兒童顱咽管瘤術(shù)后出現(xiàn)肝肺綜合征1例報告

杜婷婷， 姚 輝， 李亞坤， 黃小力， 羅 杰

華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬武漢兒童醫(yī)院 遺傳代謝內(nèi)分泌科， 武漢 430015

顱咽管瘤是兒童常見的顱內(nèi)腫瘤，占顱內(nèi)腫瘤的5.6%～15%，占兒童鞍區(qū)腫瘤的54%[1]。手術(shù)是顱咽管瘤的主要治療方法。顱咽管瘤雖然是一種良性腫瘤，但由于其特殊的生長部位，術(shù)后容易發(fā)生下丘腦及垂體功能障礙。越來越多的研究[2-4]發(fā)現(xiàn)，在下丘腦及垂體功能疾病患者人群中，非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的發(fā)生率明顯升高?，F(xiàn)將華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬武漢兒童醫(yī)院內(nèi)分泌科收治的1例患兒因顱咽管瘤術(shù)后出現(xiàn)下丘腦及垂體障礙，出現(xiàn)脂肪肝，最終診斷為肝肺綜合征(hepatopulmonary syndrome，HPS)報道如下，以期提高對下丘腦及垂體功能障礙患兒肝臟病變的重視。

1 病例資料

患兒女性，12歲10個月，因“反復(fù)呼吸困難伴胸悶1年，加重1周”于2020年10月入本院。表現(xiàn)為活動后出現(xiàn)胸悶及喘息，口唇紫紺，休息可緩解，入院前1周呼吸困難加重，不能下床活動。體格檢查：身高135 cm(<-2SD)，體質(zhì)量33 kg，BMI 18.1 kg/m2，心率110次/min，呼吸35次/min，經(jīng)皮血氧飽和度65%～70%，神志清楚，鞏膜黃染，面色蒼黃，皮膚干燥，頸部黑棘皮，口唇紫紺、干燥，呼吸音正常，心律整齊，心臟雜音未聞及，腹部膨隆，腹壁靜脈可見，肝臟肋下5 cm，質(zhì)地硬，脾臟肋下約3 cm，質(zhì)地硬，四肢甲床紫紺，雙乳B1期，外陰PH1期。患兒系第1胎第1產(chǎn)，39+3周出生，出生體質(zhì)量2.7 kg。

既往診治經(jīng)過：患兒2015年8月因“間斷頭痛、視力模糊1年”于北京某醫(yī)院診斷“造釉細(xì)胞型顱咽管瘤”(圖1a、b)，行手術(shù)治療。術(shù)后未予垂體功能評估及垂體激素替代治療。術(shù)后1年因“腹痛”至醫(yī)院就診，行腹部CT示：肝腫大、密度不均，脂肪肝待查。后至武漢某醫(yī)院住院檢查，電解質(zhì)：血鉀正常，血鈉162～172 mmol/L，血氯126～129 mmol/L。肝功能正常。血脂：總膽固醇(TC)2.01 mmol/L，甘油三酯(TG)3.02 mmol/L，凝血功能、EB病毒抗體、巨細(xì)胞病毒抗體、甲胎蛋白、銅藍(lán)蛋白、自身免疫性肝炎抗體均正常，家屬簽字出院，未予治療。術(shù)后4年開始出現(xiàn)活動后胸悶及呼吸困難，癥狀進(jìn)行性加重。

入本院后輔助檢查：血常規(guī)正常。監(jiān)測尿比重：1.010～1.022。血?dú)夥治?雙鼻導(dǎo)管吸氧2 L/min，毛細(xì)血管)：氧分壓(PaO2)46 mmHg，二氧化碳分壓(PaCO2)31 mmHg，氧飽和度(SO2)84%。電解質(zhì)：血鉀 2.5～4.1 mmol/L，血鈉143～155 mmol/L，血氯105～123 mmol/L?；罨糠帜蠲笗r間57.9 s，凝血酶原時間16.2 s，國際標(biāo)準(zhǔn)化比值1.37。肝功能、血脂、胰島素、空腹血糖、胰島素樣生長因子-1(IGF-1)、垂體激素及肝纖維化指標(biāo)等結(jié)果見表1。人類免疫缺陷病毒抗體、梅毒螺旋體抗體、乙型肝炎抗體、丙型肝炎抗體、巨細(xì)胞病毒抗體、EB 病毒抗體、寄生蟲全套、心肌病毒抗體均陰性。骨齡11歲。垂體MRI示：顱咽管瘤術(shù)后改變，垂體柄未見顯示(圖1c)。心電圖：竇性心動過速，T波低平。彩超：肝臟質(zhì)地不均，肝左葉及尾葉增大，肝彈性值增大(22.0 kPa，測值符合肝硬化表現(xiàn))，脾腫大。心臟彩超：各瓣口血流速度稍快，考慮符合高血流動力學(xué)表現(xiàn)。增強(qiáng)經(jīng)胸超聲心動圖造影；經(jīng)左側(cè)上肢靜脈注入震蕩生理鹽水20 mL，4個心動周期左右左心內(nèi)見較濃密的微泡顯像(圖2)。血管造影：肺小動脈擴(kuò)張；肝、脾循環(huán)血流量減低；門靜脈擴(kuò)張，提示門靜脈高壓，符合肝-肺綜合征表現(xiàn)(圖3)。

注:a，術(shù)前，鞍上區(qū)占位，側(cè)腦室擴(kuò)大，第三腦室受壓擴(kuò)張；b，術(shù)前，增強(qiáng)掃描病變邊緣強(qiáng)化；c，術(shù)后，鞍區(qū)術(shù)后改變，垂體柄未見顯示。

注：a，注射震蕩的生理鹽水前；b，注射震蕩的生理鹽水右心房和右心室出現(xiàn)微泡顯像；c，4個心動周期左右左心內(nèi)出現(xiàn)較濃密的微泡顯像。

治療情況：患兒入院后予雙鼻導(dǎo)管吸氧，氧流量3～4 L/min，經(jīng)皮SO2波動在70%～80%，不能下床。后給予氫化可的松片(早4 mg，中3 mg，晚3 mg)、左甲狀腺素鈉片25 μg/d、二甲雙胍片0.5 g/次，2次/d口服；基因重組人生長激素(recombinant human growth hormone，rhGH) 0.2 mg/d皮下注射；治療2周出院時，患兒可下床行走，可間斷離氧。隨訪半年，患兒可離氧正常活動，呼吸困難及胸悶癥狀明顯改善，轉(zhuǎn)氨酶下降，肝纖維化指標(biāo)顯著下降(表1)，但患兒紫紺情況及低氧血癥無明顯改善，監(jiān)測動脈血?dú)?，PaO2在 42～50 mmHg，復(fù)查心臟彩超示左心飽滿，左室壁局部運(yùn)動相對減弱，收縮功能正常低限。右心聲學(xué)造影顯像5個心動周期后左心內(nèi)仍可見較濃密的微泡顯像。

表1 本例患兒治療前后代謝指標(biāo)及垂體功能變化

注：a，肺動脈造影顯示，肺小動脈走行不規(guī)則、擴(kuò)張；b，門靜脈造影顯示

2 討論

顱咽管瘤是兒童常見的鞍區(qū)良性腫瘤，手術(shù)是主要的治療方法，由于其生長于鞍區(qū)，周圍毗鄰重要的組織結(jié)構(gòu)，如視交叉、垂體、垂體柄和下丘腦等，故術(shù)后易出現(xiàn)下丘腦及垂體功能障礙，導(dǎo)致下丘腦性肥胖、渴感減退性高鈉血癥、生長激素缺乏癥(growth hormone deficiency，GHD)、甲狀腺功能減退癥、腎上腺皮質(zhì)功能減退癥、低促性腺激素性性腺發(fā)育不良及中樞性尿崩癥等。已有大量研究證實(shí)，下丘腦及垂體功能障礙患者NAFLD的發(fā)生率明顯升高[2-4]，NAFLD可進(jìn)一步發(fā)展為非酒精性脂肪性肝炎(NASH)及肝硬化[5]。

HPS常見于肝硬化及門靜脈高壓患者，主要表現(xiàn)為“進(jìn)展性慢性肝臟疾病、肺內(nèi)血管擴(kuò)張、氣體交換異常最終導(dǎo)致動脈低氧血癥”三聯(lián)征[6]。HPS在兒童發(fā)生率極低，且病因復(fù)雜，可因嚴(yán)重的肝臟受損、先天性膽道發(fā)育異常、先天性肝外門體靜脈分流及遺傳代謝病等引起[7]。近年來，鮮有文獻(xiàn)報道下丘腦及垂體功能障礙合并HPS的病例，查閱國內(nèi)外文獻(xiàn)，共檢索到6篇，6個病例，其中國外文獻(xiàn)5篇，國內(nèi)文獻(xiàn)1篇[8-13]。6例患者資料總結(jié)見表2。

表2 已報道的6例垂體功能減退伴HPS患者的臨床特征

顱咽管瘤伴下丘腦受損的患者易出現(xiàn)肥胖、代謝綜合征等并發(fā)癥，40%～50%的顱咽管瘤患者術(shù)后可能發(fā)生下丘腦性肥胖[14]。NAFLD是代謝綜合征的一種特定表現(xiàn)，肥胖和胰島素抵抗與NAFLD的發(fā)生關(guān)系密切[15]。下丘腦是調(diào)控代謝穩(wěn)態(tài)與能量平衡的關(guān)鍵區(qū)域。下丘腦弓狀核區(qū)域含有重要的神經(jīng)元群，包括阿片促黑皮素皮質(zhì)素原(pro-opiomelanocortin，POMC)神經(jīng)元可感知循環(huán)中的瘦素、血糖、胰島素等各種體液信號，從而對能量代謝進(jìn)行調(diào)控[16]。正常情況下，當(dāng)攝食過量時，瘦素分泌增加，胰島素升高，作用于下丘腦弓狀核神經(jīng)元細(xì)胞膜上的瘦素受體及胰島素受體，POMC神經(jīng)元活性增加，食欲減低，同時交感神經(jīng)興奮，加快脂肪組織代謝，能耗增加，能量攝取和代謝趨于平衡[16]。在POMC神經(jīng)元同時缺乏瘦素受體和胰島素受體的小鼠中，表現(xiàn)出明顯的胰島素抵抗[17]。故如果出現(xiàn)下丘腦區(qū)域損傷，可能出現(xiàn)食欲增加，能量消耗減少，并出現(xiàn)胰島素抵抗。胰島素抵抗會增加脂肪酸在脂肪組織外的沉積，減少對脂肪的分解，并增加肝臟新生脂肪的生成[18]。

本例患兒BMI正常，但頸部黑棘皮，空腹胰島素升高，HOMA-IR明顯升高，提示存在胰島素抵抗。在已報道的6例下丘腦及垂體功能障礙合并HPS患兒中，病例5患兒 HOMA-IR升高提示胰島素抵抗，其余病例未提供胰島素或HOMA-IR，但除病例6患兒外，其余5例患兒的BMI均不同程度升高，且病例2患兒在診斷HPS前曾間斷口服二甲雙胍，病例3患兒出現(xiàn)黑棘皮病，病例4患兒描述有代謝綜合征，推測均存在胰島素抵抗。病例6報道分析患者為乙型肝炎后肝硬化，本文不予討論。

此外，生長激素和IGF-1在肝脂質(zhì)代謝的調(diào)節(jié)中也起重要作用。有研究[19]發(fā)現(xiàn)，生長激素完全缺乏的大鼠在20周齡時出現(xiàn)肝細(xì)胞脂肪變性和纖維化，分別給予注射外源性生長激素和IGF-1后，兩組大鼠的肝臟異常均逆轉(zhuǎn)。此外，有研究[20]對成人GHD患者予rhGH治療，通過電子順MRI光譜法分析患者體內(nèi)治療前后自由基水平的變化，發(fā)現(xiàn)GHD患者體內(nèi)氧自由基水平高于正常人群，予rhGH替代治療3個月后，患者的自由基水平顯著下降，提示生長激素可以降低氧化應(yīng)激，降低氧自由基水平。而氧化應(yīng)激是目前公認(rèn)的NAFLD的發(fā)生機(jī)制之一[21]。這些研究均表明，生長激素及IGF-1的缺乏對肝脂質(zhì)代謝異常、肝細(xì)胞脂肪變性，甚至肝纖維化的發(fā)生起至關(guān)重要的作用，生長激素或IGF-1的替代治療可能改善肝臟的脂肪變性及氧化應(yīng)激。

根據(jù)本例患兒目前身高、骨齡、IGF-1水平，既往顱咽管瘤手術(shù)史，存在多種垂體激素缺乏，雖然未行生長激素激發(fā)試驗(yàn)，已可診斷GHD[22]。因患兒已出現(xiàn)胰島素抵抗，故起始使用rhGH劑量為0.2 mg/d[22]，后患兒IGF-1水平逐漸上升，轉(zhuǎn)氨酶下降，肝纖維化指標(biāo)也顯著下降(表1)。已報道的6例患者中，病例1、2、3、5明確存在GHD，病例1給予垂體激素(包括rhGH)替代后，NASH改善，無氧情況下可正?；顒蛹肮ぷ鳎±?肝移植后1年再次出現(xiàn)脂肪肝，加用rhGH、二甲雙胍后，轉(zhuǎn)氨酶正常，脂肪肝改善，隨訪10年，脂肪肝無進(jìn)展。病例4描述有腺垂體功能低下，治療情況未描述，診斷HPS 6個月后進(jìn)展為門靜脈性肺動脈高壓，不予討論。

甲狀腺激素和糖皮質(zhì)激素對物質(zhì)代謝也具有重要的調(diào)節(jié)作用，但目前尚無證據(jù)證明繼發(fā)性甲狀腺功能減退癥和糖皮質(zhì)激素不足與NAFLD的關(guān)系。1996年，日本首次報道了1例17歲男性患兒，因“身材矮小(身高154.4 cm，體質(zhì)量51 kg)”及“肝腫大”就診，診斷為全垂體功能減退及NAFLD。后立即予氫化可的松(0.3 mg/kg)、左旋甲狀腺素片(100 μg/d)替代治療，盡管患者血清甲狀腺激素水平恢復(fù)正常并維持了5個月，肝腫大沒有改善，轉(zhuǎn)氨酶仍升高。后開始rhGH治療(0.5 U·kg-1·周-1，分7次皮下注射)，4個月后，肝腫大消失，9個月后，轉(zhuǎn)氨酶恢復(fù)正常，肝臟超聲檢查顯示肝臟回聲幾乎正常[23]。已報道的病例5在診斷HPS后行肝移植，術(shù)后予垂體激素替代治療(除了rhGH)，1年后再次出現(xiàn)脂肪肝，后加用rhGH及二甲雙胍治療，術(shù)后隨訪10年，脂肪肝無進(jìn)展[12]，這一事實(shí)提示，患者脂肪肝的形成可能歸因于生長激素缺乏，而不是甲狀腺激素和糖皮質(zhì)激素的不足。

目前，除肝移植外，HPS尚無其他有效治療方法[24]。且肝移植存在很高的風(fēng)險，還需要合適的供體及后續(xù)的免疫抑制劑治療。已報道的病例1予激素替代治療5個月轉(zhuǎn)氨酶和肝纖維化指標(biāo)下降，呼吸困難癥狀改善，無氧情況下可正常活動和工作。故對本例患兒，給予垂體激素替代治療，包括rhGH 0.2 mg/d、氫化可的松片(8.5 mg/m2)和左甲狀腺素鈉片(25 μg/d)治療，以期患兒的肝功能障礙和呼吸狀況能有所改善。隨訪半年，患兒轉(zhuǎn)氨酶下降，肝纖維化指標(biāo)均顯著下降，離氧可正常活動，但患兒低氧血癥仍存在。本例患兒已出現(xiàn)嚴(yán)重肝硬化，予激素替代治療后臨床癥狀雖有所改善，但肝硬化短時間內(nèi)難以逆轉(zhuǎn)，隨訪半年仍存在重度低氧血癥(PaO2：42～50 mmHg)，復(fù)查心臟彩超已出現(xiàn)左心飽滿，收縮功能已處于正常低限，考慮長期慢性缺氧可能進(jìn)一步出現(xiàn)心功能不全，及長期門靜脈高壓及缺氧可能導(dǎo)致肺動脈血管病變，出現(xiàn)門靜脈性肺動脈高壓[11]，結(jié)合已報道的病例5在診斷HPS后行肝移植，術(shù)后予垂體激素替代(包括rhGH)及二甲雙胍治療，隨訪10年，脂肪肝無進(jìn)展，故對本例患兒經(jīng)肝膽外科會診可試行肝移植，術(shù)后繼續(xù)予垂體激素(包括rhGH)替代及二甲雙胍改善胰島素敏感性，以期改善患兒生活質(zhì)量，延長生存時間。

綜上所述，伴有下丘腦及垂體功能障礙的成人或兒童患者可發(fā)生NAFLD引起的慢性肝病，其中下丘腦性肥胖導(dǎo)致的胰島素抵抗及生長激素缺乏可能對NAFLD的發(fā)生起重要作用。對于鞍區(qū)腫瘤術(shù)后下丘腦及垂體功能障礙的患者，除了需密切監(jiān)測下丘腦及垂體功能外，還需監(jiān)測肝臟病變。無論兒童或成人患者，應(yīng)積極控制肥胖，重視rhGH的替代治療，可能減少NAFLD的發(fā)生，或防止進(jìn)一步發(fā)展為肝硬化，甚至HPS，改善預(yù)后。

倫理學(xué)聲明：本例報告已獲得患者家屬知情同意。

利益沖突說明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：杜婷婷負(fù)責(zé)撰寫論文；杜婷婷、姚輝對研究的思路及設(shè)計有關(guān)鍵貢獻(xiàn)；李亞坤、黃小力、羅杰參與研究數(shù)據(jù)的獲取分析和解釋過程。