參苓白術(shù)散加減治療小兒腹瀉療效與安全性的Meta分析

陳淑賢 何慶英 叢 媛 易惺錢 陳 倩 張家輝 陳麗華 陳曉凡

江西中醫(yī)藥大學(xué)，江西 南昌 330004

腹瀉(diarrhea)是指每天的排便次數(shù)超過平素排便習(xí)慣，大于3次/每天，糞便溏薄不成形，含水量>85%[1]。小兒腹瀉又稱腹瀉病，其發(fā)病對象為嬰幼兒、兒童，是常見的消化系統(tǒng)疾病[2]，也是主要致死原因之一[3]。一項研究結(jié)果[4]表明在2013年全球630萬兒童中，有51.8%(325.7萬)死于傳染病，而肺炎、腹瀉和瘧疾是其主要原因，其中腹瀉造成了57.8萬人死亡。

小兒腹瀉的病因較為復(fù)雜，主要包括以下幾方面：①病毒、細(xì)菌感染[5]：由于小兒免疫功能低下，較成人而言更容易受到細(xì)菌病毒的感染；②乳食損傷[6]：小兒臟腑、消化系統(tǒng)未完全成熟，喂養(yǎng)不當(dāng)易引起腹瀉；③藥物濫用、其他疾病、感受外邪等因素也會引起腹瀉[7]。目前臨床上治療小兒腹瀉多采用補(bǔ)液、平衡水電解質(zhì)、西藥(蒙脫石散、雙岐三聯(lián)活菌片等)、中醫(yī)辨證、推拿、針灸等方式對癥治療[3]。中醫(yī)藥以其療效明顯、副作用小等優(yōu)點在小兒腹瀉的治療中逐漸發(fā)揮了重要的作用[8]。

中醫(yī)認(rèn)為腹瀉是由脾胃虛弱，無法正常運(yùn)化水濕，水濕內(nèi)停，腸道功能運(yùn)化失常所引起的，因此健脾化濕是主要治法[9]。參苓白術(shù)散，以益氣健脾的四君子湯為基礎(chǔ)，加上山藥、蓮子、薏苡仁、白扁豆、縮砂仁、桔梗，其藥性平和，溫而不燥，諸藥合用，補(bǔ)益脾胃，滲濕止瀉，是治療脾虛泄瀉的常用方[10]。動物研究[11]表明參苓白術(shù)散可影響胃腸的收縮功能，具有明顯的止瀉作用。參苓白術(shù)散的臨床應(yīng)用廣泛，在慢性腹瀉[12]、小兒腹瀉[13]、小兒秋季腹瀉[14]等相關(guān)疾病中都起到良好的治療作用。但是小兒時期臟腑器官、生長發(fā)育尚未成熟，在疾病的用藥過程中可能會出現(xiàn)一些不良事件。因此，臨床上在治療小兒腹瀉時需要關(guān)注小兒體質(zhì)的特殊性，注意藥物的服用劑量、服用時間等。杜兆英[15]的研究中就報道了兩例腹瀉患兒因服用參苓白術(shù)散導(dǎo)致過敏性剝脫性皮炎的嚴(yán)重不良事件，需進(jìn)行住院治療癥狀方能緩解。

目前臨床上參苓白術(shù)散治療小兒腹瀉的原始隨機(jī)對照研究數(shù)量較少、質(zhì)量普遍不高，原始研究的樣本量較小等問題,且單個研究無法對療效及安全性進(jìn)行系統(tǒng)評價，因此本研究通過收集參苓白術(shù)散加減治療小兒腹瀉的隨機(jī)對照試驗，系統(tǒng)評價參苓白術(shù)散在兒腹瀉中應(yīng)用的療效及安全性，為臨床用藥提供指導(dǎo)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索策略 以“參苓白術(shù)散、參苓白術(shù)丸、小兒腹瀉、小兒泄瀉、兒童腹瀉、兒童泄瀉、Shen ling bai zhu、infantile diarrhea、Childhood diarrhea”為關(guān)鍵詞在中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫、中國知網(wǎng)、維普數(shù)據(jù)庫、萬方、PubMed、EMbase和The Cochrane Library數(shù)據(jù)庫進(jìn)行檢索，從建庫截止至2021年3月18日，搜集參苓白術(shù)散加減治療小兒腹瀉的隨機(jī)對照研究(RCTs)。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 研究類型 隨機(jī)對照研究(RCTs)。

1.2.2 研究對象 小兒腹瀉患者。

1.2.3 干預(yù)措施 對照組：采用西醫(yī)治療、常規(guī)治療等措施；試驗組：參苓白術(shù)散加減或聯(lián)合對照組措施，在聯(lián)合用藥中兩組除參苓白術(shù)散外其他措施需保持一致。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) ①研究疾病非小兒腹瀉(如成人腹瀉、其他疾病導(dǎo)致的腹瀉)；②非隨機(jī)對照研究；③缺少主要結(jié)局指標(biāo)的研究；④內(nèi)容重復(fù)的文獻(xiàn)、非臨床研究等。

1.4 結(jié)局指標(biāo) 主要指標(biāo)：臨床療效；次要指標(biāo)：臨床癥狀緩解時間、中醫(yī)證候積分；安全性指標(biāo)：不良事件情況。

1.5 文獻(xiàn)篩選與資料提取 兩名研究者分別篩選文獻(xiàn)，初步閱讀標(biāo)題、摘要后篩選出基本符合納排標(biāo)準(zhǔn)的隨機(jī)對照研究；閱讀全文進(jìn)一步復(fù)篩文獻(xiàn)，最終納入完全符合納排標(biāo)準(zhǔn)的研究。若兩人在篩選中意見相左，通過與第三名研究者討論協(xié)商解決。

兩名研究者分別提取、核對文獻(xiàn)資料，如有分歧，則重新閱讀后討論解決。提取的內(nèi)容主要包括納入研究的作者、年份等基本情況、偏倚風(fēng)險評價的關(guān)鍵要素、研究對象的基線特征、治療措施和干預(yù)時間、主要結(jié)局指標(biāo)及次要結(jié)局指標(biāo)。

1.6 偏倚風(fēng)險評估 由兩名研究者分別評價研究的偏倚風(fēng)險，并進(jìn)行核對，如有不一致的地方，與第三名研究者討論解決。

1.7 統(tǒng)計分析方法 采用Reman軟件進(jìn)行Meta分析，其中計量資料用均數(shù)差(mean difference，MD)進(jìn)行統(tǒng)計分析，二分類變量用風(fēng)險比(risk ratio，RR)進(jìn)行統(tǒng)計分析，均提供95%可信區(qū)間(95%CI)，異質(zhì)性分析采用χ2檢驗(檢驗水準(zhǔn)為 α=0.1)并結(jié)合I2的大小。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果 共檢出318篇文獻(xiàn)，經(jīng)多重篩選，最終13篇符合納排標(biāo)準(zhǔn)的隨機(jī)對照研究被納入[13，16-27]，如圖1所示。納入研究的對象均為小兒腹瀉患兒，干預(yù)措施嚴(yán)格符合納入標(biāo)準(zhǔn)，均明確報道了療程、結(jié)局指標(biāo)等信息。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果圖

2.2 納入文獻(xiàn)基本特征 共納入13篇文獻(xiàn)，共包括1094例患兒。其中，對照組有542例患兒，試驗組有552例患兒，文獻(xiàn)基本信息見表1。

表1 納入研究的基本特征

續(xù)表1 表1 納入研究的基本特征

2.3 納入文獻(xiàn)的偏倚風(fēng)險評價結(jié)果 13篇RCT中，4篇[17-19，,26]采用隨機(jī)數(shù)字表法，2篇[13,27]采用抽簽法，其余未注明具體的隨機(jī)方法，盲法和分配隱藏方法未詳細(xì)記載，故可能存在偏倚風(fēng)險，見表2。

表2 納入文獻(xiàn)的偏倚風(fēng)險評價結(jié)果

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 臨床總療效率 13篇RCT均報道了臨床總療效率[臨床總療效率=(顯效數(shù)+有效數(shù))/總體數(shù)或(痊愈數(shù)+改善數(shù)+有效數(shù))/總體數(shù)]，其中6篇[17, 20-23,26]為單用參苓白術(shù)散加減，7篇[13,16，18-19,24-25, 27]為參苓白術(shù)散加減聯(lián)合對照組干預(yù)措施。13項RCT中共有1094例患兒，其中試驗組患兒共552例，對照組患兒共542例。異質(zhì)性檢驗顯示χ2=8.80，P=0.72，I2=0%，故研究具有同質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型；Meta分析結(jié)果表明在臨床總療效率上對照組和試驗組有明顯差異，無論是單用參苓白術(shù)散加減還是參苓白術(shù)散加減聯(lián)合對照組措施，試驗組的臨床總療效率高于對照組[RR=1.21，95% CI(1.16～1.27)，Z=7.95，P<0.00001]，如圖2所示。

圖2 臨床療效總有效率的Meta分析圖

2.4.2 臨床療效愈顯率 13篇RCT均報道了臨床療效愈顯率(總有效率=顯效數(shù)/總體數(shù)或痊愈數(shù)/總體數(shù))，其中6篇[17, 20-23,26]為單用參苓白術(shù)散加減，7篇[13,16,18-19,24-25,27]為參苓白術(shù)散加減聯(lián)合對照組干預(yù)措施，進(jìn)行異質(zhì)性檢驗顯示χ2=11.24，P=0.51，I2=0%，研究具有同質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果表明單用參苓白術(shù)散加減和參苓白術(shù)散加減聯(lián)合對照組措施中，試驗組的臨床總療效率利于對照組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(RR=1.33，95% CI(1.19～1.49)，Z=5.03，P<0.00001)，如圖3所示。

圖3 臨床療效愈顯率Meta分析圖

2.5 用藥不良事件發(fā)生情況 2篇RCT[22, 28]報道了用藥過程中出現(xiàn)的不良事件，1篇RCT[28]試驗組和對照組均未出現(xiàn)明顯不良事件，宋利軍[22]使用參苓白術(shù)散聯(lián)合蒙脫石散治療小兒腹瀉的研究中試驗組采用參苓白術(shù)散聯(lián)合基礎(chǔ)治療、蒙脫石散治療，對照組采用基礎(chǔ)治療聯(lián)合蒙脫石散治療，干預(yù)14 d后試驗組出現(xiàn)3例(5.89%)不良事件(便秘、惡心、嘔吐各1例)而對照組出現(xiàn)10例(20.83%)不良事件(2例脫水，2例便秘，3例惡心，3例嘔吐)。

2.6 用藥注意事項 8篇RCT報道了參苓白術(shù)散的用藥注意事項，對于小兒的服用劑量有明確的規(guī)定，結(jié)果表明小兒服用參苓白術(shù)散的劑量隨年齡的增長而增加。4篇RCT[13,20,22,25]注明在服用參苓白術(shù)散時0.6～1歲4 d/1劑，1～2歲3 d/1劑，大于2歲2 d/1劑；1篇RCT[18]注明0.5～1歲4 d/1劑，1～2歲3 d/1劑，大于2歲2 d/1劑；1篇RCT[16]要求小于1歲4 d/1劑，1～ 2歲3 d/1劑，大于2歲2 d/1劑，2次/d；1篇RCT[26]注明小于1歲劑量減半；1篇RCT[17]注明小于1歲，1 袋/d，3次分服 ;1～2歲，2袋/d，3次分服; 大于2歲，3袋/d，分3次服用。

2.7 發(fā)表偏倚的分析 對臨床總療效率進(jìn)行發(fā)表偏倚檢測，漏斗圖顯示13個研究點都在漏斗圖之內(nèi)，但左右分布不對稱，提示可能存在一定的發(fā)表偏倚，如圖4所示。

圖4 針對臨床總療效率漏斗圖

3 討論

目前臨床治療小兒腹瀉的方式主要有藥物治療、液體療法及營養(yǎng)治療，雖然療效良好但也會產(chǎn)生相應(yīng)的不良反應(yīng)[5]。中醫(yī)藥治療方式(中藥治療、貼敷療法、推拿療法等)以其療效明顯、副作用小等優(yōu)勢，在治療小兒腹瀉中發(fā)揮著愈發(fā)重要的作用[7]。中醫(yī)認(rèn)為脾胃虛弱，運(yùn)化失調(diào)導(dǎo)致腹瀉，而小兒臟腑嬌嫩，易受外外邪侵襲，從而導(dǎo)致脾胃功能紊亂引發(fā)腹瀉[28]。參苓白術(shù)散是治療脾虛濕盛證的中醫(yī)經(jīng)典方劑,人參、白術(shù)、茯苓、甘草為君藥，健脾益氣祛濕以治本；臣藥山藥、蓮子肉健脾止瀉治標(biāo)，薏苡仁、白扁豆健脾滲濕，佐藥砂仁醒脾和胃，行氣化濕；桔?？喔嗜敕危d諸藥上浮，諸藥合用，共奏健脾益氣祛濕之效[29]。全方補(bǔ)氣、行氣、祛濕，脾氣健運(yùn)，濕邪得去，則諸癥自除。

本研究共納入符合標(biāo)準(zhǔn)的13篇隨機(jī)對照研究，Meta分析結(jié)果顯示：與西醫(yī)治療或常規(guī)治療的對照組相比，參苓白術(shù)散加減可提高腹瀉患兒的臨床總療效率[RR=1.21，95% CI(1.16～1.27)，P<0.00001]和臨床療效愈顯率[RR=1.33，95% CI(1.19～1.49)，P<0.00001]，并可以減少不良事件的發(fā)生；同時，對于不同年齡階段的患兒，需注意不同的服用劑量。

但由于納入的原始研究數(shù)量較少、質(zhì)量普遍不高等原因，對系統(tǒng)評價結(jié)論的準(zhǔn)確性會有影響：在隨機(jī)分配方法上，4項研究[17，19,22，26]明確指出采用隨機(jī)數(shù)字表方法，2項研究[13, 27]采用抽簽法，其余7項研究[16, 20-25]則僅報告了“隨機(jī)”；在分配隱藏及盲法上，納入的研究中未報告有無實施；同時，原始研究僅報道了需納入的樣本量，但未報道樣本量的計算方法。由于納入研究之間各對照組之間的治療措施不統(tǒng)一、聯(lián)合用藥中試驗組聯(lián)合的措施不統(tǒng)一，各研究療效標(biāo)準(zhǔn)的差異，也會影響系統(tǒng)評價的結(jié)論。

綜上所述，當(dāng)前證據(jù)顯示，參苓白術(shù)散加減治療小兒腹瀉具有較好的療效，可提高患兒臨床總療效率、臨床療效愈顯率，降低不良反應(yīng)但在臨床服用時應(yīng)注意服用劑量及服用時間。由于納入的原始研究數(shù)量較少、質(zhì)量普遍不高，原始研究的樣本量較小等原因，本研究得出的結(jié)論尚需要更多高質(zhì)量、大樣本的隨機(jī)對照原始研究進(jìn)行驗證。