慢加急性肝衰竭的定義、預(yù)后評估及診治進展

畢占虎， 王臨旭， 連建奇

空軍軍醫(yī)大學(xué)第二附屬醫(yī)院 傳染科， 西安 710038

慢加急性肝衰竭(acute-on-chronic liver failure，ACLF)是指在慢性肝病基礎(chǔ)上，短期內(nèi)出現(xiàn)肝功能急性失代償?shù)呐R床綜合征。其病情兇險，常伴發(fā)多器官功能衰竭，病死率高達50%～90%[1]，及早診斷和治療對降低ACLF病死率至關(guān)重要。然而由于不同國家、區(qū)域ACLF的病因、慢性肝病基礎(chǔ)、研究人群等不同，導(dǎo)致ACLF的定義、診斷標(biāo)準(zhǔn)、臨床分型及預(yù)后評估等存在差異或爭議，為臨床醫(yī)生診治帶來一定困惑。本文將圍繞近年來國內(nèi)外各大肝病學(xué)會發(fā)布的ACLF診療指南和預(yù)后評估系統(tǒng)進行梳理總結(jié)，從定義、危險因素、評分與預(yù)警以及治療4個方面對ACLF進行綜述。

1 定義

近年來，不同的國際協(xié)會均提出了ACLF的定義，但在慢性肝病基礎(chǔ)、急性損傷病因和是否包括肝外器官衰竭等方面仍存在很大差異或爭議。

1.1 亞太肝病學(xué)會(APASL)共識 APASL于2009年首次發(fā)布了ACLF定義，并于2014年和2019年進行了更新[2-3]。最終將ACLF定義為：在已知或尚未發(fā)現(xiàn)的慢性肝病基礎(chǔ)上，患者出現(xiàn)黃疸(TBil≥5 mg/dL)和/或凝血功能障礙(INR≥1.5或PTA<40%)為最初臨床表現(xiàn)的急性肝臟損傷，發(fā)病4周內(nèi)合并腹水和/或肝性腦病(HE)，同時伴有28 d的高病死率。由于亞太地區(qū)ACLF主要為嗜肝病毒(尤其為HBV)感染所致，ACLF的定義更側(cè)重于肝臟衰竭本身，這有利于ACLF的早期診治并防止向多器官功能衰竭發(fā)展。該定義中慢性肝病包括代償期肝硬化和非肝硬化慢性肝病，明確將急性肝損傷時間窗定義為4周，且因急性損傷而首次出現(xiàn)急性肝臟惡化。共識認(rèn)為既往有失代償?shù)母斡不颊叱霈F(xiàn)的急性惡化為急性失代償，不屬于ACLF范疇。共識還認(rèn)為肝外器官衰竭為肝衰竭的后續(xù)事件，不應(yīng)納入ACLF定義中[3]。

1.2 歐洲肝病學(xué)會(EASL)標(biāo)準(zhǔn) 2013年，歐洲肝病學(xué)會-慢性肝功能衰竭聯(lián)盟(EASL-CLIF)對歐洲1343例患者(主要為酒精和HCV感染所致肝硬化)進行了前瞻性觀察性研究，即CANONIC隊列[4]，這是針對ACLF的首個大樣本研究。研究認(rèn)為ACLF不同于一般的肝硬化急性失代償，是一個在慢性肝硬化(包括代償期和失代償期)基礎(chǔ)上出現(xiàn)急性失代償，且出現(xiàn)多器官衰竭(包括肝外器官衰竭)、合并短期高病死率(28 d病死率≥15%)的復(fù)雜綜合征。

1.3 北美終末期肝病研究聯(lián)盟(NACSELD)標(biāo)準(zhǔn) NACSELD于2014年首次提出了感染相關(guān)慢加急性肝衰竭(I-ACLF)的定義[5]。該定義是基于507例急性失代償期肝硬化伴發(fā)感染患者的觀察數(shù)據(jù)，并于隨后證實在非感染的肝硬化患者同樣適用[6]。經(jīng)過修改，NACSELD最終將ACLF定義為至少存在2種嚴(yán)重的肝外器官衰竭，包括休克、3或4級HE、腎臟替代治療或機械通氣。該定義的基礎(chǔ)人群在流行病學(xué)、肝硬化病因和誘發(fā)事件等方面與CANONIC隊列相類似，但器官衰竭的評判標(biāo)準(zhǔn)更為嚴(yán)格。有研究[7]認(rèn)為，NACSELD定義僅囊括了病情非常嚴(yán)重的高?；颊撸瑢τ谙喈?dāng)一部分28 d和90 d病死率也很高的未達標(biāo)準(zhǔn)患者考慮不足，因此其廣泛適用性有待進一步證實。

1.4 美國胃腸病學(xué)會(ACG)標(biāo)準(zhǔn) ACG在上述3個定義的基礎(chǔ)上，綜合了最新研究成果和臨床實際，于2022年首次發(fā)布《慢加急性肝衰竭臨床指南》[8]。該指南認(rèn)為ACLF是發(fā)生在慢性肝病伴或不伴肝硬化患者中的一種潛在可逆性疾病，在缺乏基礎(chǔ)肝病治療、肝臟支持治療或肝移植的情況下，可能導(dǎo)致患者多器官衰竭和3個月內(nèi)死亡。ACLF可通過慢性肝病、TBil升高和INR延長來識別，腎臟、呼吸、循環(huán)或腦功能衰竭的出現(xiàn)支持診斷的建立。

1.5 中國肝衰竭診療指南 2006年，我國制定了第一部《肝衰竭診療指南》，其中提到了ACLF定義。經(jīng)過2012年和2018年修訂后將ACLF定義為[9]：在慢性肝病基礎(chǔ)上，由各種誘因引起的以急性黃疸加深(TBil≥10倍正常值上限或每日上升≥17.1 μmol/L)、凝血功能障礙(PTA≤40%或INR≥1.5)為肝衰竭表現(xiàn)的綜合征，可合并包括HE、腹水、電解質(zhì)紊亂、感染、肝腎綜合征、肝肺綜合征等并發(fā)癥，以及肝外器官功能衰竭。根據(jù)慢性肝病基礎(chǔ)不同將ACLF分為3型，即A型(慢性非肝硬化肝病)、B型(代償期肝硬化)、C型(失代償期肝硬化)。我國指南中有關(guān)ACLF定義與WGO推薦標(biāo)準(zhǔn)基本一致，并提出了按疾病嚴(yán)重程度進行分期的標(biāo)準(zhǔn)，即按肝功能、凝血指標(biāo)以及是否發(fā)生肝外器官衰竭分為前期、早期、中期和晚期，這有利于早期預(yù)警、診斷及干預(yù)處理。但對于ACLF發(fā)生的急性肝功能失代償時間窗未做明確規(guī)定，僅描述為“短期內(nèi)”發(fā)生。

此外，針對HBV相關(guān)ACLF(HBV-ACLF)，2018年中國重型乙型肝炎研究小組(COSSH)[1]在分析了我國13個中心的1322例患者的臨床資料基礎(chǔ)上，將其定義為在HBV感染引起的慢性肝病(包括肝硬化和非肝硬化)基礎(chǔ)上，表現(xiàn)為肝功能急性失代償合并肝臟或肝外器官衰竭的一組具有短期高病死率的臨床綜合征。這是首個針對HBV-ACLF的定義。該研究還建立了COSSH-ACLF評分系統(tǒng)，分別納入了肝、腎、腦、凝血、循環(huán)、呼吸系統(tǒng)以及年齡等指標(biāo)，并根據(jù)評分將HBV-ACLF分為3級。

2 危險因素

2.1 細(xì)菌感染 EASL和ACG均認(rèn)為細(xì)菌感染是ACLF的危險因素[4,8]。APASL則認(rèn)為目前資料不足以證明細(xì)菌感染本身可導(dǎo)致黃疸和肝衰竭[3]。有研究[10-12]表明1/3以上ACLF患者在診斷時出現(xiàn)了細(xì)菌感染，而又有將近1/3患者在接下來4周內(nèi)發(fā)生了感染。發(fā)生感染的ACLF患者病死率顯著高于未發(fā)生感染者。細(xì)菌異位感染和自身免疫抑制共同作用導(dǎo)致了ACLF發(fā)生，隨后的全身炎癥反應(yīng)更加重了病情[13]。我國的一項最新研究[14]表明，ACLF患者細(xì)菌感染發(fā)生率為56.7%，主要為腹腔、肺部感染和敗血癥。該研究還顯示，不同的感染部位其致病病原體種類也不盡相同，腹腔感染以大腸埃希菌為主，而肺部感染則以肺炎克雷伯菌和銅綠假單胞菌最為常見。

2.2 乙醇 在EASL的研究[4]中，過量飲酒是繼細(xì)菌感染之后第二常見的ACLF發(fā)病危險因素。與其他患者相比，過量飲酒患者ACLF患病率顯著增加，并且預(yù)后更差。但是乙醇導(dǎo)致ACLF機制并未完全明確。有研究[15]認(rèn)為，酒精性肝炎可以損傷肝細(xì)胞的再生能力，為其他損傷(如感染)提供基礎(chǔ)，最終導(dǎo)致ACLF的發(fā)生。

2.3 靜脈曲張破裂出血 門靜脈高壓癥是慢性肝病并發(fā)癥(如出血、腹水、HE)的主要驅(qū)動因素，而這些并發(fā)癥往往是發(fā)生ACLF重要的危險因素。腹水的長期存在容易導(dǎo)致持續(xù)性細(xì)菌移位，從而不斷激活免疫系統(tǒng)和慢性全身炎癥，進而導(dǎo)致了ACLF的發(fā)生[15]。門靜脈高壓性靜脈曲張出血一直被認(rèn)為是ACLF發(fā)生和死亡的重要危險因素。但近年來ACLF患者與靜脈曲張出血相關(guān)的病死率大幅下降(<20%)，原因可能是發(fā)病早期急診內(nèi)窺鏡檢查治療和護理學(xué)的發(fā)展[16]。

2.4 肝毒性藥物 雖然大多數(shù)藥物對于慢性肝病患者來說是安全的，但由于肝臟功能儲備和適應(yīng)能力下降，某些藥物的應(yīng)用可能會導(dǎo)致慢性肝病患者發(fā)生肝衰竭[17]。美國的一項前瞻性研究[18]表明，既往有肝病的患者死于藥物性肝損傷的風(fēng)險(16%)明顯高于無肝病患者(5%)。一項來自亞太地區(qū)多中心研究[19]顯示，藥物是導(dǎo)致ACLF的重要危險因素。在ACLF患者中，藥物占急性損傷的10.5%。此外，藥物引起的ACLF總死亡率顯著高于其他因素。

2.5 其他 在之前的一項研究[20]中，三級肥胖(BMI>40 kg/m2)被確定是ACLF新的危險因素。隨后有研究[21]表明，超重或肥胖和血脂異常是酒精性肝病進展為ACLF的重要危險因素，同時也增加了這些患者的短期死亡風(fēng)險。此外，慢性乙型肝炎患者未規(guī)律治療和停用核苷(酸)類藥物是誘發(fā)HBV-ACLF最主要危險因素[22]。

3 評分與預(yù)警

ACLF患者的短期病死率高已成為共識[1，3-4，8-9]，所以應(yīng)用評分系統(tǒng)對患者進行早期識別并治療至關(guān)重要。目前常用的評分系統(tǒng)有CTP評分[23]、MELD系列評分[24-26]、CLIF-SOFA評分[4]、COSSH-ACLF評分[1]等(表1)。

表1 ACLF患者的預(yù)后評分系統(tǒng)

3.1 CTP評分 1964年，為了預(yù)測門靜脈曲張手術(shù)患者的手術(shù)風(fēng)險，Child和Turcotte 提出了一項評分系統(tǒng)。而后Pugh等[23]對該評分進行了改良，最終形成了Child-Turcotte-Pugh評分(也稱Child-Pugh評分)。CTP評分指標(biāo)包括HE、腹水、TBil、Alb、PT，并將患者分為A、B、C三級。CTP評分是用于量化評估肝硬化患者肝臟儲備功能的經(jīng)典模型之一，至今仍然廣泛應(yīng)用。但其用于ACLF評估則存在數(shù)據(jù)缺乏連貫性、有些指標(biāo)主觀性強、不利于區(qū)分病情嚴(yán)重程度等問題[27]。

3.2 MELD系列評分 MELD評分納入的變量包括TBil、Cr、INR和病因，最初的開發(fā)目的是評估TIPS的肝硬化患者短期預(yù)后[24]。后被證明MELD能夠客觀有效地預(yù)測不同病因、不同嚴(yán)重程度肝病的短期生存率，并且比CTP評分更加準(zhǔn)確[28]。

隨后的一項研究[25]發(fā)現(xiàn)，血清Na+是預(yù)測ACLF病死率的獨立指標(biāo)，同時在MELD基礎(chǔ)上建立了MELD-Na評分。2007年iMELD評分建立[26]，其在MELD模型基礎(chǔ)上添加了年齡和血清Na+兩個參數(shù)，并證明在預(yù)測肝硬化患者1年病死率上優(yōu)于MELD。MELD系列評分由于其良好的預(yù)測能力，已經(jīng)成為肝移植器官分配的主要依據(jù)[13]。但也有研究[29-30]認(rèn)為其低估了ACLF患者的死亡風(fēng)險，并沒有反映ACLF的嚴(yán)重程度，不適合作為ACLF患者肝移植的評估標(biāo)準(zhǔn)。

3.3 CLIF-SOFA評分 CLIF-SOFA是首個專門用于評價ACLF預(yù)后的評分模型，也是目前診斷ACLF和評估嚴(yán)重程度使用最廣泛的評分系統(tǒng)。它來源于序貫器官衰竭評估(SOFA)，SOFA是一種廣泛用于器官衰竭診斷和預(yù)測重癥監(jiān)護短期病死率的量表[31]。與SOFA類似，CLIF-SOFA也包含了肝功能、腎功能、神經(jīng)系統(tǒng)、凝血系統(tǒng)、循環(huán)系統(tǒng)和呼吸系統(tǒng)6個組成部分。EASL-CLIF通過評估CONONIC數(shù)據(jù)庫患者28 d病死率重新確定了截斷值[4]，評分越高說明ACLF越嚴(yán)重。越來越多的研究[32-33]表明，CLIF-SOFA可以很好地區(qū)分ACLF短期存活和死亡患者，預(yù)測價值優(yōu)于CTP等其他評分。

3.4 CLIF-C OF和CLIF-C ACLF評分 CLIF-C OF和CLIF-C ACLF是在CLIF-SOFA基礎(chǔ)上改良而來，其中CLIF-C OF用于ACLF診斷和分級，而CLIF-C ACLF用于評估ACLF預(yù)后[34]。CLIF-C OF是CLIF-C SOFA的簡化版，Jalan等[34]將評分中各個部分的截斷值進行了合并，并發(fā)現(xiàn)其預(yù)測價值與原版并無差別。此外，也有研究[35]表明CLIF-C OF在預(yù)測HBV-ACLF短期預(yù)后上優(yōu)于MELD、CLIF-SOFA。CLIF-C ACLF是在CLIF-OF基礎(chǔ)上增加了年齡和WBC兩個變量[34]，并被證明是ACLF更好的死亡率預(yù)測評分[36]。

3.5 COSSH-ACLF評分 COSSH-ACLF是專門用于評估HBV-ACLF預(yù)后的風(fēng)險模型。COSSH研究[1]發(fā)現(xiàn)，INR、CLIF-SOFA、年齡和TBil水平對HBV-ACLF患者預(yù)后均具有預(yù)測價值。因此他們首先將CLIF-SOFA中的INR和TBil去除，建立了HBV-SOFA。隨后又通過回歸分析將INR、HBV-SOFA、年齡、TBil進行重新加權(quán)，得到了COSSH-ACLF。陸續(xù)有研究[37]證明該評分在HBV-ACLF患者中具有較高預(yù)測價值。

4 治療

目前，ACLF并沒有具體有效的治療方法，主要為器官支持和并發(fā)癥的治療[38]。當(dāng)ACLF存在明確的誘發(fā)因素時(如細(xì)菌感染)，對誘發(fā)因素的早期識別和治療至關(guān)重要[38]。此外，相當(dāng)一部分ACLF患者沒有明顯的誘發(fā)因素[4]，這大大增加了ACLF患者的治療難度。

4.1 感染的防治 感染是ACLF的主要誘因，也是導(dǎo)致患者死亡的重要病因。因此，入院時應(yīng)當(dāng)系統(tǒng)地進行感染相關(guān)檢查，如腹水檢測、腸道微生物學(xué)檢測等[13,39]。一旦出現(xiàn)感染征象，要首先根據(jù)經(jīng)驗選擇抗菌藥物，并及時根據(jù)病原學(xué)檢測及藥敏試驗結(jié)果調(diào)整用藥[9]。對于未出現(xiàn)感染征象患者，各大指南均不推薦預(yù)防性使用抗菌藥物[3-4]。近期也有研究[12]表明，預(yù)防性應(yīng)用抗菌藥物在預(yù)防細(xì)菌感染和改善患者預(yù)后方面具有潛在臨床價值，但并未得到廣泛證實。此外，真菌導(dǎo)致的感染并不常見，患者如果沒有出現(xiàn)免疫抑制情況，不推薦預(yù)防性使用抗真菌藥物[16]。

4.2 人工肝支持系統(tǒng)(ALSS) ALSS是ACLF內(nèi)科綜合治療的重要手段，也是ACLF患者等待肝移植的重要過渡性治療，包括血漿置換、血液/血漿吸附、血液濾過、血液透析等，以及各種集成式血液凈化系統(tǒng)。ACLF肝細(xì)胞損傷很大程度上是由細(xì)胞因子風(fēng)暴和毒素積累導(dǎo)致[3]。ALSS可以清除肝衰竭過程中產(chǎn)生的毒素，并降低TNFα、IL-6等促炎細(xì)胞因子水平，改善患者膽汁淤積、肝腎功能和血液動力學(xué)[40]，為ACLF患者帶來了更多生存或等待肝移植的機會。相較于單純藥物治療，ALSS可以顯著降低HBV-ACLF病死率[41]。但也有研究[2]認(rèn)為人工肝并不能改善ACLF患者預(yù)后。上述爭議可能與治療時機選擇和目標(biāo)人群不同相關(guān)。有研究[42]顯示，HBV-ACLF高?；颊呓邮蹵LSS治療后病死率仍然很高，因此應(yīng)避免不必要的ALSS治療。該研究還認(rèn)為，HE、PT和TBil是篩選HBV-ACLF高?；颊叩脑u價指標(biāo)，以此建立的模型可成為評價患者是否接受ALSS治療的新工具，但準(zhǔn)確性仍需進一步驗證。

4.3 肝移植 對于支持治療無法改善的ACLF患者，肝移植是唯一有效治療方法[43]。有研究[44]表明，ACLF-3級患者在接受肝移植后5年生存率可以達到67.7%。ACLF分級、器官功能障礙類型和嚴(yán)重程度是肝移植預(yù)后的主要相關(guān)因素[45]。肝移植最佳時機的選擇目前爭議很大[46]：一方面，ACLF患者在緩解期接受不必要的急診肝移植會增加術(shù)后并發(fā)癥風(fēng)險；另一方面，ACLF患者病情迅速惡化可能會錯過肝移植窗口期。尚缺乏公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)來確定何種患者應(yīng)優(yōu)先進行肝移植，尤其是ACLF-3級患者[45，47-48]。目前，肝移植評估多基于MELD和CLIF-C ACLF，但是基于這些評分的分配是否符合最優(yōu)性原則仍存在很大爭議[13，16，45]。

此外，粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF)、干細(xì)胞移植等創(chuàng)新方法已有初步研究。有研究[49]表明，干細(xì)胞移植能顯著提高ACLF患者的存活率，并使其MELD評分降低。G-CSF也可降低ACLF患者發(fā)生肝腎綜合征、HE等嚴(yán)重并發(fā)癥的風(fēng)險，并且能夠提高患者短期生存率[50]。但是，最新的一項多中心對照試驗研究[51]顯示，G-CSF治療并沒有改善ACLF患者的預(yù)后評分和感染發(fā)生率，也沒有提高患者的總體存活率。總之，G-CSF和干細(xì)胞移植作為新的治療方法，其有效性仍需進一步研究探索。

5 小結(jié)與展望

ACLF具有短期高病死率特點，病情進展迅速，早期診斷及干預(yù)至關(guān)重要，但因東西方在定義、病因及預(yù)后評估等方面存在諸多差異，不僅給臨床醫(yī)生診治ACLF帶來困惑，也不利于ACLF的研究發(fā)展。未來需制定全球公認(rèn)的ACLF定義，開發(fā)更準(zhǔn)確的早期預(yù)警和預(yù)后評估方法，探索新的治療方法如生物人工肝、干細(xì)胞移植等，以期最終提高ACLF患者生存率及生活質(zhì)量。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻聲明：畢占虎負(fù)責(zé)撰寫論文；王臨旭負(fù)責(zé)修改論文；連建奇負(fù)責(zé)擬定寫作思路，指導(dǎo)撰寫文章并最后定稿。