靳 睿， 王曉曉， 劉 峰， 饒慧瑛

北京大學(xué)人民醫(yī)院， 北京大學(xué)肝病研究所， 丙型肝炎和肝病免疫治療北京市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，非酒精性脂肪性肝病診斷北京市國(guó)際科技合作基地， 北京 100044

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD) 是世界范圍內(nèi)最常見(jiàn)的慢性肝病之一，在一般人群中的患病率約為25%，主要累及肥胖和2型糖尿病(T2DM)患者。其疾病譜包括非酒精性單純性脂肪肝(NAFL)和非酒精性脂肪性肝炎(NASH)，后者進(jìn)展為晚期肝纖維化、肝硬化或肝細(xì)胞癌(HCC)的風(fēng)險(xiǎn)較高[1]。NAFLD的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，現(xiàn)在對(duì)其認(rèn)知仍有限，目前尚未獲得美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)治療NAFLD的藥物，相關(guān)藥物的研發(fā)是代謝疾病領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)之一[2]。本文旨在總結(jié)處于研發(fā)中的NAFLD/NASH治療藥物及相應(yīng)靶點(diǎn)，為NAFLD的治療提供參考。

1 NAFLD的發(fā)病機(jī)制

NAFLD的發(fā)病機(jī)制仍無(wú)合理的解釋，主流假說(shuō)包括傳統(tǒng)的“二次打擊”學(xué)說(shuō)及近年提出的“多重打擊”學(xué)說(shuō)。在傳統(tǒng)的“二次打擊”學(xué)說(shuō)中，第一次打擊包括久坐不動(dòng)的生活方式、不良的營(yíng)養(yǎng)習(xí)慣和胰島素抵抗(IR)引起的以TG為主的肝內(nèi)脂肪堆積，第二次打擊是脂質(zhì)誘導(dǎo)的反應(yīng)性氧化代謝產(chǎn)物的過(guò)量產(chǎn)生，由于細(xì)胞因子介導(dǎo)的炎癥、游離脂肪酸氧化、細(xì)胞凋亡、壞死炎癥和纖維化等多種因素的相互作用，加劇了這種情況的發(fā)生[3]。但是目前人們普遍認(rèn)為“二次打擊”學(xué)說(shuō)過(guò)于簡(jiǎn)單化，難以解釋NAFLD發(fā)病機(jī)制的復(fù)雜性。已有研究[4]證明氧化應(yīng)激并不一定伴隨著脂質(zhì)聚集，它本身也能誘導(dǎo)脂肪變性。根據(jù)這一推理，更準(zhǔn)確的說(shuō)法是這些事件同時(shí)發(fā)生，促進(jìn)了疾病的發(fā)生和發(fā)展，即 “多重打擊”學(xué)說(shuō)[5]。Hebbard和George認(rèn)為“多重打擊”學(xué)說(shuō)是指機(jī)體在遺傳易感的宿主中對(duì)高卡路里飲食、過(guò)度進(jìn)食和久坐不動(dòng)的生活方式的“綜合應(yīng)答”，這些因素可能導(dǎo)致代謝綜合征和肥胖。研究發(fā)現(xiàn)過(guò)量進(jìn)食后腸道微生物群失衡，在門靜脈循環(huán)中細(xì)菌產(chǎn)物增多并激活固有免疫系統(tǒng)。這些事件伴隨著肌肉中的IR，以應(yīng)對(duì)循環(huán)中游離脂肪酸水平的增加，是NAFLD-NASH發(fā)病的關(guān)鍵過(guò)程之一[6]。IR、氧化應(yīng)激、炎癥、肥胖、代謝綜合征、T2DM、脂肪組織分泌的激素、腸道微生物和表觀遺傳等在內(nèi)的所有因素均被認(rèn)為在NAFLD的發(fā)生和發(fā)展中起著關(guān)鍵作用(圖1)[7]。

圖1 NAFLD的發(fā)病機(jī)制及藥物治療靶點(diǎn)

2 NAFLD的治療藥物及作用靶點(diǎn)

研究發(fā)現(xiàn)[8]針對(duì)NAFLD的治療有較多潛在靶點(diǎn)，在目前NAFLD的藥物研發(fā)中，研究人員通常針對(duì)脂質(zhì)代謝、炎癥或纖維化等途徑選擇相應(yīng)的治療靶點(diǎn)。

2.1 靶向代謝的藥物

2.1.1 靶向膽汁酸代謝的藥物

2.1.1.1 法尼酯X受體(FXR)激動(dòng)劑 FXR是一種核受體，在肝臟和小腸中高度表達(dá)。膽汁酸(BA)是FXR天然配體，其與FXR的結(jié)合和激活對(duì)調(diào)節(jié)BA合成、脂質(zhì)代謝、炎癥和纖維化的細(xì)胞通路至關(guān)重要。奧貝膽酸(OCA)作為FXR的激動(dòng)劑現(xiàn)已通過(guò)兩項(xiàng)Ⅱ期研究，尚有兩項(xiàng)Ⅲ期研究正在進(jìn)行。針對(duì)NASH患者的國(guó)際Ⅲ期臨床試驗(yàn)(再生研究)中期分析顯示與安慰劑組相比，OCA 25 mg/d持續(xù)72周可顯著改善肝纖維化(≥1級(jí))[9-10]。但是OCA存在低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)水平升高、瘙癢、費(fèi)用高等缺點(diǎn)。OCA和阿托伐他汀聯(lián)合監(jiān)測(cè)血脂的Ⅱ期臨床研究 (對(duì)照試驗(yàn)，NCT02633956)評(píng)估了OCA以及聯(lián)合使用他汀類藥物對(duì)無(wú)肝臟失代償證據(jù)的NASH纖維化患者LDL-C水平的影響，結(jié)果顯示阿托伐他汀減輕了OCA誘導(dǎo)的NASH患者LDL-C水平的升高[11]。OCA在肝硬化NASH患者中的Ⅲ期反向臨床試驗(yàn)的主要終點(diǎn)是使用NASH臨床研究網(wǎng)絡(luò)評(píng)分系統(tǒng)，評(píng)估治療12個(gè)月后纖維化組織學(xué)改善至少一級(jí)的受試者的百分比，其結(jié)果將驗(yàn)證OCA治療在疾病晚期階段的安全有效性[12]。2020年6月，F(xiàn)DA認(rèn)為該藥物基于替代組織病理學(xué)試驗(yàn)終點(diǎn)的預(yù)期益處仍不確定，而且治療收益并沒(méi)有超過(guò)潛在的風(fēng)險(xiǎn)，拒絕批準(zhǔn)Intercept生產(chǎn)的OCA治療NASH。但I(xiàn)ntercept 稱將公布更多臨床數(shù)據(jù)用以支持此前的申請(qǐng)。

由于OCA具有瘙癢和LDL-C升高等缺點(diǎn)，現(xiàn)已開(kāi)發(fā)選擇性非膽汁酸合成的FXR激動(dòng)劑來(lái)解決這些問(wèn)題。Rohit Loomba于2021美國(guó)肝病學(xué)會(huì)(AASLD)年會(huì)期間匯報(bào)了關(guān)于TERN.101在NASH患者中的Ⅱa期臨床試驗(yàn)進(jìn)展，結(jié)果示TERN.101總體安全且耐受性良好，沒(méi)有因不良事件而停藥。治療可顯著降低ALT、校正T1(cT1)弛豫時(shí)間和磁共振成像-質(zhì)子密度脂肪分?jǐn)?shù)(MRI-PDFF)。Cilofexor (GS-9674)、Troifexor、Nidufexor、EDP-305、Px-104、 EYP001、 MET409等在NASH中現(xiàn)已完成Ⅱ/Ⅲ期臨床試驗(yàn)，安全性和有效性仍待確定[13]。

2.1.1.2 成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子-19 (FGF19) FGF19是一種內(nèi)分泌胃腸激素，可通過(guò)細(xì)胞色素P4507A1抑制膽固醇合成BA和抑制胰島素誘導(dǎo)的肝臟脂肪生成，其多效性使FGF19激動(dòng)劑成為一個(gè)有吸引力的潛在治療靶點(diǎn)。Aldafermin(NGM282)是一種FGF19變體，其Ⅱ期NASH試驗(yàn)結(jié)果顯示可降低ALT水平、減少肝臟脂肪、氣球樣變并改善纖維化[14]。但2021年5月NGM Bio公司公布了旨在評(píng)估Aldafermin治療F2/3期NASH患者療效的Ⅱ/Ⅲ期臨床試驗(yàn)未達(dá)到主要終點(diǎn)，研究失敗。

2.1.1.3 頂端鈉依賴性膽酸轉(zhuǎn)運(yùn)體(ASBT)抑制劑 ASBT 抑制劑通過(guò)位于回腸腔表面的頂端鈉膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制BA再攝取。在高脂飼料喂養(yǎng)的小鼠中，ASBT抑制劑可恢復(fù)葡萄糖耐量、降低肝TG和總膽固醇水平并改善了NAS評(píng)分。但Volixibat及Elobixibat均因效果不佳已停止針對(duì)NASH治療的藥物研發(fā)。

2.1.2 靶向脂質(zhì)代謝的藥物

2.1.2.1 過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體(PPAR)激動(dòng)劑 PPAR是調(diào)節(jié)脂質(zhì)和胰島素代謝的核受體，屬于核激素受體超家族，包括PPARα、PPARβ/δ和PPARγ，它們?cè)诓煌M織中差異表達(dá)，PPAR配體有望成為NAFLD的治療藥物[15]。

盡管有臨床前的理論依據(jù)，但關(guān)于PPARα單一激動(dòng)劑的臨床數(shù)據(jù)很少。雖然苯扎貝特或非諾貝特等PPARα激動(dòng)劑現(xiàn)廣泛用于治療高甘油三酯血癥，但是目前尚無(wú)研究證明對(duì)NASH的組織學(xué)有所改善。培馬貝特(K-877)是一種選擇性PPARα調(diào)節(jié)劑(SPPARMα)，2017年于日本獲批，Ⅱ期RDBPCT結(jié)果顯示K-877不會(huì)降低肝臟脂肪含量(LFC)，但可以顯著降低磁共振彈性成像(MRE)測(cè)得的肝臟硬度。

選擇性PPARδ(SPPARMδ)激動(dòng)劑Seladelpar (MBX-8025)被寄予厚望，但在NASH患者中的Ⅱ期臨床試驗(yàn)(NCT03551522)失敗，未到達(dá)主要終點(diǎn)，患者LFC的減少程度低于安慰劑組。

PPARα/γ雙重激動(dòng)劑Saroglitazar magnesium在印度批準(zhǔn)用于治療糖尿病患者中的血脂異常。Gawrieh等[16]在NAFLD患者中進(jìn)行了一項(xiàng)Ⅱ期RDBPCT (NCT03061721)，納入了106例NAFLD/NASH患者，比較三種劑量的Saroglitaza (1、2和4 mg)與安慰劑的作用，以評(píng)估Saroglitaza治療NAFLD/NASH的有效性和安全性。結(jié)果顯示，4 mg Saroglitaza組可顯著改善NAFLD/NASH患者的ALT、LFC、IR和動(dòng)脈粥樣硬化性血脂異常。目前，一項(xiàng)旨在對(duì)比Saroglitaza、維生素E和改善生活方式三種治療方法對(duì)NAFLD/NASH的Ⅲ期臨床試驗(yàn)尚無(wú)結(jié)果公布(NCT04193982)。

PPARα/δ雙重激動(dòng)劑Elafibranor(GFT505)可改善NAFLD小鼠模型的脂肪變性、炎癥和纖維化[17]。但在AASLD 2020年會(huì)上，Harrison教授等[18]報(bào)告的Elafibranor治療NASH(RESOLVE-IT)的Ⅲ期臨床試驗(yàn)的中期結(jié)果顯示，為期72周的Elafibranor(120 mg/d)治療沒(méi)有達(dá)到NASH緩解且纖維化不惡化的主要終點(diǎn)，RESOLVE-IT試驗(yàn)現(xiàn)已中止。

PPAR泛激動(dòng)劑Lanifibranor (IVA337，Invetiva Pharm)具有抗纖維化作用[19]，已完成為期24周的多中心Ⅱb期RDBPCT臨床試驗(yàn)，旨在評(píng)估在NASH患者中與安慰劑相比，每天2次服用IVA337 (800 mg和1200 mg)的安全性和有效性，結(jié)果顯示達(dá)到了試驗(yàn)的主要終點(diǎn)和多個(gè)次要終點(diǎn)。近日Inventiva公司宣布啟動(dòng)名為NATiV3的Ⅲ期臨床試驗(yàn)(NCT04849728)，旨在觀察Lanifibranor在NASH F2/3期患者中的療效，主要終點(diǎn)是NASH進(jìn)程延緩或逆轉(zhuǎn)和肝纖維化的改善，次要終點(diǎn)是肝臟NASH組織學(xué)的改善，肝功能指標(biāo)、糖脂代謝血清學(xué)指標(biāo)的改善。

2.1.2.2 甲狀腺激素受體β(Thr-β)激動(dòng)劑 Thr-β激動(dòng)劑Resmetirom(MGL3196)用于治療高脂喂養(yǎng)大鼠的血脂紊亂，可減少肝臟脂肪變性[20]。Ⅱ期臨床試驗(yàn)在活檢證實(shí)的F1～3期NASH和肝脂肪變性≥10%的患者中完成，以MRI-PDFF評(píng)估的基線肝臟脂肪分?jǐn)?shù)的變化百分比作為主要結(jié)果(NCT02912260)。在NASH患者治療12周和36周后，Resmetirom治療顯著降低了肝臟脂肪，其不良反應(yīng)是一過(guò)性輕度腹瀉和惡心[21]。其Ⅲ期試驗(yàn)(Maestro，NCT03900429)正在進(jìn)行中，旨在觀察Resmetirom治療NASH合并肝纖維化患者52周的療效，主要終點(diǎn)是經(jīng)活檢證實(shí)NASH改善且至少NAS評(píng)分下降2分，不伴有纖維化的惡化，次要終點(diǎn)是纖維化分級(jí)下降至少1級(jí)且不伴有NASH的惡化和LDL水平升高。另一種Thr-β激動(dòng)劑VK2809在Ⅱa期研究(NCT02927184)中12周后被證明可以改善LDL-C和降低肝臟脂肪，后續(xù)驗(yàn)證正在進(jìn)行中。此外，處于全球臨床開(kāi)發(fā)階段的口服肝臟靶向性Thr-β激動(dòng)劑前體藥物ASC41在一項(xiàng)Ⅰ期隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的單次和多次遞增劑量研究中結(jié)果顯示可顯著降低脂質(zhì)。

2.1.2.3 成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子-21(FGF21) FGF21是一種肝臟分泌的肽激素，在某些刺激(如禁食、生酮飲食和寒冷暴露)下，可以增加能量消耗，刺激胰島素敏感性且誘導(dǎo)體質(zhì)量減輕[22]。在NASH患者中進(jìn)行為期16周的Ⅱa期試驗(yàn)研究了經(jīng)皮下注射的FGF21類似物Pegbelfermin (BMS-986036)的安全性和有效性，結(jié)果顯示一般耐受性良好且顯著降低患者LFC[23]。近期結(jié)果顯示Pegbelfermin在Ⅱb期試驗(yàn)中未達(dá)到主要終點(diǎn), 百時(shí)美施貴寶正在終止其研發(fā)。Efruxifermin(FGF21融合蛋白)的Ⅱa期試驗(yàn)(NCT03976401)研究結(jié)果顯示， F1～F3期NASH患者接受治療16周后，肝臟脂肪顯著減少，纖維化獲得逆轉(zhuǎn)[24]。據(jù)悉，這是首個(gè)證實(shí)FGF21類似物能夠使纖維化消退的臨床證據(jù)。此外，在一項(xiàng)針對(duì)NASH受試者的Ib/Ⅱa期POC研究中，89bio公司的可注射FGF21類似物 BIO89-100 通過(guò)MRI-PDFF導(dǎo)致肝臟脂肪分?jǐn)?shù)和體積顯著降低，同時(shí)具有代謝益處和良好的安全性和耐受性。

2.1.2.4 硬脂酰輔酶A去飽和酶(SCD)抑制劑 膽鹽-脂肪酸結(jié)合物Aramchol(花生四烯基氨基膽酸)在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)[25]中發(fā)現(xiàn)對(duì)SCD有抑制作用，并顯示出對(duì)NAFLD的保護(hù)作用。2018年Aramchol治療NASH的Ⅱb期臨床試驗(yàn)取得積極結(jié)果證實(shí)了Aramchol可有效降低肝臟脂肪浸潤(rùn)，并滿足了FDA的監(jiān)管批準(zhǔn)終點(diǎn)。我國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局也已批準(zhǔn)Galmed申請(qǐng)的用于治療NASH和纖維化的Aramchol 的Ⅲ期新藥臨床試驗(yàn)申請(qǐng)，旨在評(píng)估Aramchol(300 mg，2次/d)治療72周或120周后，在NASH患者中的安全性、療效及治療動(dòng)力學(xué)，主要終點(diǎn)是肝臟NASH和纖維化的改善程度(NCT04104321)。

2.1.2.5 脂肪酸合成酶(FASN)抑制劑 脂肪從頭合成增多產(chǎn)生了過(guò)多的肝內(nèi)脂肪和脂毒素，F(xiàn)ASN抑制劑TVB-2640(ASC40)可用于減少過(guò)量的肝內(nèi)脂肪并直接抑制炎癥和纖維化通路。Ⅱa期臨床美國(guó)隊(duì)列試驗(yàn)[26](NCT03938246)結(jié)果顯示12周后，ASC40在NASH患者中以劑量依賴的方式顯著降低LFC并改善生化、炎癥和纖維化生物標(biāo)志物。

2.1.2.6 乙酰輔酶A羧化酶(ACC)抑制劑 ACC(ACC1和ACC2)抑制劑是脂肪酸延伸過(guò)程中的關(guān)鍵酶。在一項(xiàng)小型的Ⅱ期研究中，當(dāng)脂肪變性患者服用PAN-ACC抑制劑MK-40741個(gè)月后，肝臟脂質(zhì)從頭合成(DNL)減少，但誘導(dǎo)了高甘油三酯血癥[27]。來(lái)自輝瑞的William P. Esler團(tuán)隊(duì)[28]開(kāi)展的兩項(xiàng)平行的Ⅱa期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，ACC1/2抑制劑PF-05221304單藥療法具有顯著的抗肝臟脂肪變性的作用，并改善了一些NASH相關(guān)的生物標(biāo)志物，表明PF-05221304可帶來(lái)潛在的臨床收益，但是高劑量的PF-05221304可能會(huì)引起高脂血癥進(jìn)而增加心臟代謝疾病的風(fēng)險(xiǎn)，因此限制了該藥物的長(zhǎng)期使用(NCT03248882)。相比較而言，PF-05221304和二?；视王；D(zhuǎn)移酶2(DGAT2)抑制劑PF-06865571聯(lián)合用藥則避免了這一副作用的產(chǎn)生(NCT03776175)。

2.1.2.7 DGAT2抑制劑 DGAT有兩種異構(gòu)體(DGAT1和DGAT2)，是催化TG合成過(guò)程中最后一步的關(guān)鍵作用酶。一項(xiàng)關(guān)于DGAT2反義抑制劑IONIS-DGAT2 Rx的Ⅱ期RDBPCT[29]結(jié)果顯示用藥組與基線相比LFC顯著降低，TG顯著減少，有望減緩NAFLD患者的疾病進(jìn)展(NCT03334214)。2020年9月，DGAT2抑制劑輝瑞PF-06865571片獲準(zhǔn)在我國(guó)開(kāi)展臨床試驗(yàn)。DGAT2抑制劑有望成為治療NAFLD的候選藥物。

2.1.2.8 單磷酸腺苷活化蛋白激酶(AMPK)激活劑 AMPK是一種控制全身能量代謝的酶，PXL770(Poxel)可直接激活A(yù)MPK。PXL770通過(guò)其直接激活A(yù)MPK的獨(dú)特作用機(jī)制，作用于一個(gè)重要的生物靶點(diǎn)，該靶點(diǎn)可能治療包括NASH在內(nèi)的慢性代謝性疾病。其Ⅱa期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示,與安慰劑相比，PXL770未達(dá)到肝臟脂肪改善的主要結(jié)果，治療耐受性良好(NCT03763877)。鑒于PXL770治療后代謝特征得到改善，AMPK激活可能是T2DM和 NAFLD患者的一個(gè)有希望的藥理學(xué)靶點(diǎn)，也可以考慮用于NASH患者的進(jìn)一步評(píng)估[30]。

2.1.3 靶向血糖調(diào)節(jié)的藥物

2.1.3.1 胰高血糖素樣肽-1受體(GLP-1)調(diào)節(jié)劑 GLP-1類似物通常用于治療糖尿病，研究表明其也可減少肝臟脂肪。盡管受試者數(shù)量很少，一項(xiàng)為期48周的GLP-1類似物利拉魯肽的臨床試驗(yàn)顯示相較安慰劑組NASH得到改善[31]。而在NASH患者進(jìn)行的Ⅱ期臨床試驗(yàn)中，使用Semaglutide治療72周后實(shí)現(xiàn) NASH 緩解的概率顯著高于安慰劑組。FDA已授予長(zhǎng)效GLP-1類似物Semaglutide用于治療NASH的突破性療法認(rèn)定資格，在我國(guó)也啟動(dòng)了Ⅲ期臨床試驗(yàn)用于NASH的治療(CTR20211818)。此外，GLP-1與胃抑制多肽(GIP)和胰高血糖素受體激動(dòng)劑聯(lián)合使用可達(dá)到協(xié)同作用。一項(xiàng)對(duì)GIP/GLP-1聯(lián)合激動(dòng)劑Tirzepatide的研究[32]顯示，NASH的生物標(biāo)志物得到了改善。最近的數(shù)據(jù)還表明，GLP-1和胰高血糖素受體共同激動(dòng)劑Cotadutide可以降低ALT水平并減輕體質(zhì)量。

GLP-1可被二肽基肽酶-4(DPP-4)快速分解，因此DPP-4的抑制可增強(qiáng)GLP1活性。在NASH小鼠模型中，DPP-4抑制劑可減少肝臟炎癥，纖維化和肝腫瘤的發(fā)展。目前尚無(wú)關(guān)于DPP-4抑制劑對(duì)NAFLD肝組織學(xué)影響的數(shù)據(jù)。在一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)[33]中，與安慰組相比，維格列汀(Vildagliptin)可減少M(fèi)R評(píng)估的LFC，但西格列汀(Sitagliptin)對(duì)LFC無(wú)影響。

2.1.3.2 噻唑烷二酮(TZD) MSDC-0602K(Cirius Treeutics)是TZD調(diào)節(jié)胰島素增敏劑的線粒體靶點(diǎn)，可調(diào)節(jié)線粒體丙酮酸載體(MPC)，從而改善包括脂質(zhì)代謝失調(diào)、炎癥和IR，以及纖維化在內(nèi)的關(guān)鍵肝臟病理等脂肪肝癥狀[34]。評(píng)估MSDC-0602K在NASH患者中的安全性、耐受性和有效性的為期52周的Ⅱb期臨床研究已完成(NCT02784444)[35]。MSDC-0602K治療組未達(dá)到主要臨床終點(diǎn)，對(duì)NASH肝組織學(xué)改善效果不佳。但在T2DM合并肝損傷的患者中，通過(guò)非侵入的方式檢測(cè)肝損傷和糖代謝，MSDC-0602K展現(xiàn)出較好的安全性。目前MSDC-0602K在NASH合并T2DM患者中的Ⅲ期臨床試驗(yàn)即將開(kāi)始招募(NCT03970031)。

2.1.3.3 鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2(SGLT2)抑制劑 SGLT2是一種鈉依賴性葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，主要在腎臟的近端小管上皮中表達(dá)，負(fù)責(zé)來(lái)自腎小管管腔大部分(>90%)被過(guò)濾葡萄糖的再吸收。SGLT2抑制劑可選擇性抑制腎臟葡萄糖的再吸收，增加尿葡萄糖排出。在臨床試驗(yàn)中，SGLT2抑制劑主要降低肝臟LFC。其中，達(dá)格列凈和恩格列凈顯著降低了通過(guò)MRI-PDFF評(píng)估的肝LFC。在經(jīng)肝活檢證實(shí)的NASH合并T2DM患者中，恩格列凈在6個(gè)月的隨訪中有效改善了半數(shù)患者的肝臟脂肪變性、氣球樣變和纖維化。

2.2 靶向炎癥的藥物

2.2.1 磷酸二酯酶(PDE)抑制劑 Tipelukast是一種新型口服生物可利用的小分子化合物，既能抑制PDE3，又能抑制PDE4以及5-脂氧合酶，目前正處于NASH的早期試驗(yàn)階段(NCT02681055)。生物醫(yī)藥公司MediciNova宣布因Tipelukast在Ⅱa期臨床試驗(yàn)的中期分析中達(dá)到主要終點(diǎn)，取得了積極結(jié)果，將加速開(kāi)發(fā)。

2.2.2 A3腺苷受體(A3AR)激動(dòng)劑 Namodenoson是一種合成的高選擇性A3AR激動(dòng)劑，通過(guò)介導(dǎo)Wnt/β-catenin 通路的失調(diào)具有強(qiáng)大的抗炎和抗癌作用。來(lái)自以色列的一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲Ⅱ期臨床試驗(yàn)[36]旨在評(píng)估Namodenoson在治療NAFLD和NASH患者中的療效和安全性，結(jié)果顯示namodenoson可以為通過(guò)改善ALT、AST和脂聯(lián)素等各種肝臟參數(shù)為NAFLD患者帶來(lái)臨床益處，同時(shí)具有良好的安全性(NCT02927314)，其Ⅱb期臨床試驗(yàn)已啟動(dòng)(NCT04697810)。

2.2.3 趨化因子受體2/5(CCR2/5)拮抗劑 Cenicriviroc (CVC，Allergan)是一種CCR2/5拮抗劑，主要靶向炎癥，還具有抗纖維化和提高胰島素敏感性的作用[37]。根據(jù)Ⅱb期臨床試驗(yàn)結(jié)果(Centaur研究)，與安慰劑組相比，CVC組治療1年后纖維化顯著改善，且降低了全身炎癥的生物標(biāo)志物，其安全性和耐受性與安慰劑組相當(dāng)。第2年的數(shù)據(jù)證實(shí)了從第1年開(kāi)始的抗纖維化結(jié)果，即CVC的耐受性良好。大多數(shù)在第1年達(dá)到纖維化應(yīng)答的CVC患者在第2年仍然保持良好狀態(tài)，在晚期纖維化的患者中效果更佳[38]。在F2/3期纖維化NASH患者中進(jìn)行的Ⅲ期臨床試驗(yàn)根據(jù)Aurora研究第一部分結(jié)果，由于缺乏有效性，研究提前終止 (Aurora Study；NCT03028740)[39]。

2.2.4 凋亡信號(hào)調(diào)節(jié)激酶1(ASK1)抑制劑 ASK1被細(xì)胞外TNFα、細(xì)胞內(nèi)氧化或內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激激活，啟動(dòng)p38/JNK通路，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡和纖維化[40]。因此，ASK1的抑制認(rèn)為是NASH治療的一個(gè)靶點(diǎn)。Selonsertib是ASK1的抑制劑，現(xiàn)因在F3/4期纖維化NASH患者中進(jìn)行的STELLAR3和STELLAR4研究中期分析未達(dá)到主要終點(diǎn)而終止。

2.2.5 Toll樣受體4(TLR4)拮抗劑 抑制TLR4通路可能是NASH患者預(yù)防炎癥性肝損傷和肝纖維化的有效治療手段。JKB-122是一種長(zhǎng)效小分子，作為TLR4的弱拮抗劑發(fā)揮效能。該藥物已在臨床前模型中證明具有抗纖維化、免疫調(diào)節(jié)和抗炎活性，并通過(guò)肝保護(hù)特性改善肝損傷。我國(guó)臺(tái)灣J制藥公司在NASH患者中進(jìn)行的 Ⅱ 期RDBPCT臨床試驗(yàn)[41]結(jié)果顯示與安慰劑組相比，JKB-121組并沒(méi)有進(jìn)一步提高NASH患者的應(yīng)答率。

2.2.6 半胱天冬酶(caspase)抑制劑 Caspase的激活在凋亡細(xì)胞死亡過(guò)程中起著核心作用，caspase抑制劑現(xiàn)用于評(píng)估NASH和其他形式的肝病。Caspase1/8/9的抑制劑Nivocasan (GS-9450)和泛caspase抑制劑Emricasan (IDN-6556)因不良反應(yīng)或在NASH患者中治療效果不佳終止試驗(yàn)。

2.3 靶向纖維化的藥物

即使在預(yù)防有效及NASH治療方法可用的情況下，許多患者仍會(huì)在沒(méi)有癥狀的情況下繼續(xù)進(jìn)展，部分患者在初次就診時(shí)就已經(jīng)診斷為晚期纖維化。因此，通過(guò)直接阻斷肝星狀細(xì)胞活化、減少細(xì)胞外基質(zhì)的產(chǎn)生和增加其去除量的療法來(lái)逆轉(zhuǎn)纖維化具有潛在的臨床作用。

2.3.1 半乳糖凝集素-3(Galectin-3) 拮抗劑 Galectin-3蛋白在NASH小鼠中表達(dá)增加，并誘導(dǎo)肝纖維化的發(fā)生，Galectin-3拮抗劑Belapectin(GR-MD-02，Galectin Treateutics Inc.)可顯著改善肝組織學(xué)，減少膠原沉積[42]。雖然在F3期的NASH患者的 Ⅱ a 期臨床試驗(yàn)[43]中沒(méi)有安全問(wèn)題，但評(píng)估肝纖維化的三種非侵入性試驗(yàn)均未見(jiàn)明顯改善。Ⅱ b期臨床試驗(yàn)[44]結(jié)果也未達(dá)主要終點(diǎn)和次要終點(diǎn)(NASH-CX，NCT02462967)。但在另一組無(wú)食管靜脈曲張的患者中對(duì)Belapectin進(jìn)行的亞組分析顯示,2 mg/kg的GR-MD-02可降低HVPG和新食管靜脈曲張的發(fā)展。評(píng)估GR-MD-02預(yù)防NASH肝硬化食管靜脈曲張的安全性和有效性的試驗(yàn)正在進(jìn)行中(NCT04365868)。此外，另一種靶向Galectin-3受體的藥物GB1211正處于臨床評(píng)估的早期階段(NCT03809052)。

2.3.2 整合素抑制劑 整合素是一類膜異源二聚體蛋白家族，在肝星狀細(xì)胞活化和纖維化形成過(guò)程中起重要作用，抑制這些受體蛋白以減少纖維化形成的作用正于NASH在內(nèi)的許多疾病中評(píng)估。整合素抑制劑IDL-2965和PLN-1472在NASH中均處于早期研究階段。

2.3.3 辛妥珠單抗(Simtuzumab，SIM) SIM是一種針對(duì)賴氨酰氧化酶樣酶-2的單克隆抗體，該酶負(fù)責(zé)膠原的交聯(lián)，并在纖維化進(jìn)展過(guò)程中過(guò)度表達(dá)。Simtuzumab有望用于治療特發(fā)性肺纖維化，然而在Ⅱb期臨床試驗(yàn)中這種藥物在96周的治療中不能帶來(lái)改善肝纖維化的額外益處，已退出特發(fā)性肺纖維化和NASH治療試驗(yàn)[45]。

2.3.4 血管緊張素受體阻滯劑 血管緊張素受體也是直接抗纖維化的靶點(diǎn)。血管緊張素受體阻滯劑氯沙坦在NASH患者(NCT01051219)中開(kāi)始試驗(yàn)，但由于基線血管緊張素受體阻滯劑和血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑使用的高流行率而未能完成[46]。血管緊張素受體阻滯劑氯沙坦目前正在一項(xiàng)兒童NAFLD試驗(yàn)(STOP-NAFLD，NCT03467217)中進(jìn)行評(píng)估。

2.3.5 硝唑尼特 一種被批準(zhǔn)用于治療隱孢子蟲(chóng)病和賈第鞭毛蟲(chóng)病的抗寄生蟲(chóng)藥，在臨床前模型中可直接抑制細(xì)胞培養(yǎng)中的肝星狀細(xì)胞激活，并減少肝纖維化。NASH(NCT03656068)的Ⅱ期臨床試驗(yàn)已完成，結(jié)果尚未公布。

目前有多種藥物處于Ⅱa 期和Ⅱb期臨床試驗(yàn)中。然而，在Ⅱ期評(píng)估的藥物治療中只有一小部分進(jìn)展到Ⅲ期，進(jìn)入市場(chǎng)的更少。本文總結(jié)了目前有治療潛力的NASH臨床試驗(yàn)Ⅱ期藥物以及NASH臨床試驗(yàn)Ⅲ期在研藥物(表1、2)。

表1 有治療潛力的NASH臨床試驗(yàn)Ⅱ期藥物

3 小結(jié)與展望

為了防止NAFLD發(fā)展為肝硬化、肝移植、肝細(xì)胞癌和死亡，需要尋找有效治療NASH的藥物。隨著人們對(duì)NAFLD/NASH的發(fā)病機(jī)制的不斷認(rèn)知，其藥物研究也取得了重大進(jìn)展。現(xiàn)在研究集中在靶向代謝、炎癥以及纖維化等多個(gè)潛在的靶點(diǎn)上?？傊?，隨著各種治療方法的研究，治療方案也會(huì)不斷更新。深入了解對(duì)某種治療靶點(diǎn)或靶點(diǎn)組合有良好應(yīng)答的人群特征，以便能夠有效地針對(duì)合適的患者使用藥物。

表2 NASH臨床試驗(yàn)Ⅲ期在研藥物

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：饒慧瑛、靳睿負(fù)責(zé)課題設(shè)計(jì)，撰寫(xiě)論文；劉峰、王曉曉修改論文；饒慧瑛、劉峰負(fù)責(zé)擬定寫(xiě)作思路，指導(dǎo)撰寫(xiě)文章并最后定稿。