崔永欣,連加玉
周口市中心醫(yī)院肛腸外科,周口466000
結(jié)直腸癌(colorectal cancer,CRC)為消化道常見惡性腫瘤,發(fā)病率在全球惡性腫瘤中高居第3 位,且近年來呈明顯上升趨勢,因早期缺乏特異性臨床表現(xiàn)導(dǎo)致CRC 確診時常已進展為中晚期,故患者預(yù)后情況較為不理想,5 年和10 年生存率分別約65%和58%[1-2]。隨著全結(jié)腸系膜切除術(shù)(complete mesocolic excision,CME)和新輔助化療(neo-adjuvant chemoradiotherapy,neoCRT)聯(lián)合應(yīng)用,CRC 治療水平明顯提升,但仍有20%~40%患者因術(shù)后復(fù)發(fā)死亡[3]。既往研究表明,華蟾素用于抗腫瘤治療效果顯著,聯(lián)合放化療可有效抑制腫瘤細胞生長并緩解患者癥狀,減少不良反應(yīng)發(fā)生,現(xiàn)已廣泛用于肺癌、肝癌及胃癌等惡性腫瘤干預(yù)[4-6]。史延江等[7]研究發(fā)現(xiàn),華蟾素膠囊能明顯提升Ⅲ期結(jié)腸癌術(shù)后FOLFOX4 化療方案治療效果,并改善患者生活質(zhì)量。本研究主要探討華蟾素膠囊對CRC 術(shù)后輔助化療患者免疫功能及術(shù)后復(fù)發(fā)的影響,現(xiàn)報道如下。
選 取2012 年12 月~2015 年12 月 本 院94 例術(shù)后接受neoCRT 干預(yù)的CRC 患者臨床資料開展回顧性研究,根據(jù)是否應(yīng)用華蟾素分為觀察組(53例)和對照組(41 例)。兩組性別、年齡、美國癌癥聯(lián)合委員會(American Joint Committee on Cancer,AJCC)分期和腫瘤病理類型等臨床基本資料比較無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05),具有可比性。見表1。
表1 兩組患者臨床基本資料比較
納入標(biāo)準(zhǔn):①經(jīng)成功完成手術(shù)治療且病理結(jié)果證實為CRC 者。②年齡≥18 歲者。③術(shù)后生命體征平穩(wěn)且KPS 評分[8]>70 分者。④患者及家屬均詳細了解本研究內(nèi)容并簽署知情同意書。
排除標(biāo)準(zhǔn):①合并其他類型惡性腫瘤者。② 合并嚴重感染或器官功能不全者。③ 合并腸梗阻等其他腸道病變者。④ CRC 復(fù)發(fā)或已出現(xiàn)遠處轉(zhuǎn)移者。⑤ 無法耐受華蟾素膠囊或本研究所用其他化療藥物者。
兩組均以內(nèi)側(cè)入路行CME 手術(shù)。術(shù)后對照組采用由亞葉酸鈣(calcium folinate,CF)、5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil,5-Fu)和奧沙利鉑(oxaliplatin,L-OHP)組 成 的FOLFOX6 方 案化療,以14 天為1 個周期,2 周期為1 個療程,共8 個療程。其中,亞葉酸鈣氯化鈉注射液(大連天宇制藥有限公司,國藥準(zhǔn)字H20041525,規(guī)格100ml∶0.1g)用藥第1 天 以200mg/m2靜 脈滴注。氟尿嘧啶氯化鈉注射液(紫光古漢集團衡陽制藥有限公司,國藥準(zhǔn)字H20050010,規(guī)格100ml∶0.5g)用藥第1 天以400mg/m2靜脈推注,再以2400mg/m2持續(xù)滴注48h。奧沙利鉑甘露醇注射液(四川美大康佳樂藥業(yè)有限公司,國藥準(zhǔn)字H20050141,規(guī)格100ml∶0.1g)用藥第1 天以100mg/m2靜脈滴注3h。觀察組在對照組基礎(chǔ)上加用華蟾素膠囊(陜西東泰制藥有限公司,國藥準(zhǔn)字Z20050846,規(guī)格0.25g)口服0.5g/次,tid,以1 個月為1 個療程,用藥4 個療程。
①KPS 評分:比較兩組CRC 手術(shù)患者化療前及化療1、4、8 個周期時KPS 評分變化。②免疫功能:采集兩組化療前和化療后空腹外周靜脈血3ml×2管,加入EDTA 抗凝,采用Coulter FC500 型流式細胞儀(Beckman 公司)檢測CD4+、CD8+T細胞和NK 細胞百分比,并計算CD4+/CD8+,試劑盒購自北京中杉金橋生物技術(shù)有限公司;另取靜脈血3ml 離心后取上清液冷凍保存,采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測免疫球蛋白G(immunoglobulin G,IgG)、免疫球蛋白M(immunoglobulin M,IgM)和免疫球蛋白A(immunoglobulin A,IgA)水平,試劑盒購自美國ADL 公司;所有操作步驟均嚴格按照說明書要求執(zhí)行。③不良反應(yīng):記錄并比較兩組化療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況,如惡心、嘔吐、骨髓抑制、口腔潰瘍、神經(jīng)毒性等。④術(shù)后復(fù)發(fā)情況:兩組術(shù)后均隨訪5 年時間,每3 個月門診復(fù)查一次,觀察腫瘤復(fù)發(fā)情況。
采用SPSS 22.0 軟件分析處理數(shù)據(jù)。計數(shù)資料以n(%)表示,組間比較采用χ2檢驗或Fisher 精確檢驗;符合正態(tài)分布的計量資料以x±s表示,兩組間比較采用重復(fù)測量方差分析,其中有統(tǒng)計學(xué)差異者采用SNK-q檢驗進行兩兩比較。P<0.05表示有統(tǒng)計學(xué)差異。
化療4 個周期和8 個周期,兩組KPS 評分降低,觀察組KPS 評分高于對照組,均有統(tǒng)計學(xué)差異(P<0.05)。見表2。
表2 兩組化療前和化療期間KPS 評分比較 x±s,分
表3 兩組化療前和化療后T 淋巴亞群分布情況比較 x±s
表5 兩組化療期間不良反應(yīng)比較 n(%)
化療后,兩組IgG、IgM 和IgA 水平均降低,觀察組IgG、IgM 和IgA 水平高于對照組,均有統(tǒng)計學(xué)差異(P<0.05)。見表4。
表4 兩組化療前和化療后體液免疫指標(biāo)比較 x±s,g/L
觀察組骨髓抑制發(fā)生率低于對照組(P<0.05)。兩組惡心、嘔吐、口腔潰瘍和神經(jīng)毒性比較無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)。
隨訪5 年中,觀察組失訪3 例(5.66%),對照組失訪2 例(4.88%)。觀察組術(shù)后復(fù)發(fā)率(52.83%)低于對照組(75.61%),有統(tǒng)計學(xué)差異(χ2=4.40,P=0.036)。見圖1。
圖1 兩組術(shù)后5 年內(nèi)復(fù)發(fā)曲線
目前CRC 發(fā)病機制尚未完全明確,可能與遺傳變異、生活習(xí)慣和環(huán)境變化等因素有關(guān),手術(shù)切除是現(xiàn)階段主要治療方法,同時給予輔助放化療、靶向治療和免疫調(diào)節(jié)等綜合干預(yù)有利于提升手術(shù)效果和改善患者預(yù)后[9-11]。CRC 常用化療方案包括FOLFOX、XELOX、FOLFIRI 等,均可有效殺滅腫瘤細胞并縮小病灶范圍,但同時也常對機體正常組織和器官造成損害,導(dǎo)致患者免疫功能和造血功能不同程度減退,影響患者預(yù)后[12]。
華蟾素在傳統(tǒng)中藥蟾酥基礎(chǔ)上提取形成的中藥提取物,是中華大蟾蜍干燥表皮和腺體分泌物加工提取的脂溶性物質(zhì),其化學(xué)成份復(fù)雜,包括多肽、吲哚類生物堿以及甾體類強心苷等[13]。華蟾素在清熱解毒和消腫止痛方面表現(xiàn)出良好效果,目前認為其有效成份主要為吲哚類生物堿,能抑制多種惡性腫瘤細胞生長和轉(zhuǎn)移,尤其有利于緩解疼痛等癌癥相關(guān)癥狀[14]。本研究回顧性分析華蟾素膠囊在CRC 術(shù)后患者輔助化療中的應(yīng)用情況,結(jié)果顯示,兩組化療4 個周期和8 個周期KPS 評分降低,觀察組KPS 評分高于對照組。表明加用華蟾素有利于維持患者體力和健康狀態(tài),緩解抗腫瘤治療相關(guān)不良反應(yīng)對患者健康和生活質(zhì)量造成影響,對患者堅持治療和改善預(yù)后十分重要。FOLFOX6 化療方案在有效殺滅腫瘤細胞同時常抑制骨髓,導(dǎo)致免疫細胞和血細胞減少,對患者預(yù)后和生活質(zhì)量產(chǎn)生不利影響[15]。本研究結(jié)果顯示,兩組化療后和NK 細 胞 減 少,觀 察 組和NK 細胞數(shù)高于對照組,且觀察組IgG、IgM 和IgA 水平均高于對照組。表明華蟾素聯(lián)合FOLFOX6 方案用于CRC 術(shù)后治療有利于減少化療造成的免疫功能破壞,與閆立輝等[16]、馬海鋒[17]報道結(jié)果相近。免疫功能在清除腫瘤細胞和防止腫瘤復(fù)發(fā)中占有重要地位,同時也是反映機體健康狀態(tài)的重要指標(biāo)。惡性腫瘤及其手術(shù)和放化療均可引
綜上所述,華蟾素膠囊用于CRC 術(shù)后輔助化療患者,有利于維持機體免疫功能穩(wěn)定,減少不良反應(yīng)發(fā)生,對減少腫瘤術(shù)后復(fù)發(fā)、改善患者健康狀態(tài)具有積極作用。