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      十四烷基硫酸鈉的有關物質合成與結構鑒定

      2022-07-30 07:07:30吳潔薛勐
      上海醫(yī)藥 2022年13期
      關鍵詞:氫譜碳氫硫酸鈉

      吳潔 薛勐

      (上海紫源制藥有限公司 上海 201108)

      十四烷基硫酸鈉(sodium tetradecyl sulfate,1),化學名為7-乙基-2-甲基-4-十一醇硫酸鈉(7-ethyl-2-methyl-4-undecanol sulfate sodium salt)是一種化學合成的陰離子表面活性劑,常用作治療下肢靜脈曲張和靜脈畸形的硬化劑[1-2]。早期美國FDA 批準的十四烷基硫酸鈉是由Elkins Sinn 公司制造和分銷,但由于其療效不穩(wěn)定,已于2000 年停產。2005 年Bioniche Pharma Group Ltd.獲得FDA 的批準以統(tǒng)一的名稱“Sotradecol”進行十四烷基硫酸鈉的銷售和經營。另外,加拿大的Omega Pharmaceuticals Ltd 及英國的STD Pharmaceutical Products Ltd.也獲準使用Trombovein 和Fibro-Vein 的名稱銷售十四烷基硫酸鈉[3]。十四烷基硫酸鈉是目前臨床常用的泡沫硬化劑之一[4-6]。國內生產的十四烷基硫酸鈉注射液還在產品研制階段[7]。

      目前十四烷基硫酸鈉的合成主要是以7-乙基-2-甲基-4-十一醇(2)為原料,經氯磺酸(3)磺化為7-乙基-2-甲基-4-十一烷磺酸(4),再與氫氧化鈉或碳酸鈉成鈉鹽所得(圖1)[8]。在對十四烷基硫酸鈉產品進行色譜分析時發(fā)現4 個主要有關物質,其保留時間分別為5.59、6.08、6.12、6.51 min。經氣-質聯(lián)用技術分析,有關物質分子離子峰(m/z)均為196,推測其結構可能是十四烯的4 個同分異構體(圖2)。

      圖1 十四烷基磺酸鈉合成路線

      圖2 十四烷基磺酸鈉中的四個主要有關物質

      對原料藥的合成來說,將藥物中有關物質控制在安全、合理的范圍內,有利于風險控制。出于此種考慮,也為了建立十四烷基硫酸鈉的分析方法和質量控制標準,對十四烷基硫酸鈉的質量進行研究和控制,本研究設計了有關物質合成路線(圖3),化學合成了這4 個有關物質,即以2-甲基-7-乙基-4-十一醇為起始原料,在對甲苯磺酸催化下,加熱進行脫水反應,得到的混合物經真空精餾和柱層析,分別得到4 種有關物質,并對它們的結構經質譜和核磁分析進行鑒定和確認,以期對十四烷基硫酸鈉原料藥的質量控制提供指導和幫助。

      圖3 十四烷基磺酸鈉中的四個有關物質的合成路線

      1 材料和方法

      1.1 儀器與試劑

      Thermo DFS 離子阱氣-質聯(lián)用儀(美國賽默飛世爾科技有限公司);Brucker AM-500 NMR 核磁共振儀(德國Bruker 公司);乙基-2-甲基-4-十一醇購自日本TCⅠ公司;甲苯、二氯甲烷、對甲苯磺酸、阻聚劑等均為市售分析純試劑。

      1.2 實驗操作

      250 mL 三口燒瓶,裝有電磁攪拌、溫度計、帶平衡管滴液漏斗以及分水器(上接冷凝管),置于油浴中。反應瓶內加入2-甲基-7-乙基-4-十一醇72.5 g、甲苯35 mL、阻聚劑0.1 g、一水對甲苯磺酸0.1 g,油浴加熱至回流(約120 ℃)脫水,直到基本無水(甲苯變澄清),再蒸出甲苯約25 mL,停止反應,冷卻到室溫,體系呈淡黃色透明液體。

      反應瓶中加入飽和食鹽水50 mL,攪拌10 min,轉移到分液漏斗中,分出水相,水相用二氯甲烷萃取。有機相用飽和碳酸鈉溶液中和。分出水相,有機相加入無水硫酸鎂干燥。過濾,濾餅用少量二氯甲烷洗滌。合并濾液及洗液,旋轉減壓蒸餾脫去二氯甲烷及甲苯,殘留物先進行減壓精餾,再進行柱層析,分別得到4 種白色蠟狀固體。對這4 種物質進行氣相色譜、質譜和核磁共振分析。

      2 結果

      2.1 十四烷基硫酸鈉的有關物質組成

      十四烷基硫酸鈉HPLC 檢測結果表明,其原料中主要包含4 種有關物質,其中有兩種有關物質在同一個保留時間出峰(圖4)。

      圖4 十四烷基硫酸鈉有關物質色譜圖

      2.2 結果鑒定與解析

      EⅠ質譜顯示四種有關物質的分子離子峰為均為196,結合核磁的氫譜碳譜,分子式推算為C14H28。對其進行1H-NMR、13C-NMR、DEPT-135、HSQC 碳氫相關、HMBC 碳氫遠程相關分析,主要核磁共振數據見表1 和表2。

      表1 四種有關物質的1H-NMR數據

      表2 四種有關物質的13C-NMR數據

      S1 的1H-NMR 數據顯示一共有28 個氫信號,包含有四個甲基:化學位移δH0.95(雙峰)屬于偕二甲基,為1 位和1'位兩個甲基;δH0.84 和δH0.89 分別是7 位乙基上的甲基和11 位甲基;δH2.00 是5 位的兩個質子;δH2.95 是2 位的一個質子;δH5.16、5.22 分別是3 位和4 位的兩個烯質子;根據它們之間的偶合常數10.8 Hz,判斷其為順式雙鍵。13C-NMR 數據顯示有14 個碳,結合DEPT 和氫譜,顯示共有4 個CH3,6 個CH2,4 個CH;δC137.3 和127.8 是3 位和4 位的烯碳。結合碳氫相關和質譜數據,確定有關物質S1 為(Z)-7-乙基-2-甲基十一烷-3-烯,與圖2中化合物S1的化學結構相符合。

      S2 的1H-NMR 數據顯示一共有28 個氫信號(圖5),包含有四個甲基:化學位移δH0.90(雙峰)屬于偕二甲基,為1 位和1'位兩個甲基;δH0.86 和δH0.89 分別是7位乙基上的甲基和11 位甲基;δH1.98(三重峰)是6 位的兩個質子;δH1.92(三重峰)是3 位的兩個質子;δH5.40(多重峰)是4 位和5 位的兩個烯質子;根據它們之間的偶合常數10.0 Hz,判斷其為順式雙鍵。13C-NMR數據顯示有14 個碳(圖6),結合DEPT 和氫譜,顯示共有4 個CH3,6 個CH2,4 個CH;δC129.2 和129.3 是4 位和5 位的烯碳。結合碳氫相關和質譜數據,確定有關物質S2 為(Z)-7-乙基-2-甲基十一烷-4-烯,與圖2 中化合物S2 的化學結構相符合。

      圖5 S2核磁共振氫譜(1H-NMR)

      圖6 S2核磁共振碳譜(13C-NMR)

      S3 的1H-NMR 數據顯示一共有28 個氫信號,包含有四個甲基:化學位移δH0.95(雙峰)屬于偕二甲基,為1 位和1'位兩個甲基;δH0.83 和δH0.89 分別是7 位乙基上的甲基和11 位甲基;δH1.94 是5 位的兩個質子;δH2.22 是2 位的一個質子;δH5.37 和5.34 分別是3 位和4 位的兩個烯質子;根據它們之間的偶合常數15.4 Hz,判斷其為反式雙鍵。13C-NMR 數據顯示有14 個碳,結合DEPT 和氫譜,顯示共有4 個CH3,6 個CH2,4 個CH;δC137.3 和127.6 是3 位和4 位的烯碳。結合碳氫相關和質譜數據,確定有關物質S3 為(E)-7-乙基-2-甲基十一烷-3-烯,與圖2中化合物S3的化學結構相符合。

      S4 的1H-NMR 數據顯示一共有28 個氫信號,包含有四個甲基:化學位移δH0.87(雙峰)屬于偕二甲基,為1 位和1'位兩個甲基;δH0.84 和δH0.89 分別是7 位乙基上的甲基和11 位甲基;δH1.96(三重峰)是6 位的兩個質子;δH1.87(三重峰)是3 位的兩個質子;δH5.34 和5.37 分別是4 位和5 位的兩個烯質子;根據它們之間的偶合常數15.2 Hz,判斷其為反式雙鍵。13C-NMR數據顯示有14 個碳,結合DEPT 和氫譜,顯示共有4 個CH3,6 個CH2,4 個CH;δC130.3 和129.8 是4 位和5位的烯碳。結合碳氫相關和質譜數據,確定有關物質S4為(E)-7-乙基-2-甲基十一烷-4-烯,與圖2 中化合物S4 的化學結構相符合。

      3 討論

      眾所周知,大多數醇在質子酸存在下加熱時,會發(fā)生分子內脫水,且主要按E1 機理進行[9]。在十四烷基硫酸鈉的合成反應過程中,由于所用的主要原料之一為氯磺酸,此為質子酸,不可避免地會催化2-甲基-7-乙基-4-十一醇的脫水反應[10]。其反應機理如下:在本反應過程中,4 位上的羥基先得到一個質子,然后脫去一分子水形成碳正離子,此碳正離子進行Saytzeff重排,再脫去質子得到2-甲基-7-乙基-3-十一烯和2-甲基-7-乙基-4-十一烯(分別有順反兩種異構體,共四個異構體,圖2)。

      根據有關物質的合成路線分析,十四烷基硫酸鈉的合成中要盡量無水,反應溫度要盡可能低,這樣可以減少副產物的產生。對反應混合物的后處理可以用低極性的溶劑如正己烷、正庚烷來萃取處理,可以將同樣是低極性的4 個副產物除去,從而得到符合要求的十四烷基硫酸鈉。

      致謝:感謝張斯勇和葉青老師在結構解析方面對本文的貢獻。

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