余陳佑，程云章

上海理工大學(xué)健康科學(xué)與工程學(xué)院，上海 200093

前言

麻醉是當(dāng)今臨床手術(shù)中不可或缺的環(huán)節(jié)，麻醉過(guò)程中錯(cuò)誤的麻醉藥物劑量可能會(huì)導(dǎo)致病人麻醉過(guò)深或過(guò)淺［1］。麻醉過(guò)深可能會(huì)延長(zhǎng)患者的恢復(fù)時(shí)間，甚至危及患者生命［2］；而麻醉過(guò)淺可能會(huì)導(dǎo)致患者產(chǎn)生術(shù)中記憶甚至在術(shù)中蘇醒，給患者帶來(lái)生理或者心理上的創(chuàng)傷［3］，所以實(shí)施精準(zhǔn)麻醉很重要，而實(shí)施精準(zhǔn)麻醉是建立在準(zhǔn)確識(shí)別麻醉深度的基礎(chǔ)上。臨床上麻醉醫(yī)師借助常規(guī)監(jiān)護(hù)儀的血壓、心率等信息和查看患者瞳孔大小、皮膚溫度等體征來(lái)評(píng)價(jià)麻醉深度［4］，這對(duì)麻醉醫(yī)生的經(jīng)驗(yàn)要求比較高，具有一定的局限性。全身麻醉藥的主要作用部位是大腦，所以基于腦電（Electroencephalogram,EEG）信號(hào)的麻醉深度監(jiān)測(cè)方法有很好的理論基礎(chǔ)［5］。EEG 信號(hào)具有反映意識(shí)活動(dòng)的優(yōu)勢(shì)和無(wú)創(chuàng)性的特點(diǎn)，是當(dāng)前客觀(guān)評(píng)價(jià)麻醉深度中最有潛力的方法之一［6-7］。

基于EEG 研究麻醉深度經(jīng)歷了70 多年的發(fā)展，研究探究了EEG 參數(shù)與麻醉深度的聯(lián)系，研究方法主要有時(shí)域分析、頻域分析、時(shí)頻分析和非線(xiàn)性分析［8-9］。時(shí)域分析法主要關(guān)注信號(hào)的幅值、波形等信息；頻域分析法是以傅里葉變換為基礎(chǔ)，探究中心頻率、邊緣頻率［10］、β 比率等頻域信息；時(shí)頻分析法主要是短時(shí)傅里葉變換、小波變換［11］、希爾伯特黃變換［12-13］等；非線(xiàn)性方法的使用比較常見(jiàn)［14］，常用的非線(xiàn)性方法有熵方法（近似熵、樣本熵SampEn［15-16］、排列熵PE［3］、小波熵［17］等）、Lempel-Ziv 復(fù)雜度、去趨勢(shì)波動(dòng)分析［18］等。近年來(lái)，神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)也應(yīng)用于麻醉深度監(jiān)測(cè)，一般是與上述方法結(jié)合使用［19］。

在麻醉監(jiān)護(hù)儀方面，國(guó)外產(chǎn)品在當(dāng)前市場(chǎng)上占據(jù)了較大份額，其中使用最多的產(chǎn)品是BIS 監(jiān)護(hù)儀［20］，由于實(shí)用性和有效性，BIS 指數(shù)是麻醉深度監(jiān)測(cè)的可靠標(biāo)準(zhǔn)［21］。國(guó)內(nèi)對(duì)麻醉監(jiān)護(hù)儀產(chǎn)品的需求較大，但是目前效果較好的監(jiān)護(hù)儀大多是國(guó)外專(zhuān)利產(chǎn)品，價(jià)格昂貴，因此研發(fā)出具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的麻醉監(jiān)護(hù)儀產(chǎn)品很有必要［22］。

本研究以BIS指數(shù)作為麻醉深度的參考，從麻醉中的EEG 信號(hào)提取時(shí)域、頻域、非線(xiàn)性域的10 種參數(shù)，然后以這些參數(shù)建立評(píng)估麻醉深度的隨機(jī)森林回歸模型。為了提高評(píng)估結(jié)果的可靠性，又篩選出輔助模型評(píng)估的參數(shù)，最終提出一種用隨機(jī)森林模型的輸出結(jié)合EEG參數(shù)共同評(píng)估麻醉深度的方法。

1 實(shí)驗(yàn)流程和方法

1.1 實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)

本研究的數(shù)據(jù)采集自上海市楊浦區(qū)市東醫(yī)院，分為EEG 數(shù)據(jù)和BIS 指數(shù)兩部分。由于監(jiān)護(hù)儀的BIS 模塊只是通過(guò)分析EEG 來(lái)輸出BIS 指數(shù)，并不保存EEG，所以另用儀器從受試者前額采集EEG 數(shù)據(jù)。BIS 指數(shù)數(shù)據(jù)是通過(guò)BIS 模塊（Covidien 公司）采集人前額的EEG 數(shù)據(jù)后計(jì)算得出，最快可5 s 輸出一次，該數(shù)據(jù)可用U 盤(pán)從監(jiān)護(hù)儀（邁瑞公司）導(dǎo)出。通過(guò)上海諾誠(chéng)電氣有限公司生產(chǎn)的EEG 采集設(shè)備采集EEG數(shù)據(jù)，該設(shè)備以256 Hz的采樣頻率保存EEG信號(hào)。

本研究一共采集了8 名患者全麻手術(shù)過(guò)程中的EEG 數(shù)據(jù)和BIS 指數(shù)，其中EEG 數(shù)據(jù)總時(shí)長(zhǎng)約為15.7 h，兩種數(shù)據(jù)都有準(zhǔn)確的時(shí)間參考。使用的麻醉藥有丙泊酚、舒芬太尼、瑞芬太尼等，麻醉方式為注射麻醉與吸入麻醉混合。

1.2 實(shí)驗(yàn)流程

采用巴特沃斯帶通濾波去除EEG信號(hào)中的噪聲后將EEG數(shù)據(jù)分割成等長(zhǎng)的片段，并與BIS值對(duì)應(yīng)；然后遍歷每個(gè)EEG片段提取特征參數(shù)，得到EEG參數(shù)-BIS值數(shù)據(jù)集；接著用訓(xùn)練集建立評(píng)估麻醉深度的隨機(jī)森林回歸模型，并篩選出對(duì)評(píng)估麻醉深度有參考意義的參數(shù)；最后在測(cè)試集上驗(yàn)證模型效果和參數(shù)效果。

1.3 EEG信號(hào)預(yù)處理

EEG 信號(hào)的頻率范圍一般是0.5～35.0 Hz［23］。在采集過(guò)程中，監(jiān)護(hù)儀顯示的EEG 信號(hào)質(zhì)量指數(shù)及肌電活動(dòng)指數(shù)基本保持在較好水平，所以信號(hào)降噪過(guò)程主要是去除小于0.5 Hz 和大于35.0 Hz 的信號(hào)成分。本研究采用通帶頻率為0.5～40.0 Hz 的5 階巴特沃斯帶通濾波器處理信號(hào)，對(duì)于信號(hào)中的陡峭波動(dòng)部分，由人工檢查并刪除。圖1展示了一段EEG信號(hào)濾波前后的狀態(tài)，從信號(hào)濾波前后的幅頻特性可以看出來(lái)原信號(hào)在濾波后很好地保留了35.0 Hz以下的成分，50.0 Hz及以上的成分基本被濾除。

圖1 EEG信號(hào)濾波前后對(duì)比Figure 1 Comparison between original EEG signals and filtered EEG signals

1.4 數(shù)據(jù)集分割和參數(shù)提取

把EEG 數(shù)據(jù)分為等長(zhǎng)的片段，并根據(jù)時(shí)間確定其對(duì)應(yīng)的BIS 指數(shù)，再根據(jù)表1確定這段信號(hào)所屬的麻醉狀態(tài)。在EEG 片段的長(zhǎng)度選擇時(shí)，考慮到每個(gè)EEG 片段對(duì)應(yīng)的麻醉狀態(tài)最好是較為穩(wěn)定（若一個(gè)EEG 片段對(duì)應(yīng)多個(gè)不同的麻醉深度，那么在分析麻醉深度時(shí)將得到平均的結(jié)果，這樣并不準(zhǔn)確），經(jīng)考慮后采用步長(zhǎng)5 s、長(zhǎng)度5 s的窗口對(duì)EEG數(shù)據(jù)進(jìn)行分段，每個(gè)片段包含1 280個(gè)數(shù)據(jù)點(diǎn)。

表1 各麻醉狀態(tài)對(duì)應(yīng)的BIS指數(shù)范圍Table 1 BIS index range corresponding to each anesthesia state

接下來(lái)遍歷每個(gè)EEG 數(shù)據(jù)片段并提取參數(shù)，生成EEG 參數(shù)-BIS 值數(shù)據(jù)集。樣本熵SampEn［15-16］、排列熵PE［3］、Lempel-Ziv 復(fù)雜度等非線(xiàn)性參數(shù)常被用于EEG 分析，并取得較好的結(jié)果。本研究中除了提取這些常用的非線(xiàn)性參數(shù)，還從EEG 信號(hào)中提取了時(shí)域、頻域的參數(shù)?？紤]到EEG 信號(hào)幅度會(huì)隨著麻醉深度加深而發(fā)生改變的特點(diǎn)，本研究采集了EEG的平均幅值A(chǔ)h 作為參數(shù)；考慮到EEG 信號(hào)會(huì)隨著麻醉深度加深發(fā)生主要成分的頻率往低頻方向移動(dòng)的特點(diǎn)，本研究提取了δ波、θ波、α波、β波在0.5～30.0 Hz范圍內(nèi)的信號(hào)能量占比δ%、θ%、α%、β%，并提出一種計(jì)算在0.5～30.0 Hz 范圍平均頻率PF 的方式。本研究基于上述4 個(gè)頻段信號(hào)的能量比例和信息熵理論提出了一種自定義熵ES，并對(duì)平均頻率PF 和自定義熵ES這兩項(xiàng)自定義參數(shù)進(jìn)行提取。對(duì)EEG信號(hào)進(jìn)行快速傅里葉變換得到其幅度譜，令任意頻率點(diǎn)i的幅值為hi，則0.5～30.0 Hz的總能量E和δ%、θ%、α%、β%的計(jì)算方式為：

設(shè)計(jì)PF的計(jì)算方式為頻率范圍內(nèi)各信號(hào)成分頻率的加權(quán)和，權(quán)值大小為該頻率信號(hào)的能量占比：

ES的計(jì)算方式為：

1.5 建立基于隨機(jī)森林的麻醉深度評(píng)估模型

隨機(jī)森林是一種集成學(xué)習(xí)算法，其基礎(chǔ)結(jié)構(gòu)是決策樹(shù)，該算法能集成眾多決策樹(shù)的結(jié)果，從而得到更加可靠的輸出，已很好地應(yīng)用于數(shù)據(jù)的分類(lèi)和回歸。隨機(jī)森林模型中的超參數(shù)將直接影響模型效果，所以選擇合適的超參數(shù)組合非常重要。本研究將按照以下流程來(lái)確定超參數(shù)和建立評(píng)估麻醉深度的隨機(jī)森林回歸模型：為了讓數(shù)據(jù)分布均勻，將EEG參數(shù)-BIS 值數(shù)據(jù)集按所屬麻醉狀態(tài)分類(lèi)，從每類(lèi)樣本隨機(jī)抽取1/5 組成測(cè)試集，剩余數(shù)據(jù)組成訓(xùn)練集；在訓(xùn)練集上采用網(wǎng)格搜索法和5 折交叉實(shí)驗(yàn)來(lái)確定重要的超參數(shù)；然后用訓(xùn)練集數(shù)據(jù)和最佳超參數(shù)組合來(lái)建立模型；最后在測(cè)試集上驗(yàn)證模型效果。

1.6 參數(shù)分析

僅僅通過(guò)模型輸出來(lái)表征麻醉深度并不總是可靠，因此結(jié)合多個(gè)指標(biāo)來(lái)共同評(píng)估麻醉狀態(tài)很有必要；當(dāng)其中某個(gè)指標(biāo)指向異常時(shí)也能從其它正常結(jié)果的指標(biāo)得到反饋，并且當(dāng)這些指標(biāo)都指向同種麻醉狀態(tài)時(shí)，評(píng)估結(jié)果更讓人信服。本研究從提取的EEG 參數(shù)中挑選出部分參數(shù)作為麻醉深度評(píng)估的指標(biāo)，設(shè)計(jì)以下兩個(gè)標(biāo)準(zhǔn)來(lái)進(jìn)行挑選：

（1）要求該參數(shù)在各麻醉狀態(tài)下的分布具有一定差異。獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)和Mann-WhitneyU檢驗(yàn)都是用來(lái)檢驗(yàn)兩組數(shù)據(jù)是否存在顯著性差異，本研究將用它們判斷每種參數(shù)在任意兩種麻醉狀態(tài)下的分布是否存在顯著差異。對(duì)訓(xùn)練集各參數(shù)在各狀態(tài)下的每組數(shù)據(jù)作正態(tài)性檢驗(yàn)，對(duì)于都滿(mǎn)足正態(tài)分布的兩組數(shù)據(jù)采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，對(duì)于其余情況的兩組數(shù)據(jù)采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)。

（2）要求該參數(shù)在任意兩種麻醉狀態(tài)下的取值范圍不可重合過(guò)大區(qū)域。若某參數(shù)在兩種不同麻醉狀態(tài)的取值范圍有很寬的重疊區(qū)域，則此參數(shù)對(duì)這兩種麻醉狀態(tài)難以區(qū)分；若該參數(shù)在不同麻醉狀態(tài)的取值范圍有較為清晰的邊界，那么該參數(shù)不僅可以為評(píng)估麻醉深度提供更加可靠的參考，而且僅僅通過(guò)該參數(shù)的取值來(lái)評(píng)估麻醉深度也成為可能。本研究通過(guò)作出訓(xùn)練集上各參數(shù)在4 種麻醉狀態(tài)下的箱形圖來(lái)比較各參數(shù)的分布范圍。

在訓(xùn)練集挑選出最合適的參數(shù)之后將在測(cè)試集上驗(yàn)證參數(shù)的效果。

2 實(shí)驗(yàn)結(jié)果與分析

2.1 特征提取與數(shù)據(jù)集分割

本研究提取的EEG 參數(shù)-BIS 值數(shù)據(jù)集總共有8 497 組數(shù)據(jù)，每組數(shù)據(jù)包含10 個(gè)參數(shù)和1 個(gè)BIS 指數(shù)標(biāo)簽，其中屬于清醒、輕度麻醉、中度麻醉、深度麻醉的數(shù)據(jù)分別有790、2 036、3 837、1 834 組，BIS 值主要覆蓋范圍為30～85。從每種麻醉狀態(tài)的數(shù)據(jù)隨機(jī)抽取1/5組成測(cè)試集，其余數(shù)據(jù)組成訓(xùn)練集。

2.2 模型建立和效果驗(yàn)證

隨機(jī)森林回歸模型中重要的超參數(shù)主要有n_estimators（樹(shù)的數(shù)量）、max_features（決策樹(shù)節(jié)點(diǎn)分裂時(shí)使用的特征數(shù)），接下來(lái)是確定這兩項(xiàng)超參數(shù)的最佳組合。首先確定最重要的超參數(shù)n_estimators，在訓(xùn)練集上采用網(wǎng)格搜索法和5折交叉驗(yàn)證搜索n_estimators 在0～300 內(nèi)的最佳值，最終確定最佳的n_estimators 為240。接著設(shè)置模型中n_estimators的值為240，在訓(xùn)練集上繼續(xù)采用網(wǎng)格搜索法和5 折交叉驗(yàn)證搜索max_features 在1～10 內(nèi)的最佳值，最終確定最佳的max_features 值為4。以n_estimators 為240、max_features 為4 建立模型，用訓(xùn)練集數(shù)據(jù)重新訓(xùn)練模型，然后在測(cè)試集上驗(yàn)證模型效果。

將測(cè)試集的輸入數(shù)據(jù)輸入建立好的模型，得到測(cè)試集的估計(jì)值。將測(cè)試集估計(jì)值和BIS 指數(shù)經(jīng)Bland-Altman 分析的結(jié)果如圖2所示，圖中虛線(xiàn)表示差值的均值，-0.017 上下兩條橫線(xiàn)之間區(qū)域?yàn)橐恢滦詤^(qū)間，范圍為-9.69～9.66，統(tǒng)計(jì)之后得到此區(qū)域的數(shù)據(jù)點(diǎn)占比為92.3%，表示估計(jì)值和真實(shí)值具有良好的一致性。

圖2 測(cè)試集的模型輸出與BIS值的Bland-Altman圖Figure 2 Bland-Altman diagram of model output and BIS index of the test set

測(cè)試集的估計(jì)值與對(duì)應(yīng)BIS 指數(shù)之間的對(duì)比關(guān)系如圖3所示，可以看出兩者呈現(xiàn)出較好的線(xiàn)性關(guān)系，計(jì)算得到兩者之間的皮爾遜相關(guān)系數(shù)為0.975、平均絕對(duì)誤差為3.53，表明估計(jì)值與BIS 值之間的偏差較小。以上分析結(jié)果表明，該模型的泛化性良好，對(duì)于麻醉深度評(píng)估具有參考意義。

2.3 參數(shù)篩選

接下來(lái)挑選參數(shù)作為上述模型評(píng)估麻醉深度的輔助指標(biāo)。首先在SPSS 軟件中對(duì)每種參數(shù)在4 種麻醉狀態(tài)下的數(shù)據(jù)用柯?tīng)柲曷宸?斯米諾夫檢驗(yàn)作正態(tài)性分析，發(fā)現(xiàn)所有參數(shù)在任一狀態(tài)的數(shù)據(jù)都是呈非正態(tài)性分布。采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)方法統(tǒng)計(jì)出各參數(shù)在任意兩種麻醉狀態(tài)下的分布差異性，結(jié)果如表2所示；作出各參數(shù)在4 種麻醉狀態(tài)下的分布如圖4所示。

分析表2中各參數(shù)在任意兩種狀態(tài)下分布的差異性，發(fā)現(xiàn)參數(shù)PE、PF、Ah在任意兩種麻醉狀態(tài)下的分布都是存在顯著性差異的，其余參數(shù)至少存在一次在某兩種狀態(tài)的分布不存在顯著性差異。觀(guān)察圖4中各參數(shù)在不同狀態(tài)下的分布情況，發(fā)現(xiàn)隨著麻醉深度加深，只有PE、PF有著單調(diào)下降的趨勢(shì)，PF的單調(diào)下降趨勢(shì)更加明顯，其余參數(shù)的單調(diào)下降或單調(diào)上升趨勢(shì)相對(duì)不明顯；各參數(shù)范圍在不同狀態(tài)下均存在一定程度的重合，其中Lempel-Ziv、Ah、δ%、θ%的重合情況都很明顯。對(duì)比各參數(shù)中間50%的數(shù)據(jù)的重合情況，參數(shù)PF 的重合程度相對(duì)更輕。綜合以上原因，選擇PF作為麻醉深度評(píng)估的輔助參數(shù)。

圖4 10種EEG參數(shù)在4種麻醉狀態(tài)下的箱線(xiàn)圖Figure 4 Boxplots of 10 EEG parameters in 4 states of anesthesia

表2 各參數(shù)區(qū)分不同麻醉狀態(tài)Table 2 Classifying different anesthesia states by each parameter

接下來(lái)在測(cè)試集上對(duì)PF參數(shù)的效果做驗(yàn)證。根據(jù)測(cè)試集每個(gè)樣本的BIS 指數(shù)指向的麻醉狀態(tài)找到圖中PF 參數(shù)對(duì)應(yīng)的箱形圖，判斷該樣本的PF 參數(shù)是否在箱形圖的上下邊緣范圍之內(nèi)，并由此統(tǒng)計(jì)該參數(shù)在測(cè)試集上的準(zhǔn)確率。PF 參數(shù)范圍在清醒期、輕度麻醉期、中度麻醉期、深度麻醉期的準(zhǔn)確率分別是82.3%、77.9%、83.1%、85.0%，可以看到PF 參數(shù)范圍在各狀態(tài)下的準(zhǔn)確率都在77.9%以上，然后計(jì)算得到總準(zhǔn)確率為82.3%，表明訓(xùn)練集數(shù)據(jù)的箱形圖確定的PF 參數(shù)范圍具有不錯(cuò)的準(zhǔn)確性。因而用PF 作為模型評(píng)估麻醉深度的輔助指標(biāo)具有一定的可靠性。

需要注意的是，考慮到EEG 參數(shù)在不同麻醉狀態(tài)的分布有重合，因此僅僅以PF 參數(shù)作為評(píng)估麻醉深度的指標(biāo)是不適合的，在這里篩選出PF 參數(shù)的意義是：結(jié)合前文模型輸出與PF 參數(shù)這兩個(gè)指標(biāo)共同評(píng)估麻醉深度時(shí)，若模型輸出嚴(yán)重偏離真實(shí)值，則可以通過(guò)PF 參數(shù)得到反饋，且這兩個(gè)指標(biāo)都能指向相同的麻醉狀態(tài)時(shí)，雙指標(biāo)評(píng)估結(jié)果相比單個(gè)模型的結(jié)果更具有可靠性。

3 結(jié)論

目前利用EEG 信號(hào)來(lái)分析麻醉深度的研究有不少，可靠的麻醉深度評(píng)估方法一直是該領(lǐng)域追求的目標(biāo)。丁正敏等［24］研究了樣本熵和小波熵在4 種麻醉狀態(tài)下的分布和差異，并對(duì)這兩種參數(shù)評(píng)估麻醉深度的效果做出了比較；Gu 等［3］提取EEG 中的排列熵和其它3 種頻域參數(shù)為輸入，建立人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（Artificial Neural Network,ANN），該模型對(duì)麻醉深度具有較好的識(shí)別效果；袁思念等［11］利用小波分解提取9 種EEG 參數(shù)，結(jié)合ANN 建立的模型對(duì)4 種麻醉狀態(tài)具有較高的識(shí)別率。在過(guò)去的這些研究中，不少研究者嘗試用一種指標(biāo)（模型輸出或EEG 參數(shù)）評(píng)估麻醉深度。為了從多角度提取到更多EEG 中的信息，本研究從時(shí)域、頻域、非線(xiàn)性域提取了10 種EEG 參數(shù)，考慮到單個(gè)指標(biāo)有時(shí)可能存在評(píng)估不準(zhǔn)的問(wèn)題，在建立評(píng)估麻醉深度的隨機(jī)森林回歸模型的基礎(chǔ)上篩選出PF參數(shù)作為評(píng)估麻醉深度時(shí)的另一參考。研究結(jié)果表明該隨機(jī)森林模型對(duì)于麻醉深度的評(píng)估具有較好的效果，作為輔助評(píng)估指標(biāo)的PF 參數(shù)也具有良好的參考價(jià)值。本研究的不足之處在于，所使用的數(shù)據(jù)量還不充足，也沒(méi)有很好地去除可能存在的與EEG 頻率重疊的肌電、眼電信號(hào)噪聲，只使用了單通道數(shù)據(jù)EEG 數(shù)據(jù)。以后的工作將針對(duì)以上不足作出改進(jìn)，以期能得到更有實(shí)用價(jià)值的成果。