手性雙硫脲催化不對(duì)稱Pictet-Spengler環(huán)化反應(yīng)

張 敏，甘 坤，劉 莉，陳治明

(貴州師范大學(xué) 化學(xué)與材料科學(xué)學(xué)院，貴州省功能材料化學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，貴州 貴陽(yáng) 550001)

β-咔啉是構(gòu)成許多天然產(chǎn)物和藥物的結(jié)構(gòu)單元[1]，是一類廣泛分布在自然界具有三環(huán)結(jié)構(gòu)的生物堿[2-3]，其具有抗菌、抗病毒、抗腫瘤、抗血栓以及中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制等活性[4-7].天然β-咔啉類化合物主要存在于植物、微生物和海洋生物體中[8-9]，但由于其結(jié)構(gòu)復(fù)雜，不易獲得，因此化學(xué)研究者越來(lái)越重視β-咔啉類化合物的合成和性能研究.早在1911 年，Pictet 和Spengler[10]首次報(bào)道了苯乙胺和甲醛在酸性條件下的縮合反應(yīng)（P-S 反應(yīng)），合成了四氫異喹啉.而后Tatsui[11]小組利用色胺為底物，經(jīng)過(guò)相似的反應(yīng)歷程合成了1-甲基-1,2,3,4-四氫-β-咔啉，為以后合成β-咔啉類衍生物奠定了基礎(chǔ).1998 年，Nakagawa課題組[12]報(bào)道了首例對(duì)映選擇性的Pictet-Spengler反應(yīng)，該反應(yīng)以硝酮為原料在二異松蒎基氯硼烷催化下發(fā)生P-S 環(huán)化反應(yīng)，-78 ℃下反應(yīng)6 h，合成了N-羥基四氫-β-咔啉化合物，但催化效果不理想.2004 年，Jacobsen[13]報(bào)道了單硫脲催化的不對(duì)稱P-S 反應(yīng)，首先通過(guò)色胺和醛縮合得到亞胺，然后再在乙酰氯和2,6-二甲基哌啶的作用下形成酰亞胺離子，以乙醚為溶劑，-30 ℃下反應(yīng)24 h，得到N-β-乙?；乃臍?β-咔啉化合物，可得較高的對(duì)映選擇性，但底物普適性只適用于脂肪醛，對(duì)芳香醛則表現(xiàn)出較低的反應(yīng)活性.List 等[14]、Hiemstra H 等[15]、Leighton L 等[16]先后報(bào)道了合成β-咔啉化合物的方法，雖然這些方法在合成應(yīng)用中有著潛在的價(jià)值，但反應(yīng)條件苛刻，污染環(huán)境.因此，需要進(jìn)一步尋找簡(jiǎn)單而更有效的催化劑.

本文報(bào)道用聯(lián)二萘酚酸為原料，通過(guò)多步反應(yīng)成功合成了3 種新型軸手性雙硫脲催化劑（1a～1c），合成線見(jiàn)圖1.該催化劑具有綠色、高效[17-19]、多活性中心、多氫鍵且結(jié)構(gòu)上下對(duì)稱可調(diào)等優(yōu)點(diǎn)，其中的聯(lián)二萘酚酸部分、分子結(jié)構(gòu)內(nèi)的羥基部分和硫脲中的氫鍵部分可能共同與底物作用加快反應(yīng)的進(jìn)程，理論上可以高效地催化不對(duì)稱反應(yīng).本文將新合成的雙硫脲催化劑應(yīng)用到色胺與芳香醛生成β-咔啉類化合物（4a～4r），取得較高的收率82%和最高達(dá)88%的對(duì)映選擇性.

圖1 催化劑的合成路線Fig.1 Synthesis route of catalysts

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 儀器與試劑JEOL ECX 400MHz 核磁共振儀(TMS 為內(nèi)標(biāo)，美國(guó)Bruker 公司)；EL104 型電子分析天平；RE-52 旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀(上海亞榮生化儀器廠)；X-6 數(shù)字顯微熔點(diǎn)測(cè)定儀(北京泰克有限公司)；超高分辨飛行時(shí)間質(zhì)譜(UHR TOF LC/MS Mass Spectrometer，Bruker 公司).

羥基-2-萘甲酸(阿拉丁化學(xué)試劑有限公司)、色胺 (國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司)、6-甲氧基色胺(上海阿拉丁生化科技股份有限公司)、苯甲醛(國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司)、o/p/m-氯苯甲醛(阿拉丁化學(xué)試劑有限公司)、苯甲酸(阿拉丁化學(xué)試劑有限公司)、甲苯(國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司)等試劑及 其他所需試劑和溶劑均為分析純.

1.2 實(shí)驗(yàn)方法稱取0.15 g (0.4 mmol)的(R)-2,2′-二羥基-1,1′-二萘-3,3′-二甲酸（根據(jù)文獻(xiàn)[20]制備）于100 mL 圓底燒瓶中，并用20 mL CHCl3溶液溶解，隨后加入1 mL 氯化亞砜，升溫至80 ℃，回流攪拌6 h，直到氣體全部逸出后減壓蒸發(fā)出溶劑，得(R)-2,2′-二羥基-1,1′-二萘-3,3′-二甲酰氯待用.在裝有磁力攪拌的50 mL 單口燒瓶中，依次加入0.1 g(1 mmol) 硫氰酸鉀、PEG-400 和10 mL 純化的二氯甲烷，攪拌直到PEG-400 均勻地分散在有機(jī)溶劑中后，將已制備好的(R)-2,2′-二羥基-1,1′-二萘-3,3′-二甲酰氯全部溶解在10 mL 二氯甲烷溶液中，用恒壓滴液漏斗緩慢滴加到溶有硫氰酸鉀的二氯甲烷溶液中，約5 min 加完，持續(xù)攪拌，TLC 檢測(cè)酰氯消失，反應(yīng)完成，有沉淀生成.旋蒸除掉溶劑，得黃色固體.最后在150 mL 三頸燒瓶中用15 mL THF 溶液溶解制備好的異硫氰酸酯，再在N2氣保護(hù)下加0.1 mL (0.6 mmoL) 1-芐基吡咯烷-3-胺，磁力攪拌并在冰浴條件下反應(yīng)12 h，TLC 檢測(cè)反應(yīng)完成，旋蒸除去溶劑，柱層析純化（洗脫劑V石油醚∶V乙酸乙酯=8∶1），得黃色固體1a，產(chǎn)率68%，（圖1）.

以同樣的方法制得催化劑1b～1c.

1a：黃色固體，產(chǎn)率68%，m.p.238.2～242.8 ℃；1H NMR (400 MHz，DMSO-d6)δ：8.68 (s)，7.98 (s)，7.31 (s)，7.20 (s)，4.81 (s)，3.92 (t，J=184.8 Hz)，2.77(d，J=213.9 Hz)，1.34 (s)，1.22 (s)，1.00 (d，J=109.1 Hz)，-0.01 (s).13C NMR (101 MHz，DMSO-d6)δ：166.74 (s)，158.70 (s)，128.57 (s)，127.59 (s)，54.30 (s)，52.54 (s)，46.61 (s)，46.18 (s)，41.25～40.78 (m)，40.65 (s)，40.34 (d，J=21.0 Hz)，40.03 (s)，39.82 (s)，39.61 (s)，39.40 (s)，35.09～34.73 (m)，32.07 (s)，31.73 (s)，30.76-30.24 (m)，29.94 (s)，29.58 (d，J=8.5 Hz)，28.90 (s)，23.74 (s)，19.19 (s)，14.09 (s)，9.12 (s).HRMS(ESI) C48H46N4O4S2[M+H]+：計(jì)算值807.303 3，實(shí)測(cè)值 807.3041.

1b：黃色固體，產(chǎn)率73%，m.p.234.1～239.0 ℃；1H NMR (400 MHz，DMSO-d6)δ：11.37 (s)，8.94～8.59 (m)，8.42～8.05 (m)，7.96 (d，J=6.6 Hz)，8.05～7.27 (m)，8.05～7.00 (m)，6.83 (t，J=11.1 Hz)，4.91(s)，4.76 (s)，4.46 (d，J=12.2Hz)，4.19 (s)，4.04 (d，J=47.9 Hz)，3.02 (s)，2.47 (s)，1.92 (s)，1.59 (s)，1.35 (s)，1.35 (s)，1.30 (d，J=45.5 Hz)，1.37～0.49 (m)，-0.04(s).13C NMR (101 MHz，DMSO-d6)δ：48.98 (s)，46.73(s)，46.22 (s)，43.01 (d，J=13.6 Hz)，42.59 (s)，42.32(s)，41.60 (s)，40.66 (s)，40.45 (s)，40.39～39.25 (m)，31.73 (s)，30.61 (d，J=12.8 Hz)，30.34 (s)，29.95 (s)，29.57 (s)，28.90 (s)，14.45 (s)，14.06 (d，J=8.2 Hz)，9.14 (s).HRMS (ESI) C38H28Br2N4O4S2[M+H]+：計(jì)算值826.999 1，實(shí)測(cè)值826.9998.

1c：黃色固體，產(chǎn)率63%，m.p.217.8～222.1 ℃；1H NMR (400 MHz，DMSO-d6)δ:11.14 (s)，8.74 (s)，8.03 (s)，7.00 (dd，J=117.2，66.1 Hz)，6.88 (s)，6.85(d，J=24.8 Hz)，6.82 (s)，4.76 (s)，4.45 (s)，4.13 (d，J=84.8 Hz)，3.93 (s)，3.91～3.72 (m)，3.03 (s)，2.47 (s)，1.95 (s)，1.55～0.27 (m)，1.04 (t，J=77.6 Hz)，1.04 (t，J=77.6 Hz)，-0.04 (s).13C NMR (101 MHz，DMSOd6)δ：158.70 (s)，45.37 (s)，44.85 (s)，40.03 (s)，31.80(s).HRMS (ESI) C40H34N4O6S2[M+H]+：計(jì)算值731.199 3，實(shí)測(cè)值731.2002.

1.3 四氫-β-咔啉類衍生物的合成將1.00g (7.14 mmol)4-氯苯甲醛溶于10 mL DCM 中，用4 mol/L氫氧化鈉水溶液洗滌3 次，每次用量10 mL.有機(jī)層用無(wú)水Na2SO4干燥，過(guò)濾濃縮高真空（133.3 Pa）得白色半晶固體備用.在裝有磁力攪拌的三頸燒瓶中依次加入95 mg (0.1 mmol) 色胺，77 mg (0.55 mmol)4-氯苯甲醛，催化劑用量為x=20%（1c），在高真空下反應(yīng)5 min，燒瓶用N2清洗，蓋上橡皮隔膜，再加入10 mL 甲苯和12 mg (0.1 mmol) 苯甲酸，在室溫下攪拌66 h，TLC 監(jiān)測(cè)反應(yīng)完成后用10 mL 飽和NaHCO3水溶液淬滅，然后用乙酸乙酯萃取，有機(jī)相用無(wú)水Na2SO4干燥，旋蒸除去溶劑，柱層析純化（洗脫劑V石油醚∶V乙酸乙酯=2∶1），得產(chǎn)物4m（圖2）.用同樣的方法制備4a～4r.

(R)-1-Phenyl-2,3,4,9-tetrahydro-1H-pyrido[3,4-b]indole(4a)：白色固 體，產(chǎn)率83%，ee 值84%，(ChiralPak AD-H,25% MeOH,3 mL/min,230 nm,tR(major)=2.79 min).1H NMR (400 MHz,DMSO-d6)δ：7.59 (d,1H,J=8.0 Hz),7.56～7.53 (m,3H),7.48～7.46 (m,2H),7.33 (d,1H,J=8.0Hz),7.19 (t,1H,J=8.0 Hz),7.12 (t,1H,J=8.0Hz),5.96 (s,1H),3.70～3.65 (m,1H),3.62～3.57 (m,1H),3.35-3.26 (m,1H),3.22～3.18(m,1H).13C NMR (101 MHz,DMSO-d6)δ：18.6,56.0,108.0,112.1,118.7,119.5,122.4,126.3,129.1,129.3,130.2,130.6,135.3,137.1.HRMS (ESI) C17H16N2[M+H]+：計(jì)算值249.138 6，實(shí)測(cè)值 249.1391.

(R)-1-(2-Chlorophenyl)-l-2,3,4,9-tetrahydro-1Hpyrido[3,4-b]indole(4b)：白色固體，產(chǎn)率86%，ee 值89%，(ChiralPak AD-H,25% MeOH,3 mL/min,230 nm,tR(major)=2.79 min).1H NMR (400 MHz,DMSO-d6)δ(:7.63 (br s,1H),7.57 (d,1H,J=7.0 Hz),7.47 (dd,1H,J=8.0 Hz,1.2 Hz),7.27～7.23 (m,2H),7.18-7.10 (m,4H),5.70(s,1H),3.29～3.23 (m,1H),3.18～3.12 (m,1H),2.95～2.81 (m,2H).13C NMR (101 MHz,DMSO-d6)δ：139.1,135.8,133.8,133.0,130.1,129.8,129.1,127.7,127.0,121.8,119.4,118.2,110.9,110.8,53.6,41.7,22.4.HRMS (ESI) C17H15ClN2[M+H]+：計(jì)算值283.099 7，實(shí)測(cè)值283.1003.

(R)-1-(3-Chlorophenyl)-l-2,3,4,9-tetrahydro-1Hpyrido[3,4-b]indole(4c)：白色固體，產(chǎn)率84%，ee 值87%，(ChiralPak ADH,25% MeOH,3 mL/min,230 nm,tR(major)=2.79 min).1H NMR (400 MHz,DMSO-d6)δ：7.56～7.54(m,1H),7.53 (br s,1H),7.33～7.29 (m,3H),7.27～7.21 (m,2H),7.18 (dtd,1H,J=15.8 Hz,7.1 Hz,1.4 Hz),5.15 (s,1H),3.38～3.33 (m,1H),3.18～3.11 (m,1H),3.00～2.89 (m,1H),2.85 (dtd,1H,J=15.3 Hz,4.5 Hz,1.9 Hz).13C NMR (101 MHz,DMSO-d6)δ：143.8,135.9,134.7,133.4,130.0,128.5,128.4,127.2,126.6,121.9,119.5,118.3,110.8,110.5,57.5,42.6,22.4.HRMS (ESI) C17H15ClN2[M+H]+：計(jì)算值283.099 7，實(shí)測(cè)值283.1002.

(R)-1-(4-Chlorophenyl)-l-2,3,4,9-tetrahydro-1Hpyrido[3,4-b]indole(4d)：白色固體，產(chǎn)率82%，ee值85%，(ChiralPak ADH,25% MeOH,3 mL/min,230 nm,tR(major)=2.79 min).1H NMR (400 MHz,DMSO-d6)δ：7.58～7.55(m,1H),7.52 (br s,1H),7.36～7.33 (m,2H),7.30～7.27 (m,2H),7.26～7.24 (m,1H),7.20 (qd,2H,J=7.1 Hz,1.4 Hz),5.17 (s,1H),3.40～3.34 (m,1H),3.20 (ddd,1H,J=12.5 Hz,8.8 Hz,4.8 Hz),3.02～2.91 (m,1H),2.87～2.81 (m,1H).HRMS(ESI) C17H15ClN2[M+H]+：計(jì)算值283.099 7，實(shí)測(cè)值283.1006.

(R)-1-(2-Methoxyphenyl)-l-2,3,4,9-tetrahydro-1Hpyrido[3,4-b]indole(4e)：白色固體，產(chǎn)率76%，ee 值78%，(ChiralPak ADH,25% MeOH,3 mL/min,230 nm,tR(major)=2.79 min).1H NMR (400 MHz,DMSO-d6)δ：7.70 (br s,1H),7.54 (m,1H),7.31～7.27 (m,1H),7.25 (dd,1H,J=7.5 Hz,1.4 Hz),7.16～7.09 (m,2H),7.08 (dd,1H,J=7.5 Hz,1.4 Hz),6.98 (d,J=7.5 Hz,1H,),6.90 (td,1H,J=7.5 Hz,1.4 Hz),5.65 (s,1H),3.91 (s,3H),3.33 (dt,1H,J=12.5 Hz,5.3 Hz),3.18～3.12 (m,1H),3.00～2.80 (m,2H).HRMS (ESI) C18H18N2O[M+H]+：計(jì)算值279.149 2，實(shí)測(cè)值 279.1499.

(R)-1-(3-Methoxyphenyl)-l-2,3,4,9-tetrahydro-1Hpyrido[3,4-b]indole(4f)：白色固體，產(chǎn)率78%，ee 值80%，(ChiralPak ADH,25% MeOH,3 mL/min,230 nm,tR(major)=2.79 min).1H NMR (400 MHz,DMSO-d6)δ:7.55 (d,J=7.8 Hz,1H),7.52 (br s,1H),7.29～7.2 2 (m,2H),7.16～7.09 (m,2H),6.92～6.86 (m,3H),5.16 (s,1H),3.77 (s,3H),3.43～3.38 (m,1H),3.19～3.12 (m,1H),2.98～2.90 (m,1H),2.85～2.79 (m,1H).13C NMR(101 MHz,DMSO-d6)δ：160.0,129.8,121.7,120.7,119.4,118.2,113.9,113.8,110.8,110.0,58.1,55.3,22.3.HRMS (ESI) C18H18N2O[M+H]+：計(jì)算值279.149 2，實(shí)測(cè)值 279.1497.

(R)-1-(4-Methoxyphenyl)-l-2,3,4,9-tetrahydro-1Hpyrido[3,4-b]indole(4g)：白色固體，產(chǎn)率72%，ee 值79%，(ChiralPak ADH,25% MeOH,3 mL/min,230 nm,tR(major)=2.79 min).1H NMR (400 MHz,DMSO-d6)δ：7.57 (d,J=9.0 Hz,1H,),7.33 (d,J=8.0 Hz,1H,),7.19 (t,J=7.0 Hz,1H,),7.12 (t,J=7.0 Hz,1H,),7.07 (d,J=9.0 Hz,2H),5.89 (s,1H),3.86 (s,3H),3.67～3.63 (m,1H),3.59～3.54 (m,1H),3.11～3.07 (m,1H),3.30～3.24(m,1H),3.20～3.15 (m,1H).13C NMR (101 MHz,DMSO-d6)δ：18.3,39.8,51.4,107.6,111.1,115.2,117.8,119.2,119.6,120.2,122.3,130.3,131.4,137.1,155.9.HRMS (ESI) C18H18N2O[M+H]+：計(jì)算值279.149 2，實(shí)測(cè)值 279.1450.

(R)-1-(4-Nitrophenyl)-l-2,3,4,9-tetrahydro-1Hpyrido[3,4-b]indole(4h)：白色固體，產(chǎn)率86%，ee 值89%，(ChiralPak ADH,25% MeOH,3 mL/min,230 nm,tR(major)=2.79 min).1H NMR (400 MHz,DMSO-d6)δ：8.21 (d,J=8.8 Hz,2H),7.58 (d,J=8.5 Hz,1H,),7.53 (d,J=8.8 Hz,2H,),7.49 (br s,1H),7.27-7.24 (m,1H),7.20 (dtd,2H,J=8.5 Hz,7.0 Hz,1.5 Hz),5.28 (s,1H),3.34 (dt,1H,J=8.8 Hz,5.1 Hz),3.21 (ddd,1H,J=12.7 Hz,7.8 Hz,4.8 Hz),2.98-2.90 (m,1H),2.88 (dtd,1H,J=7.8 Hz,4.8 Hz,1.6 Hz).HRMS (ESI) C17H15N3O2[M+H]+：計(jì)算值294.123 7，實(shí)測(cè)值294.1243.

(R)-1-(2-(Trifluoromethyl)phenyl)-l-2,3,4,9-tetrahydro-1H-pyrido[3,4-b]indole(4i)：白色固體，產(chǎn)率88%，ee 值87%，(Chiral Pak AD-H,25% MeOH,3 mL/min,230 nm,tR(major)=2.79 min).1H NMR (400 MHz,DMSO-d6)δ：7.77 (br s,1H),7.61 (d,2H,J=8.0 Hz),7.58～7.56(m,1H),7.42 (d,2H,J=8.0 Hz),7.21～7.13 (m,3H),5.18 (s,1H),3.33 (dt,1H,J=12.4 Hz,5.0 Hz),3.16～3.10 (m,1H),3.01～2.90 (m,1H),2.87～2.81(m,1H).13C NMR (101 MHz,DMSO-d6)δ：145.7,135.9,133.1,130.8 (q,J=32.3 Hz),128.8,128.2,127.1,125.6 (q,J=3.7 Hz),124.9 (q,J=234.8 Hz),121.9,119.5,118.2,110.8,110.5,57.3,42.2,22.3.HRMS (ESI) C18H15F3N2[M+H]+：計(jì)算值317.126 0，實(shí)測(cè)值317.1268.

(R)-2,6-Dimethoxy-4-(2,3,4,9-tetrahydro-1Hpyrido[3,4-b]indol-1-yl)phenol(4j)：白色固體，產(chǎn)率79%，ee 值78%，(ChiralPak AD-H,25% MeOH,3 mL/min,230 nm,tR(major)=2.79 min).1H NMR (400 MHz,DMSO-d6)δ：7.58 (d,1H,J=9.0 Hz),7.34 (d,1H,J=8.0 Hz),7.19(t,1H,J=8.0 Hz),7.12 (t,1H,J=8.0 Hz),6.74 (s,2H),5.86 (s,1H),3.84 (s,6H),3.74～3.70 (m,1H),3.62～3.57 (m,1H),3.31～3.26 (m,1H),3.21～3.16(m,1H).13C NMR (101 MHz,DMSO-d6)δ：20.4,42.9,56.8,109.7,113.3,116.6,120.1,121.5,124.5,128.0,128.1,129.7,133.1,139.3,163.3.HRMS (ESI)C19H20N2O3[M+H]+：計(jì)算值 325.154 7，實(shí)測(cè)值325.1554.

(R)-1-(4-Methylphenyl)-2,3,4,9-tetrahydro-1Hpyrido[3,4-b]indole(4k)：白色固體，產(chǎn)率65%，ee 值71%，(ChiralPak ADH,25% MeOH,3 mL/min,230 nm,tR(major)=2.79 min).1H NMR (400 MHz,DMSO-d6)δ：7.57 (br s,1H),7.55～7.53 (m,1H),7.21～7.17 (m,4H),7.15～7.09 (m,3H),5.14 (s,1H),3.40～3.35 (m,1H),3.16～3.10 (m,1H),2.97～2.89 (m,1H),2.85～2.79(m,1H),2.36 (s,3H).HRMS (ESI) C18H18N2[M+H]+：計(jì)算值263.154 3，實(shí)測(cè)值 263.1545.

(R)-1-(4-Fluorophenyl)-7-methoxy-2,3,4,9-tetrahydro-1H-pyrido[3,4-b]indole(4l)：白色固體，產(chǎn)率84%，ee 值82%，(ChiralPak AD-H,25% MeOH,3 mL/min,230 nm,tR(major)=2.79 min).1H NMR (400 MHz,DMSO-d6)δ：7.48 (br.s.,1H),7.41 (d,J=7.41,1H),7.27 (m,2H),7.02 (t,J=8.5 Hz,2H),6.79 (dd,J=2.5 Hz,6.5 Hz,1H),6.73 (s,1H),5.11 (s,1H),3.79 (s,1H),3.32 (m,1H),3.11 (m,1H),2.88 (m,1H),2.77 (m,1H),1.94(br.s.,1H).13C NMR (101 MHz,DMSO-d6)δ：163.5,161.5,156.3,137.7 (d,J=2.5 Hz),136.6,132.8,130.5(d,J=8.25 Hz),121.5,118.8,115.5,(d,J=21 Hz),110.1,108.9,94.9,57.2,55.6,42.7,22.4.HRMS (ESI)r C18H18N2[M+H]+：計(jì)算值263.154 3，實(shí)測(cè)值263.1545.

(R)-1-(4-Chlorophenyl)-7-methoxy-2,3,4,9-tetrahydro-1H-pyrido[3,4-b]indole(4m)：白色固體，產(chǎn)率81%，ee 值83%，(ChiralPak AD-H,25% MeOH,3 mL/min,230 nm,tR(major)=2.79 min).1H NMR (400 MHz,DMSO-d6)δ：7.48 (br.s.,1H),7.41 (d,J=8.5 Hz,1H),7.32 (d,J=8.5 Hz,2H),7.25 (d,J=8.0 Hz,2H),6.79 (dd,J=8.5,2.5 Hz,1H),6.73 (d,J=2.0 Hz,1H),5.11 (s,1H),3.80 (s,3H),3.32 (m,1H),3.12 (m,1H),2.89 (m,1H),2.78 (m,1H),1.80 (br.s.,1H).13C NMR (101 MHz,DMSO-d6)δ：157.1,141.5,137.4,134.2,133.6,130.3,129.2,122.4,119.4,110.7,109.2,95.1,57.4,56.6,43.4,22.7.HRMS (ESI) C18H17ClN2O[M+H]+：計(jì)算值313.110 2，實(shí)測(cè)值 313.1108.

(R)-1-(2-Bromophenyl)-7-methoxy-2,3,4,9-tetrahydro-1H-pyrido[3,4-b]indole(4n)：白色固體，產(chǎn)率80%，ee 值81%，(ChiralPak AD-H,25% MeOH,3 mL/min,230 nm,tR(major)=2.79 min).1H NMR (400 MHz,DMSO-d6)δ：7.64 (d,J=7.9 Hz,1 H),7.58 (br.s.,1 H),7.43 (d,J=8.5 Hz,1 H),7.21 (d,J=7.3 Hz,1 H),7.17 (t,J=7.5 Hz,1 H),7.11 (dd,J=7.5,1.3 Hz,1 H),6.80 (dd,J=8.6,1.9 Hz,1 H),6.75 (d,J=1.6 Hz,1 H),5.63 (s,1 H),3.81 (s,3 H),3.18～3.26 (m,1 H),3.07～3.17 (m,1 H),2.84～2.92 (m,1 H),2.77～2.84 (m,12 H),2.01(br.s.,1 H).13C NMR (101 MHz,DMSO-d6)δ：156.4,140.9,136.7,133.1,131.8,130.4,129.4,127.6,124.3,121.6,118.8,110.8,108.9,94.9,56.1,55.7,41.6,22.5.HRMS (ESI) C18H17BrN2O[M+H]+：計(jì)算值357.059 7，實(shí)測(cè)值 357.0604.

(R)-1-(3-Bromophenyl)-7-methoxy-2,3,4,9-tetrahydro-1H-pyrido[3,4-b]indole(4o)：白色固體，產(chǎn)率79%，ee 值84%，(ChiralPak AD-H,25% MeOH,3 mL/min,230 nm,tR(major)=2.79 min).1H NMR (400 MHz,DMSO-d6)δ：7.44 -7.50 (m,3 H),7.42 (d,J=8.5 Hz,1 H),7.26 (s,1 H),6.80 (dd,J=8.6,2.3 Hz,1 H),6.76 (d,J=2.2 Hz,1 H),5.10 (s,1 H),3.81 (s,3 H),3.29～3.37 (m,1 H),3.09～3.16 (m,1 H),2.86～2.93 (m,1 H),2.75～2.82 (m,1 H),1.84 (br.s.,1 H).13C NMR (101 MHz,DMSO-d6)δ：156.4,144.4,136.7,132.3,131.4,131.3,130.3,127.1,123.0,121.7,118.8,110.4,109.0,95.0,57.5,55.7,42.6,22.4.HRMS (ESI) C18H17BrN2O[M+H]+：計(jì)算值357.059 7，實(shí)測(cè)值 357.0602.

(R)-1-(4-Bromophenyl)-7-methoxy-2,3,4,9-tetrahydro-1H-pyrido[3,4-b]indole(4p)：白色固體，產(chǎn)率76%，ee 值83%，(ChiralPak AD-H,25% MeOH,3 mL/min,230 nm,tR(major)=2.79 min).1H NMR (400 MHz,DMSO-d6)δ：7.47 (d,J=8.2 Hz,2 H),7.44 (br.s.,1 H),7.42 (d,J=8.6 Hz,1 H),7.20 (d,J=8.3 Hz,2 H),6.79 (dd,J=8.6,2.2 Hz,1 H),6.74 (s,1 H),5.10 (s,1 H),3.80 (s,3 H),3.30～3.37 (m,1 H),3.09～3.17 (m,1 H),2.84～2.93(m,1 H),2.74～2.82 (m,1 H),1.81 (br.s.,1 H).13C NMR (101 MHz,DMSO-d6)δ：156.4,141.0,136.7,131.9,130.2,122.0,121.7,109.0,94.9,57.4,55.7,42.6,22.4.HRMS (ESI) C18H17BrN2O[M+H]+：計(jì)算值357.059 7，實(shí)測(cè)值 357.0604.

(R)-1-(4-Methoxyphenyl)-7-methoxy-2,3,4,9-tetrahydro-1H-pyrido[3,4-b]indole(4q)：白色固體，產(chǎn)率68%，ee 值78%，(ChiralPak AD-H,25% MeOH,3 mL/min,230 nm,tR(major)=2.79 min).1H NMR (400 MHz,DMSO-d6)δ：8.26 (br.s.,1 H),7.40 (d,J=8.6 Hz,1 H),7.16 (d,J=8.5 Hz,2 H),6.81 (d,J=8.5 Hz,2 H),6.77 (dd,J=8.5,1.8 Hz,1 H),6.60 (d,J=1.6 Hz,1 H),4.99 (s,1 H),3.77 (s,3 H),3.68 (s,3 H),3.22～3.35 (m,1 H),2.99～3.12 (m,1 H),2.82～2.93 (m,1 H),2.71～2.81(m,1 H),1.81 (br.s.,1 H).13C NMR (101 MHz,DMSO-d6)δ：159.3,156.1,136.6,134.0,133.5,129.6,121.7,118.5,113.9,108.7,94.8,57.3,55.5,55.2,42.6,22.4.HRMS (ESI) C19H20N2O2[M+H]+：計(jì)算值309.159 8，實(shí)測(cè)值309.1606.

(R)-1-Phenyl-7-methoxy-2,3,4,9-tetrahydro-1Hpyrido[3,4-b]indole (4r)：白色固體，產(chǎn)率87%，ee 值82%，(ChiralPak ADH,25% MeOH,3 mL/min,230 nm,tR(major)=2.79 min).1H NMR (400 MHz,DMSO-d6)δ：7.31 (6H,m),6.77 (1H,s),6.56 (1H,d,J=9 Hz),5.12 (1H,s),3.76(3H,s),3.24 (1H,m),3.02 (1H,m),2.86 (1H,m),2.77(1H,m).13C NMR (101 MHz,DMSO-d6)δ：156.2,141.9,136.6,133.2,128.1,121.1,118.7,110.0,108.8,94.9,58.1,55.7,42.8,22.5.HRMS (ESI) C18H18N2O[M+H]+：計(jì)算值279.149 2，實(shí)測(cè)值279.1499.

2 結(jié)果與討論

2.1 催化劑及用量對(duì)反應(yīng)的影響催化劑及其用量不僅能加快反應(yīng)速率，降低反應(yīng)活化能，而且還能在一定程度上提高反應(yīng)產(chǎn)率.在室溫下，用甲苯為溶劑，苯甲酸為添加劑，以6-甲氧基色胺和4-氯苯甲醛的P-S 反應(yīng)為模板，反應(yīng)66 h，對(duì)催化劑1a～1c的催化性能及用量進(jìn)行考察，結(jié)果見(jiàn)表1.

從表1 中數(shù)據(jù)可知，所合成的3 種催化劑均能有效催化6-甲氧基色胺和4-氯苯甲醛的不對(duì)稱Pictet-Spengler 反應(yīng)，但由于催化劑所連接的基團(tuán)不同從而使催化結(jié)果有差異，當(dāng)1a和1b作為催化劑時(shí)，產(chǎn)率和ee 值都較低.其可能原因是受苯環(huán)上取代基的影響，吡咯烷的原子太過(guò)于接近，導(dǎo)致兩個(gè)相鄰的原子之間形成重疊的電子云，產(chǎn)生斥力，從而影響了反應(yīng)的活性.而1b由于苯環(huán)上的取代基Br 為強(qiáng)吸電子基，使得苯環(huán)上的電子密度降低而影響了催化活性.1c中的O 與苯環(huán)形成了p-π共軛體系，增加了苯環(huán)的電子云密度，誘導(dǎo)催化反應(yīng)的進(jìn)行.因此，1c在催化體系中催化活性相比于其他催化劑強(qiáng)，選用該催化劑為該反應(yīng)的最佳催化劑.序號(hào)4～8 為催化劑用量對(duì)4m產(chǎn)率及立體選擇性的影響，隨著催化劑用量的增加，反應(yīng)的產(chǎn)率和對(duì)映選擇性都隨之增加，但當(dāng)x（催化劑）增加到25%時(shí)產(chǎn)率和對(duì)映選擇性不再有大幅度的變化（序號(hào)7～8），因此考慮到經(jīng)濟(jì)環(huán)保的原則，確定催化劑的最佳用量為x=20%.

表1 催化劑及用量篩選aTab.1 Selection of catalyst and dosagea

2.2 不同溶劑對(duì)反應(yīng)的影響以6-甲氧基色胺和4-氯苯甲醛的反應(yīng)為例，在x=20%催化劑1c 催化反應(yīng)下，考察不同溫度對(duì)反應(yīng)的影響，結(jié)果見(jiàn)表2.

表2 溶劑的篩選aTab.2 Selection of solventsa

由表2 可知，不同的溶劑對(duì)反應(yīng)的影響不同，其中使用甲苯（極性為2.4）作為反應(yīng)溶劑時(shí)反應(yīng)效果最佳，目標(biāo)產(chǎn)物的最終產(chǎn)率為82%，ee 值為88%（序號(hào)1）.當(dāng)用DMSO（極性7.2）、DMF（極性6.4）、MeCN（極性6.2）等強(qiáng)極性溶劑時(shí)（序號(hào)6～8），產(chǎn)率和ee 值都較低，這可能是因?yàn)閺?qiáng)非質(zhì)子極性溶劑的分子具有極性，產(chǎn)生了溶劑化效應(yīng).而Et2O（極性2.9）、CH2Cl2（極性3.4）、CHCl3（極性4.4）、THF（極性4.2）以及AcOEt（極性4.3）等溶劑（序號(hào)2～5，9，10）的極性略高于甲苯，但從實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)來(lái)看，效果并沒(méi)有甲苯的好，因此，該反應(yīng)的最佳溶劑為甲苯.

2.3 時(shí)間及溫度對(duì)反應(yīng)的影響以x=20%的催化劑1c 催化6-甲氧基色胺和4-氯苯甲醛的不對(duì)稱Pictet-Spengler 反應(yīng)為例，考察不同的反應(yīng)時(shí)間及溫度對(duì)產(chǎn)率和ee 值的影響，結(jié)果見(jiàn)表3.

由表3 可知，溫度對(duì)該反應(yīng)的影響較明顯.在低溫時(shí)（序號(hào)1～2），目標(biāo)產(chǎn)物的ee 值達(dá)到中等（68%和71%），但其產(chǎn)率較低.隨著溫度的升高，產(chǎn)物的產(chǎn)率和ee 值也隨之升高，當(dāng)升至30 ℃時(shí)產(chǎn)率變化不再明顯（序號(hào)2～7），因此，該反應(yīng)的最佳溫度為25 ℃.反應(yīng)進(jìn)行24 h 后，產(chǎn)率達(dá)到57%，ee 值達(dá)到中等（74%），延長(zhǎng)反應(yīng)時(shí)間，產(chǎn)率和ee 值也隨之增加，延長(zhǎng)至72 h 后，產(chǎn)率變化不再明顯，ee 值也保持不變，因此，反應(yīng)的最佳時(shí)間為66 h.

表3 時(shí)間及溫度對(duì)反應(yīng)的影響aTab.3 The influence of time and temperature on the reactiona

2.4 反應(yīng)底物的擴(kuò)展確定最佳反應(yīng)條件后，本文對(duì)反應(yīng)底物進(jìn)行擴(kuò)展，研究催化劑對(duì)該類反應(yīng)的普適性.在室溫下，以甲苯為溶劑，苯甲酸為添加劑，x=20%1c 為催化劑，對(duì)6-甲氧基色胺和芳香醛的Pictet-Spengler 反應(yīng)底物進(jìn)行擴(kuò)展，反應(yīng)通式見(jiàn)圖3，結(jié)果見(jiàn)表4.

圖3 底物擴(kuò)展反應(yīng)通式Fig.3 The general equation of expansion of reaction substrates

由表4 可知，色胺以及6-甲氧基色胺與不同取代基的芳香醛都能有效地反應(yīng)，均能獲得中等以上的收率（58%～87%）及中等以上的ee 值（54%～89%），存在差異的原因可能是芳香醛上取代基的不同.當(dāng)取代基為給電子基時(shí)，目標(biāo)產(chǎn)物的產(chǎn)率和ee 值較高（序號(hào)5,6,7,11,17），分別是79%～87%和80%～89%，這可能是因?yàn)榻o電子基（—CH3、—OCH3）使C＝ C 鍵的極化程度減小，增加了苯環(huán)上的電子云密度，降低了反應(yīng)的活化能；當(dāng)取代基為吸電子基（如氟、氯、溴、硝基）時(shí)，由于吸電子能力的不同結(jié)果也有所不同，吸電子能力強(qiáng)的苯環(huán)上的電子云密度減小得更多，引起的共軛和誘導(dǎo)效應(yīng)使C＝ C 鍵的極化程度增強(qiáng)，從而影響了收率和ee 值（序號(hào)2～4、8～9、12～16）.綜上，不論吸、給電子取代基，都證明了催化劑1c對(duì)該反應(yīng)有良好的催化活性，并且還具有很好的普適性.

表4 反應(yīng)底物擴(kuò)展結(jié)果aTab.4 Results of expansion of reaction substratesa

3 結(jié)論

本文成功合成了C2軸手性雙硫脲催化劑1a～1c，并將其應(yīng)用于色胺和苯甲醛衍生物的Pictet-Spengler 反應(yīng)合成四氫-β-咔啉衍生物4a～4r.結(jié)果表明，在室溫（25 ℃）下，甲苯為溶劑，苯甲酸為添加劑，催化劑1c 的用量為x=20%，Pictet-Spengler環(huán)化反應(yīng)取得較高的收率82%和較高的對(duì)映選擇性88%.該方法具有操作簡(jiǎn)單，催化劑用量少，反應(yīng)條件易控和對(duì)環(huán)境友好等優(yōu)點(diǎn)，為合成β-咔啉化合物提供了一種有效的方法.