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      S-環(huán)氧氯丙烷異構體的分析方法

      2022-07-25 07:46:50顧晉文王耀堂儲佳佳周婷婷
      當代化工研究 2022年13期
      關鍵詞:環(huán)氧氯丙烷庚烷異構體

      *顧晉文 王耀堂 儲佳佳 周婷婷

      (1.上虞京新藥業(yè)有限公司 浙江 312369 2.浙江鴻盛化工有限公司 浙江 312369)

      引言

      S-環(huán)氧氯丙烷作為關鍵起始物料,作為醫(yī)藥和化工等相關領域的重要中間體,在醫(yī)藥中廣泛用于合成手性藥物,在生產(chǎn)中得到廣泛應用。比如用于對映選擇性合成羥基異噁唑烷和抗感染類藥物(左奧硝唑、奧硝唑)、前體4-氯-3-羥基丁酸酯(阿伐他?。?、β-腎上腺素拮抗劑(阿替洛爾)、左旋肉堿、利伐沙班等藥物。S-環(huán)氧氯丙烷作為手性起始物料,必須控制其異構體雜質(zhì)R-環(huán)氧氯丙烷。檢測S-環(huán)氧氯丙烷常用氣相色譜檢測,但是異構體R-環(huán)氧氯丙烷在很多氣相色譜柱上沒有完全分離,難以準確控制其異構體R-環(huán)氧氯丙烷雜質(zhì)含量[1]。

      本研究采用手性毛細管色譜柱[2],氣相色譜法檢測S-環(huán)氧氯丙烷異構體雜質(zhì),建立的新方法簡單,靈敏高,分離度好,準確性高。

      1.實驗部分

      (1)儀器與試藥

      Agilent7890B氣相色譜儀器,梅特勒-托利多電子天平XPE105,S-環(huán)氧氯丙烷對照品(TCI批號:P1450590);R-環(huán)氧氯丙烷對照品(TCI批號:P1450589);S-環(huán)氧氯丙烷樣品(撫順大恒化工有限公司,批號:SECH- 190601;SECH- 190602;SECH-190603)。

      (2)色譜條件

      色譜柱及填料:LIPODEX E色譜柱(50m×0.25mm× 0.25μm);柱溫:50℃保持4min,以5℃/min升溫至110℃,以20℃/min升溫至180℃;進樣口:200℃;檢測器類型:FID;檢測器溫度:250℃;分流比:80:1;柱流量:2.0mL/min;進樣量:1μL。

      (3)溶液配制

      空白溶液:正庚烷。

      R-環(huán)氧氯丙烷貯備溶液:取R-環(huán)氧氯丙烷約375mg,精密稱定,置50ml量瓶中,用空白溶液溶解并稀釋至刻度,搖勻。精密量取上述溶液1ml置于10ml量瓶中,用空白溶液稀釋至刻度,搖勻,作為R-環(huán)氧氯丙烷貯備溶液(約含R-環(huán)氧氯丙烷0.75mg/ml)。

      R-環(huán)氧氯丙烷對照品溶液:精密量取R-環(huán)氧氯丙烷貯備溶液10ml,置100ml量瓶中,用空白溶液稀釋并定容,搖勻,作為R-環(huán)氧氯丙烷的100%限度溶液(約含R-環(huán)氧氯丙烷0.075mg/ml)。

      系統(tǒng)適用性溶液:取S-環(huán)氧氯丙烷對照品約500mg,精密稱定,置10ml量瓶中,精密量取1ml R-環(huán)氧氯丙烷貯備溶液置同一10ml量瓶,用空白溶液稀釋至刻度,搖勻,作為系統(tǒng)適用性溶液(約含S-環(huán)氧氯丙烷50mg/ml,R-環(huán)氧氯丙烷0.075mg/ml)。

      供試品溶液:取S-環(huán)氧氯丙烷供試品約500mg,精密稱定,置10ml量瓶中,用空白溶液溶解并稀釋至刻度,搖勻,作為供試品溶液(約含S-環(huán)氧氯丙烷50mg/ml)。

      2.實驗結果

      (1)氣相手性色譜柱的選擇

      文獻[3-4]曾報道Gamaa Dex 225手性色譜柱可以分離 S-環(huán)氧氯丙烷和R-環(huán)氧氯丙烷,但是在這個手性色譜柱下,S-環(huán)氧氯丙烷拖尾嚴重,R-環(huán)氧氯丙烷在主峰尾巴上,沒有達到基線分離,難以控制0.15%以下的異構體雜質(zhì)。不同氣相色譜柱分離環(huán)氧氯丙烷異構體結果統(tǒng)計如下表1。

      表1 不同手性色譜柱分離S-環(huán)氧氯丙烷異構體

      因此,最終異構體分離的氣相手性色譜柱確定為:LIPODEX E色譜柱50m×0.25mm×0.25μm。

      (2)配制樣品溶劑的選擇

      環(huán)氧氯丙烷,活潑性強,容易參與反應,分別考察甲醇、乙醇、二氯甲烷、正庚烷作稀釋劑,比較環(huán)氧氯丙烷在這些稀釋劑中的穩(wěn)定性,結果統(tǒng)計如下表2。

      表2 配制樣品溶劑的選擇

      甲醇、乙醇作稀釋劑,會與環(huán)氧氯丙烷緩慢反應,產(chǎn)生未知峰。二氯甲烷,容易揮發(fā),色譜分析過程中,重復進樣分析,隨二氯甲烷揮發(fā),峰面積增大;正庚烷作樣品配制溶劑非常穩(wěn)定,最終選擇正庚烷作S-環(huán)氧氯丙烷的稀釋劑。

      (3)系統(tǒng)適用性試驗,檢測限和定量限及回收率

      ①系統(tǒng)適用性溶液

      將系統(tǒng)適用性溶液加入氣相色譜儀器,S-環(huán)氧氯丙烷與異構體分離統(tǒng)計如下表3。

      表3 系統(tǒng)適用性溶液結果

      系統(tǒng)適用性譜圖,如圖1,11.54min為S-環(huán)氧氯丙烷,12.43min為R-環(huán)氧氯丙烷。

      圖1 S-環(huán)氧氯丙烷系統(tǒng)適用性氣相色譜圖

      ②方法的檢測限和定量限

      將R-環(huán)氧氯丙烷異構體雜質(zhì),采用稀釋劑正庚烷,不斷稀釋下去,到4.45μg/ml、14.85μg/ml,這分別是檢測限和定量限濃度,數(shù)據(jù)統(tǒng)計如下表4。

      表4 R-環(huán)氧氯丙烷檢測限和定量限

      ③線性

      用稀釋劑正庚烷,分別配制R-環(huán)氧氯丙烷,LOQ,50%,100%,150%和200%濃度的溶液,依次加入氣相色譜儀器,她們濃度與峰面積的結果統(tǒng)計如下表5。

      表5 R-環(huán)氧氯丙烷濃度與峰面積結果

      結論:在20%水平濃度(即LOQ)~200%水平濃度范圍內(nèi),R-環(huán)氧氯丙烷峰的峰面積與其濃度成立的回歸方程,所得相關系數(shù)應r=0.9999>0.99,成線性關系;Y的截距為0.0423,小于100%限度水平的平均峰面積的20%。

      ④方法的回收率實驗

      取供試品約500mg,精密稱定,置10mL量瓶中,依次用LOQ限度濃度標準溶液,50%限度溶液,100%限度溶液和150%限度溶液使其溶解并稀釋至定容,作為各個濃度加標樣品溶液(平行配制3份);實驗結果如表6。

      表6 R-環(huán)氧氯丙烷加標到樣品中回收率結果

      結論:各水平濃度回收率均在90%~110%之間,各水平濃度回收率RSD均小于10%。

      ⑤穩(wěn)定性

      將供試品溶液、R-環(huán)氧氯丙烷對照品溶液于常溫下放置,待儀器穩(wěn)定后,進樣1針空白溶液(必要時可重復進,直至無干擾峰),進行系統(tǒng)適用性試驗,系統(tǒng)適用性符合要求后,以預定的時間間隔進樣(例如:間隔2h、4h、8h、12h、16h、20h和24h),記錄色譜圖。溶液穩(wěn)定性統(tǒng)計結果,如表7。

      表7 溶液的穩(wěn)定性室驗結果

      供試品溶液和對照品溶液分別在常溫條件下放置24h后,與0h相比,均無新增雜質(zhì)。供試品溶液中S-環(huán)氧氯丙烷峰面積相對平均偏差為0.11%,不大于2.0%,供試品中R-環(huán)氧氯丙烷峰面積相對平均偏差為2.3%,不大于10%,R-環(huán)氧氯丙烷對照品溶液中R-環(huán)氧氯丙烷峰面積相對平均偏差為0.8%,不大于10%,異構體檢測方法的溶液穩(wěn)定性非常好。

      3.樣品檢測及結論

      檢測三批次S-環(huán)氧氯丙烷,它們的異構體體結果,見表8。

      表8 S-環(huán)氧氯丙烷異構體檢測結果

      結論:三批樣品中R-環(huán)氧氯丙烷含量均符合規(guī)定。

      圖2 S-環(huán)氧氯丙烷異構體檢測譜圖

      建立的新方法,樣品配制非常簡單,溶液穩(wěn)定性非常好,方法的靈敏度非常高,異構體雜質(zhì)的分離度非常好,檢測異構體結果準確度非常高;新方法檢測S-環(huán)氧氯丙烷中異構體雜質(zhì)值得推廣應用。

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