Na、MESO、iMELD、CLIF-C ACLF均顯著高于生存組，Na小于生存組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均<0.05)；兩組之間糖尿病、肝硬化發(fā)生率差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均>0.05)(表2)。死亡組發(fā)生肺部感染或感染性休克，合并上消化道出血、肝腎綜合征、肝性腦病等并發(fā)癥發(fā)生率明顯高于生存組(P值均<0.05)(表3)。

表2 入組時(shí)基線資料的比較分析

表3 兩組并發(fā)癥發(fā)生情況比較

2.2 logistic回歸和Pearson分析 綜合考慮基線數(shù)據(jù)單變量分析結(jié)果及臨床意義，篩選出年齡、WBC、TBil、Cr、INR、Alb、PLT、乳酸等12個(gè)指標(biāo)進(jìn)行單因素logistic回歸分析，結(jié)果顯示年齡、WBC、Na、Cr、TBil、INR、乳酸、PaO2/FiO2有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均<0.05)。對單因素分析結(jié)果進(jìn)行多重線性分析，顯示各因素方差膨脹因子均<10，表明各因素之間不存在多重共線性。將上述因素進(jìn)行多因素logistic回歸分析，結(jié)果顯示年齡、乳酸、INR是影響HBV-ACLF患者90 d預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P值均<0.05)(表4)。Pearson相關(guān)分析顯示，乳酸與WBC、肝性腦病存在相關(guān)性(r值分別為0.296、0.232，P值均<0.05)。

表4 HBV-ACLF患者預(yù)后影響因素的多因素logistic分析

2.3 各評分模型的分析 用ROC曲線評估乳酸、ALBI評分、MELD評分、MELD-Na評分、MESO評分、iMELD評分、CLIF-C ACLF評分預(yù)測HBV-ACLF患者90 d病死率的準(zhǔn)確性(表5)，發(fā)現(xiàn)入院時(shí)乳酸可預(yù)測HBV-ACLF患者90 d的病死率(AUC=0.677，95%CI：0.579～0.775)，截?cái)嘀禐?.15、靈敏度為0.405、特異度為0.930。MELD評分、MELD-Na評分、MESO評分、iMELD評分、CLIF-C ACLF評分對HBV-ACLF患者90 d的病死率均有預(yù)測價(jià)值(P值均<0.001)，其預(yù)測價(jià)值CLIF-C ACLF>iMELD>MESO>MELD(MELD-Na)>ALBI。

表5 各模型預(yù)測90 d病死率的的準(zhǔn)確性

2.4 通過增加乳酸提高預(yù)后模型的預(yù)測價(jià)值 在六種評分的基礎(chǔ)上相加乳酸，計(jì)算出新的評分(ALBI+乳酸、MELD+乳酸、MELD-Na+乳酸、MESO+乳酸、iMELD+乳酸、CLIF-C ACLF+乳酸)。ROC曲線分析顯示，新的評分對HBV-ACLF患者的90 d病死率均有預(yù)測價(jià)值(P值均≤0.001)(表6)。新舊模型成組繪制ROC曲線(圖1)，顯示新評分曲線下面積均有不同程度增加。進(jìn)一步對新舊模型兩兩比較，發(fā)現(xiàn)AIBI與ALBI+乳酸差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=2.209,P<0.05)，MELD與MELD+乳酸、MELD-Na與MELD-Na+乳酸、MESO和MESO+乳酸、CLIF-C ACLF與CLIF-C ACLF+乳酸評分間差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z分別為0.829、1.902、0.216、0.671，P值均>0.05)。

圖1 六種評分增加乳酸前后ROC曲線的比較

表6 相加乳酸后六種新模型的預(yù)測價(jià)值

3 討論

本研究通過對117例HBV-ACLF患者分析，發(fā)現(xiàn)INR、年齡、乳酸是影響HBV-ACLF患者90 d預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。年齡越大的肝衰竭患者、死亡風(fēng)險(xiǎn)越高，這與以往研究[15-17]相一致。INR是反應(yīng)凝血功能的常用指標(biāo)、TBil是反應(yīng)肝臟損傷的重要指標(biāo)，既往研究[18]已經(jīng)表明二者與肝衰竭預(yù)后密切相關(guān)，且被普遍接受及納入ACLF診斷標(biāo)準(zhǔn)，但本研究僅表明INR為HBV-ACLF患者90 d預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，TBil沒有進(jìn)入多因素分析，其原因一方面可能是大部分患者于本院就診時(shí)TBil已經(jīng)處于較高水平，導(dǎo)致了信息偏倚；另一方面可能是失訪的14例和乳酸資料不全的51例患者排除于本研究之外，導(dǎo)致了選擇偏倚。傳統(tǒng)上，乳酸一直被認(rèn)為是組織缺氧的標(biāo)志，因?yàn)槿毖鯒l件引起線粒體氧化受損，從而導(dǎo)致乳酸的過度產(chǎn)生和利用不足[19]。但高乳酸血癥的確切生理機(jī)制一直備受爭議，高乳酸血癥與損傷或疾病嚴(yán)重程度的聯(lián)系可以追溯到100年前O2債務(wù)理論假設(shè)[20]。但最新觀點(diǎn)認(rèn)為其機(jī)制為乳酸穿梭，這是一種在快速糖酵解細(xì)胞中產(chǎn)生乳酸為受體細(xì)胞提供能量底物的方式，而乳酸是一種燃料能量來源、糖化前體和信號分子。哺乳動(dòng)物中的乳酸穿梭可以理解為一種菌株反應(yīng)，其目的是減輕疾病和損傷的后果。乳酸血癥不是損傷或疾病的原因，而是減輕損傷和疾病影響的機(jī)制[21]。

近年來，乳酸水平的波動(dòng)引起了臨床醫(yī)生和研究人員的廣泛關(guān)注，Cardoso等[22]發(fā)現(xiàn)基線乳酸水平與重癥監(jiān)護(hù)室病死率顯著相關(guān)，其每增加1 mmol/L，病死率增加8%。Kruse等[23]分析了重癥肝病患者高乳酸血癥的發(fā)生率，并表明乳酸酸中毒與休克的臨床證據(jù)和醫(yī)院病死率的增加有關(guān)。Jeppesen等[24]發(fā)現(xiàn)，肝硬化患者的乳酸水平比健康人高，而且乳酸水平隨著肝硬化的嚴(yán)重程度增加而增加。Drolz等[25]研究表明乳酸是一個(gè)預(yù)測器官衰竭和肝硬化危重患者短期病死率良好的獨(dú)立指標(biāo)，但很少有研究關(guān)注乳酸在HBV-ACLF預(yù)后中的價(jià)值。HBV-ACLF是一種以嚴(yán)重炎癥、免疫功能障礙和肝損傷為特征終末期肝病，病死率高達(dá)60%～75%[26-27]。在臨床實(shí)踐中，預(yù)測這種疾病的進(jìn)展是臨床醫(yī)生面臨的巨大挑戰(zhàn)。先前的研究已經(jīng)揭示了ALBI評分、MELD評分、MELD-Na評分、MESO評分、iMELD評分、CLIF-C ACLF評分在ACLF患者預(yù)后預(yù)測的有效性[28-29]，但乳酸對現(xiàn)有評分系統(tǒng)的潛在貢獻(xiàn)尚未得到驗(yàn)證。本研究表明，乳酸預(yù)測HBV-ACLF患者90 d預(yù)后AUC為0.677，靈敏度、特異度分別為0.405、0.930。當(dāng)乳酸≥3.15時(shí)，HBV-ACLF患者病死率高達(dá)90.91%。將乳酸與六種模型簡單相加發(fā)現(xiàn)，模型AUC均有不同程度擴(kuò)大，表明乳酸與現(xiàn)有模型聯(lián)合很有可能提高其預(yù)測效能。

本研究還表明乳酸是HBV-ACLF預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，其與HBV-ACLF患者機(jī)體感染、肝性腦病存在相關(guān)性。有證據(jù)[30-31]表明T淋巴細(xì)胞通過控制適應(yīng)性免疫反應(yīng)，在病毒或細(xì)菌感染方面發(fā)揮重要作用。病原體引起的T淋巴細(xì)胞激活會(huì)導(dǎo)致線粒體代謝和耗氧量的迅速增加，但最顯著的代謝變化是糖酵解的急劇增加，導(dǎo)致乳酸的產(chǎn)生顯著增加[32]。如果新陳代謝不能滿足細(xì)胞的需求，細(xì)胞功能就會(huì)受損或發(fā)生細(xì)胞凋亡。反之，代謝過?？赡軙?huì)阻止細(xì)胞凋亡，促進(jìn)或增強(qiáng)T淋巴細(xì)胞的活化和功能，并可能導(dǎo)致炎癥性疾病[33-34]，HBV-ACLF患者腹膜感染或肺部感染等炎癥反應(yīng)可能通過這一機(jī)制促進(jìn)體內(nèi)乳酸的堆積。從生物學(xué)角度來說，乳酸是多種病因引起的生理應(yīng)激、微循環(huán)障礙或組織缺氧的替代物[35-36]，主要通過糖異生、肝臟的三羧酸循環(huán)和腎臟分泌三條途徑以恒定的速率被清除，一旦體內(nèi)生成或排出異常，就會(huì)導(dǎo)致乳酸在體內(nèi)蓄積[37]。此外，急性肝衰竭誘導(dǎo)肝性腦病期間，存在著腦細(xì)胞外區(qū)乳酸水平升高，可能是乳酸在星形膠質(zhì)細(xì)胞中的產(chǎn)生和釋放增加，或者是神經(jīng)元攝取和新陳代謝的減少所致。同時(shí)，肝性腦病時(shí)發(fā)生的血氨水平升高能夠降低α-酮戊二酸脫氫酶活性，影響能量代謝而造成腦乳酸增加。這些蓄積的腦乳酸很可能引起腦水腫的發(fā)生，促進(jìn)了HBV-ACLF死亡事件的發(fā)生[38]。

本研究發(fā)現(xiàn)乳酸是HBV-ACLF患者90 d預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，入院時(shí)進(jìn)行乳酸檢測有助于預(yù)后評估和臨床決策。將乳酸納入現(xiàn)有模型，可能提高其預(yù)測價(jià)值。此外，本研究存在一定的局限性：首先，這是一項(xiàng)單中心回顧性研究，一部分患者的失訪和資料不全，導(dǎo)致了選擇偏倚；第二，缺乏乳酸動(dòng)態(tài)變化和乳酸清除率的的預(yù)測作用，因?yàn)闆]有常規(guī)測量動(dòng)脈血乳酸；第三，由于缺少免疫相關(guān)的信息，未能評估乳酸與其之間的相關(guān)性。

倫理學(xué)聲明：本研究于2021年10月27日經(jīng)由新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)審批，批號：K202110-06。

利益沖突聲明：本研究不存在研究者、倫理委員會(huì)成員、受試者監(jiān)護(hù)人以及與公開研究成果有關(guān)的利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：孫曉風(fēng)、魯曉擘負(fù)責(zé)課題設(shè)計(jì)；楊爍、劉坤、楊蘭、徐玲負(fù)責(zé)資料分析與撰寫論文；楊爍、劉坤、楊蘭、徐玲、孫曉風(fēng)、瑪力帕提·艾爾肯江參與收集數(shù)據(jù)與修改論文；孫曉風(fēng)、魯曉擘負(fù)責(zé)擬定寫作思路，指導(dǎo)撰寫文章并最后定稿。