利奈唑胺治療革蘭陽(yáng)性菌重癥感染新生兒的血藥濃度監(jiān)測(cè)與療效評(píng)價(jià)

許邦禮，趙青贊，王穎源，馮磊，金志鵬*

1 河南省兒童醫(yī)院/ 鄭州兒童醫(yī)院，鄭州 450018；2 鄭 州 大 學(xué) 基 礎(chǔ) 醫(yī) 學(xué) 院， 鄭 州450001

革蘭陽(yáng)性菌為新生兒感染的主要病原菌之一，是臨床常見(jiàn)的致病菌。若不及時(shí)治療，新生兒感染革蘭陽(yáng)性菌后可能會(huì)進(jìn)一步加重病情，甚至危及患兒的生命安全［1-2］。然而，近年來(lái)隨著抗生素的廣泛應(yīng)用，細(xì)菌耐藥性逐漸變強(qiáng)，增加了臨床抗菌治療工作的難度，也給臨床抗菌藥物的選擇帶來(lái)嚴(yán)峻挑戰(zhàn)。對(duì)于重癥感染患者，臨床常采用萬(wàn)古霉素進(jìn)行治療，雖然取得一定療效，但該藥易導(dǎo)致腎毒性，安全性較低。因此，選擇抗菌效果好且安全性高的抗菌藥物具有重要意義。利奈唑胺是一種 唑烷酮類(lèi)抗生素，組織穿透力強(qiáng)，作用于細(xì)菌蛋白質(zhì)合成的起始階段，對(duì)多種革蘭陽(yáng)性球菌（如金黃色葡萄球菌、鏈球菌、耐青霉素肺炎鏈球菌等）均具有較好的抗菌活性［3-4］。研究表明［5-6］，利奈唑胺治療早期革蘭陽(yáng)性菌重癥感染，可有效控制病情及縮短住院時(shí)間，對(duì)新生兒耐藥革蘭陽(yáng)性菌感染治療效果顯著，安全性高，尤其對(duì)于耐甲氧西林金黃色葡萄球菌感染危重患者的效果較好。目前，關(guān)于利奈唑胺治療新生兒革蘭陽(yáng)性菌感染的療效研究較少。本研究通過(guò)考察利奈唑胺的血藥濃度及臨床療效，以期為新生兒革蘭陽(yáng)性菌感染的治療提供新思路。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017 年5 月~2020 年5 月本院收治的102 例接受利奈唑胺治療的革蘭陽(yáng)性菌重癥感染新生兒的臨床資料進(jìn)行回顧性分析。其中，新生兒敗血癥43 例，新生兒肺炎28 例，新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎19 例，其他12 例；男性58 例，女性44 例；日齡10~22 天，平均日齡（16.26±4.27）天；體重1500~3000g，平均體重（2205.17±684.25）g；合并基礎(chǔ)病28 例；孕周28~38 周，平均孕周（32.72±3.15）周。本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)通過(guò)（倫理批號(hào)：20170322），符合《世界醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)赫爾辛基宣言》。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①根據(jù)臨床體征及體外細(xì)菌學(xué)培養(yǎng)確診為革蘭陽(yáng)性菌重癥感染的新生兒。②臨床資料完整者。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①對(duì)本研究所用藥物過(guò)敏者。②合并嚴(yán)重肝腎功能障礙者。③使用過(guò)其他抗革蘭陽(yáng)性菌藥物者。

1.2 治療方法

新生兒接受利奈唑胺片（Pharmacia & Upjohn Company，注冊(cè)證號(hào)H20181089，規(guī)格 600mg）治療72h 后，由臨床醫(yī)師每日評(píng)定初始治療效果，療程14 天。利奈唑胺片的用法用量：口服，10mg/kg，tid。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 新生兒病原學(xué)

采用BacT/ALERT 3D 全自動(dòng)細(xì)菌培養(yǎng)儀（法國(guó)梅里埃公司）進(jìn)行病原菌的培養(yǎng)；使用VITEK 2 Compact 全自動(dòng)微生物鑒定系統(tǒng)（法國(guó)梅里埃公司）進(jìn)行菌株鑒定；藥敏試驗(yàn)依據(jù)美國(guó)臨床和實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)化協(xié)會(huì)（2014 年）標(biāo)準(zhǔn)。

1.3.2 血藥濃度

新生兒連續(xù)給藥6 天至利奈唑胺血藥濃度達(dá)穩(wěn)態(tài)后，在第7 天給藥前30min 取靜脈血1ml，采用熒光偏振免疫分析法測(cè)定利奈唑胺血藥濃度。檢測(cè)儀器為AxSYM 全自動(dòng)化學(xué)發(fā)光免疫分析儀（美國(guó)雅培公司）；試劑為AxSYM 配套利奈唑胺試劑盒（深圳振強(qiáng)生物技術(shù)有限公司）。

1.3.3 臨床療效

根據(jù)《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》［7］，抗菌藥物療效分為痊愈、顯效、進(jìn)步、無(wú)效4 級(jí)。痊愈：癥狀、體征、實(shí)驗(yàn)室檢查和細(xì)菌學(xué)檢查均恢復(fù)正常；顯效：上述指標(biāo)有1 項(xiàng)未完全恢復(fù)正常；進(jìn)步：病情好轉(zhuǎn)，但不明顯；無(wú)效：用藥72h 后病情無(wú)明顯好轉(zhuǎn)甚至加重。總有效率=（痊愈例數(shù)+顯效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

革蘭陽(yáng)性菌清除：治療后血培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰。未清除：治療后血培養(yǎng)仍為陽(yáng)性或轉(zhuǎn)為其他類(lèi)型革蘭陽(yáng)性菌。

1.3.4 血清指標(biāo)

于給藥前和給藥后抽取新生兒靜脈血3ml，3000r/min 離心30min，獲取血清檢驗(yàn)樣本，冷凍保存待測(cè)。采用7060 全自動(dòng)生化分析儀（日本日立公司）檢測(cè)血清肌酐（creatinine，Cr）、總膽紅素（total bilirubin，TBIL）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（aspartate aminotransferase，AST）、谷丙轉(zhuǎn)氨酶（alanine aminotransferase，ALT）水平。

1.3.5 不良反應(yīng)

統(tǒng)計(jì)治療期間新生兒嘔吐、腹瀉、皮疹、血小板減少（血小板計(jì)數(shù)＜100×109/L）等不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 22.0 軟件分析處理數(shù)據(jù)。計(jì)數(shù)資料以n（%）表示，行χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料以x±s表示，行t檢驗(yàn)。P＜0.05 表示有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

2 結(jié)果

2.1 新生兒病原學(xué)

102 例革蘭陽(yáng)性菌重癥感染新生兒中，共檢出革蘭陽(yáng)性菌63 株（27 株耐藥）。其中，無(wú)乳鏈球菌28 株、金黃色葡萄球菌23 株、表皮葡萄球菌6 株、溶血性葡萄球菌6 株。藥敏結(jié)果顯示均對(duì)利奈唑胺敏感。

2.2 血藥濃度

給藥后，新生兒平均利奈唑胺谷濃度為8.41μg/ml。利奈唑胺血藥濃度監(jiān)測(cè)結(jié)果見(jiàn)表1。

表1 新生兒利奈唑胺血藥濃度監(jiān)測(cè)結(jié)果

2.3 臨床療效

治愈57 例，顯效35 例，進(jìn)步6 例，無(wú)效4 例，總有效率90.20%；革蘭陽(yáng)性菌清除率92.06%。見(jiàn)表2。

表2 利奈唑胺治療新生兒革蘭陽(yáng)性菌重癥感染的療效分析

2.4 血藥濃度與臨床療效的關(guān)系

利奈唑胺血藥濃度5~10μg/ml 的新生兒治療總有效率高于血藥濃度＜5μg/ml 者（χ2=10.293，P=0.001）、與 血 藥 濃 度11~20μg/ml 和＞20μg/ml者 比 較 無(wú) 統(tǒng) 計(jì) 學(xué) 差 異（χ2=0.596，P=0.440 和χ2=3.717，P=0.054）。見(jiàn)表3。

表3 利奈唑胺血藥濃度與臨床療效的關(guān)系 n（%）

2.5 血清指標(biāo)

給藥后，新生兒血清Cr、TBIL、AST、ALT水平低于給藥前（P＜0.05）。見(jiàn)表4。

表4 給藥前和給藥后新生兒血清指標(biāo)變化 n=102，x±s

2.6 不良反應(yīng)

共出現(xiàn)17 例藥物不良反應(yīng)，總發(fā)生率16.67%。其中，嘔吐1 例、腹瀉8 例、皮疹3 例、血小板減少5 例。給藥后的第5 天和第6 天均有4 例新生兒出現(xiàn)腹瀉，服用蒙脫石散和雙歧桿菌三聯(lián)活菌散治療3 天后好轉(zhuǎn)。給藥后的第5~11 天出現(xiàn)5 例血小板減少，3 例靜脈滴注丙種球蛋白、2 例輸注血小板，治療2~5 天后好轉(zhuǎn)。1 例嘔吐和3 例皮疹未行特殊干預(yù)處理，停藥后自行消失。

3 討論

3.1 革蘭陽(yáng)性菌感染

近年來(lái)，隨著革蘭陽(yáng)性菌的增多，感染的概率也越來(lái)越高。在新生兒感染性疾病中，革蘭陽(yáng)性菌為主要病原菌。革蘭陽(yáng)性球菌是一種易引發(fā)新生兒重癥感染的致病菌，也是引發(fā)社區(qū)和院內(nèi)感染的重要病原菌?？股氐拇罅渴褂脤?dǎo)致耐藥菌株的數(shù)量急劇增多，細(xì)菌耐藥情況日趨嚴(yán)重，耐甲氧西林金黃色葡萄球菌、耐青霉素肺炎鏈球菌等病原菌的臨床檢出率也逐年升高，嚴(yán)重影響抗菌藥物的治療效果，甚至?xí)鸶锾m陽(yáng)性菌重癥感染，對(duì)患兒生命健康造成嚴(yán)重威脅［8-9］。臨床常采用萬(wàn)古霉素作為抗菌治療藥物，但易出現(xiàn)腎毒性，安全性較低。因此，選擇抗菌效果好且安全性高的抗菌藥物具有重要意義。

3.2 利奈唑胺的抗菌效果

利奈唑胺是一類(lèi)新型化學(xué)合成抗菌藥，也是第1 批被用于臨床的抗菌藥物，其相對(duì)分子質(zhì)量較小，組織穿透力強(qiáng)，對(duì)多種革蘭陽(yáng)性菌及耐藥革蘭陽(yáng)性球菌均具有抗菌活性。利奈唑胺抑菌效果較強(qiáng)，通過(guò)作用于細(xì)菌蛋白質(zhì)合成的起始階段，抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成，從而達(dá)到清除革蘭陽(yáng)性球菌的目的［10-11］。利奈唑胺可抑制大部分革蘭陽(yáng)性菌，治療新生兒感染療效顯著，特別是治療耐甲氧西林金黃色葡萄球菌感染的危重患者效果較好，具有較高的細(xì)菌清除率，可作為臨床用藥選擇［12-14］。

3.3 利奈唑胺的血藥濃度監(jiān)測(cè)及療效評(píng)價(jià)

利奈唑胺用于治療新生兒革蘭陽(yáng)性菌重癥感染的血藥濃度及療效研究仍相對(duì)較少。本研究中，總有效率90.20%，革蘭陽(yáng)性菌清除率92.06%。表明利奈唑胺治療新生兒革蘭陽(yáng)性菌重癥感染的臨床療效較好，細(xì)菌清除率較高。相關(guān)研究證實(shí)，利奈唑胺治療革蘭陽(yáng)性球菌重癥感染，可縮短藥物起效時(shí)間和住院時(shí)間，革蘭陽(yáng)性球菌清除率93.02%，安全性高［15］。本研究中，給藥后新生兒平均利奈唑胺谷濃度為8.41μg/ml。利奈唑胺血藥濃度5~10μg/ml者的總有效率高于血藥濃度＜5μg/ml 者（P＜0.05），表明藥物濃度是保證臨床療效的重要條件。

3.4 利奈唑胺的不良反應(yīng)

相關(guān)研究表明，利奈唑胺谷濃度對(duì)臨床療效具有較高的預(yù)測(cè)價(jià)值，通過(guò)監(jiān)測(cè)血藥濃度制定個(gè)體化給藥方案，可提高臨床治愈率，但利奈唑胺易引發(fā)嘔吐、腹瀉、皮疹、血小板減少等不良反應(yīng)［16-18］。因此，在應(yīng)用利奈唑胺的過(guò)程中，應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測(cè)患兒的血液學(xué)指標(biāo)，積極預(yù)防和避免藥物不良反應(yīng)的發(fā)生。本研究中，給藥后新生兒血清Cr、TBIL、AST、ALT 水平均降低。102 例新生兒中，共出現(xiàn)17 例藥物不良反應(yīng)，總發(fā)生率16.67%。新生兒腹瀉服用蒙脫石散和雙歧桿菌三聯(lián)活菌散治療3 天后好轉(zhuǎn)；血小板減少經(jīng)靜脈滴注丙種球蛋白或輸注血小板治療2~5 天后好轉(zhuǎn)；嘔吐和皮疹未行特殊干預(yù)處理，停藥后自行消失。表明利奈唑胺能改善新生兒肝功能指標(biāo)，且未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，安全性較高。季文媛等［16］研究結(jié)果亦表明，利奈唑胺治療新生兒耐藥革蘭陽(yáng)性球菌敗血癥的療效顯著，且不會(huì)增加不良反應(yīng)的發(fā)生率，值得臨床推廣應(yīng)用。

綜上所述，利奈唑胺治療新生兒革蘭陽(yáng)性菌重癥感染療效較好，可改善肝功能指標(biāo)，且安全性較好。目前關(guān)于利奈唑胺治療新生兒革蘭陽(yáng)性菌重癥感染的血藥濃度及療效評(píng)價(jià)的研究較少，仍需要大樣本研究進(jìn)一步評(píng)估其在新生兒感染中的治療效果及安全性。同時(shí)，監(jiān)測(cè)血藥濃度對(duì)于確保療效、用藥安全與合理等具有重要的臨床意義，可作為后期臨床研究中的重點(diǎn)研究方向。