2型糖尿病及空腹胰島素水平對肝硬化腹水患者發(fā)生自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎的影響

吳 雪， 張依戀， 李 萍， 宓余強(qiáng)

1 天津醫(yī)科大學(xué) 第二人民醫(yī)院臨床學(xué)院， 天津 300070； 2 保定市第一中心醫(yī)院 感染科， 河北 保定 071000；3 天津市第二人民醫(yī)院 天津市肝病研究所， 天津 300110

肝硬化腹水是失代償期肝硬化最常見且嚴(yán)重的并發(fā)癥，其5年病死率為44%～85%[1]。有研究[2-3]表明，失代償期肝硬化患者更易發(fā)生腸道菌群失調(diào)及相關(guān)性免疫功能障礙，從而增加患者對細(xì)菌的易感性，尤其是發(fā)生自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎(SBP)的風(fēng)險。而感染往往會觸發(fā)全身性的炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致各器官衰竭，甚至引起肝硬化患者死亡[4]。SBP 是失代償期肝硬化患者中最常見的感染類型[5]，其復(fù)發(fā)率高，有 SBP 病史的肝硬化患者 1 年內(nèi)的復(fù)發(fā)率達(dá) 40%～70%，并可迅速發(fā)展為肝腎衰竭，是終末期肝病患者死亡的主要原因[1]。由于多重耐藥菌的流行，抗生素的使用變得越來越具有挑戰(zhàn)性[6]，而未經(jīng)及時治療的 SBP 患者病死率接近 50%～60%。因此，預(yù)測肝硬化腹水患者發(fā)生 SBP 的危險因素，早期診斷及治療對提高肝硬化患者的生存率、改善預(yù)后至關(guān)重要。

2型糖尿病 (type 2 diabetes mellitus， T2DM )是肝硬化患者中常見的合并癥[7]。肝臟在葡萄糖穩(wěn)態(tài)中起著關(guān)鍵作用，肝損傷可引起肝臟細(xì)胞及周圍組織的胰島素抵抗，胰島素抵抗既被認(rèn)為是肝臟疾病進(jìn)展的危險因素，又可反映T2DM的嚴(yán)重程度[8]。由于T2DM患者的免疫缺陷，導(dǎo)致其對細(xì)菌的易感性，增加了感染的風(fēng)險[9]。有研究[10-11]表明，肝硬化患者合并T2DM可增加發(fā)生嚴(yán)重并發(fā)癥如肝衰竭、肝癌的風(fēng)險，并表示T2DM是使肝硬化總體病死率升高的危險因素。但有關(guān)失代償期肝硬化腹水合并T2DM對SBP發(fā)生風(fēng)險影響的研究較少，胰島素調(diào)節(jié)紊亂對患者發(fā)生感染的影響被廣泛忽視。本研究中，將探索失代償期肝硬化腹水患者發(fā)生 SBP 的獨(dú)立預(yù)測因素，并分析合并T2DM對患者發(fā)生SBP風(fēng)險的影響以及空腹胰島素水平對其風(fēng)險進(jìn)一步分層的潛在價值。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選取2013年1月—2018年10月于天津市第二人民醫(yī)院臨床診斷為失代償性肝硬化伴腹水的患者作為研究對象，根據(jù)是否發(fā)生SBP分為SBP組和非SBP組。收集患者的人口統(tǒng)計學(xué)及臨床資料。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)基線時患有SBP；(2)除肝硬化外的其他原因?qū)е碌母顾?3)惡性腫瘤、器官移植術(shù)后、HIV感染及免疫功能障礙者；(4)入院前服用抗菌或免疫抑制劑等藥物；(5)合并呼吸道、泌尿系及其他感染者。

1.2 數(shù)據(jù)采集 回顧性分析患者的住院病歷，數(shù)據(jù)包括基本信息、既往病史、臨床癥狀體征、基線時實驗室及影像學(xué)資料、預(yù)后轉(zhuǎn)歸等，并計算 Child-Pugh 評分，所有T2DM患者均記錄其空腹胰島素水平，患者腹水程度分級和SBP診斷標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)《肝硬化腹水及相關(guān)并發(fā)癥的診療指南》[1]分為 3 級。對所有入組患者隨訪1年，記錄其發(fā)生SBP的時間或隨訪終止時間，隨訪形式為查詢住院病歷。

2 結(jié)果

2.1 一般資料及患者發(fā)生SBP的預(yù)測因素 共納入失代償期肝硬化伴腹水患者268例，男性 181例(67.5%)，女性 87 例(32.5%)，SBP組患者平均(56.3±11.1)歲，非SBP組患者平均(54.1±10.9)歲。肝硬化病因中多數(shù)為乙型肝炎肝硬化(148例，55.2%)，其次為酒精性肝硬化49例(18.3%)、隱源性肝硬化20例(7.5%)、丙型肝炎肝硬化18例(6.7%)、乙型肝炎伴酒精性肝硬化及其他病因(包括自身免疫性肝硬化、膽汁淤積性肝硬化、藥物性肝硬化)各13 例(4.9%)、乙型肝炎伴丙型肝炎肝硬化5例(1.9%)、丙型肝炎伴酒精性肝硬化2例(0.7%)。

基線時合并T2DM、腹水程度3 級、Child-Pugh 分級C級、伴上消化道出血及肝衰竭患者更易發(fā)生 SBP(P值均<0.05)。SBP組患者基線時血清TBil、尿素氮(BUN)、肌酐(SCr)、WBC、中性粒細(xì)胞百分比(N%)、國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)、凝血酶原時間(PT)、降鈣素原(PCT)、C 反應(yīng)蛋白(CRP)以及腹水中性粒細(xì)胞計數(shù)(PMN)均高于非SBP組患者，而膽堿酯酶(ChE)、總膽固醇(TC)、鈉離子(Na+)、凝血酶原活動度(PTA)水平明顯較低(P值均<0.05)。非SBP組好轉(zhuǎn)率明顯高于SBP組，而SBP組更易發(fā)生肝衰竭(P值均<0.05)(表1)。

表1 肝硬化腹水患者發(fā)生SBP預(yù)測因素單因素分析

經(jīng)過多因素Cox回歸分析，基線時T2DM、TBil及N%水平為肝硬化伴腹水患者1年內(nèi)發(fā)生SBP的獨(dú)立危險因素(P值均<0.05)(表2)。

表2 肝硬化腹水患者發(fā)生SBP的多因素Cox回歸分析

2.2 T2DM與SBP發(fā)生風(fēng)險的關(guān)系 研究隊列中，患者合并T2DM有88例(32.8%)，未合并T2DM有180例(67.2%)。在單因素分析中(表3)，T2DM組基線時患高血壓及冠心病者所占比例更高，SBP患病率顯著高于無T2DM組(P值均<0.05)。T2DM 組平均年齡、基線時空腹血糖、TG、N%、腹水白細(xì)胞、PTA、PMN均高于無T2DM組，而ALT、AST、TBil、INR、AFP、PT低于無T2DM組(P值均<0.05)。

表3 T2DM組與無T2DM組基線資料的比較

通過Kaplan-Meier生存曲線分析表明，肝硬化腹水合并T2DM患者1年內(nèi)SBP 累積發(fā)生率明顯高于非T2DM患者(χ2=16.821,P<0.05)(圖1)。

圖1 合并T2DM與未合并T2DM患者1年內(nèi)SBP累積發(fā)生率

2.3 空腹胰島素水平與SBP發(fā)生風(fēng)險的關(guān)系 88例T2DM患者均可獲得空腹胰島素水平。通過ROC曲線確定了基線時空腹胰島素水平為20.49 μU/mL為預(yù)測肝硬化腹水合并T2DM患者1年內(nèi)發(fā)生SBP的最佳臨界值(敏感度為0.78，特異度為0.9)(圖2)。將所有T2DM患者分為空腹胰島素≥20.49 μU/mL組與空腹胰島素<20.49 μU/mL組，空腹胰島素≥20.49 μU/mL組腹水程度分級3級及高血壓患者所占比例較高，1年內(nèi)SBP發(fā)生率更高，基線時WBC、N%較高，而ChE、Na+水平較低(P值均< 0.05)(表4)。

圖2 空腹胰島素預(yù)測發(fā)生SBP的ROC曲線

表4 空腹胰島素≥20.49 μU/mL組與空腹胰島素<20.49 μU/mL組基線資料的比較

通過Kaplan-Meier生存曲線分析表明，空腹胰島素≥20.49 μU/mL組比<20.49 μU/mL組1 年內(nèi)發(fā)生SBP的風(fēng)險顯著增高(χ2=13.297,P<0.05)(圖3)。多因素Cox回歸分析顯示，在T2DM患者中，空腹胰島素≥20.49 μU/mL是1年內(nèi)SBP發(fā)生的獨(dú)立危險因素(表5)。

表5 T2DM患者發(fā)生SBP的多因素Cox回歸分析

圖3 空腹胰島素≥20.49 μU/mL與<20.49 μU/mL患者1年內(nèi)SBP累積發(fā)生率

3 討論

肝硬化腹水發(fā)生SBP的機(jī)制比較復(fù)雜，目前尚不清楚具體原因，主要可能與腸道細(xì)菌易位相關(guān)，當(dāng)機(jī)體腸道細(xì)菌大量繁殖、免疫功能下降，門靜脈高壓導(dǎo)致肝內(nèi)網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)損傷、腸黏膜屏障功能薄弱時易發(fā)生腸道細(xì)菌易位[12-13]。腸道的細(xì)菌通過滲透、吸收及吞噬等機(jī)制進(jìn)入體循環(huán)，最終進(jìn)入腹腔，導(dǎo)致SBP發(fā)生。T2DM是肝硬化常見的合并癥，有研究[14]表明，較無肝病患者，肝硬化患者中T2DM的患病率增加。肝硬化合并T2DM既可能為一個病因的兩個系統(tǒng)的不同表現(xiàn)，又可能具有相互促進(jìn)的鏈?zhǔn)綈盒匝h(huán)，肝損傷會引起糖代謝紊亂、胰島素抵抗及分泌異常，這些因素將促進(jìn)T2DM的發(fā)生，而T2DM可進(jìn)一步加重肝損傷及并發(fā)癥的發(fā)生。

本研究評估了268例肝硬化腹水患者發(fā)生SBP的獨(dú)立預(yù)測因素，多因素Cox回歸分析表明，合并T2DM、基線時TBil及N%與SBP發(fā)生相關(guān)(P值均<0.05)。已有多項研究[15-16]表明T2DM、膽紅素可增加肝硬化患者發(fā)生SBP的風(fēng)險，與本研究結(jié)果一致。多項研究[17-18]表明，PMN與SBP的發(fā)生相關(guān)，在本研究中PMN與發(fā)生SBP無明顯相關(guān)性，可能由于病例數(shù)較少影響了研究結(jié)果。

此外，空腹胰島素水平升高可增加T2DM患者SBP的發(fā)生風(fēng)險。在本研究中，根據(jù)ROC曲線最佳約登指數(shù)，空腹胰島素水平為20.49 μU/mL是預(yù)測SBP風(fēng)險的最佳臨界值。與空腹胰島素正常范圍相比，此臨界值偏高，可能原因為該水平是以代償期肝硬化腹水伴T2DM患者為基礎(chǔ)，患者發(fā)展為失代償期肝硬化時通常已發(fā)生胰島素抵抗，故該臨界值較正常范圍偏高。國內(nèi)外的相關(guān)研究[11,15,19-20]表明，肝硬化患者合并T2DM可增加上消化道出血、肝性腦病、肝癌等并發(fā)癥風(fēng)險及病死率。在本研究中，T2DM對患者預(yù)后及病死率無顯著影響，考慮與本研究隨訪時間較短、結(jié)局發(fā)生死亡的病例數(shù)較少有關(guān)，還需要納入更多病例并長期隨訪來進(jìn)一步驗證。但筆者認(rèn)為肝硬化腹水患者合并T2DM可增加嚴(yán)重并發(fā)癥的風(fēng)險導(dǎo)致預(yù)后不良并增加病死率。

本研究有一些局限性：(1)回顧性研究，故研究結(jié)果需要更大范圍的前瞻性研究來證實；(2)合并上消化道出血患者應(yīng)用抗生素預(yù)防性治療及T2DM患者服用不同藥物治療等殘余混雜因素對研究結(jié)果存在干擾；(3)由于腹水實驗室檢查周期長、陽性率較低，故目前的SBP診斷標(biāo)準(zhǔn)易造成漏診，對臨床診斷的指導(dǎo)作用有限，從而導(dǎo)致研究結(jié)果出現(xiàn)偏差。

相信本研究結(jié)果對臨床實踐及未來的研究仍有一定的影響。SBP起病隱匿，腹水相關(guān)實驗室檢查陽性率低且周期較長，易被臨床醫(yī)生忽視而延誤治療，導(dǎo)致嚴(yán)重并發(fā)癥甚至死亡。對肝硬化患者發(fā)生SBP風(fēng)險進(jìn)行預(yù)測分析，早期準(zhǔn)確診斷并積極治療對延緩肝硬化進(jìn)展，預(yù)防并發(fā)癥、提高生存率有重要意義。

倫理學(xué)聲明：本研究方案于2019年12月25日經(jīng)由天津市第二人民醫(yī)院倫理委員會審批，批號：[2019]58號。

利益沖突聲明：本研究不存在研究者、倫理委員會成員、受試者監(jiān)護(hù)人以及與公開研究成果有關(guān)的利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：吳雪、張依戀參與采集、分析數(shù)據(jù)及起草文章內(nèi)容，修改論文；李萍、宓余強(qiáng)參與文章思路設(shè)計，指導(dǎo)文章撰寫并最后定稿。