柯文才，陳灶萍，查兵兵，李曉瑩，黃新梅，楊 倩，盛 勵(lì)，劉 軍

復(fù)旦大學(xué)附屬上海市第五人民醫(yī)院:1.檢驗(yàn)科；2.內(nèi)分泌科，上海 200240

鐵缺乏癥和缺鐵性貧血是孕婦最常見的營養(yǎng)缺乏病[1]。中國人群按照血清鐵蛋白(SF)<20 μg/L且血紅蛋白(Hb)水平正常為鐵缺乏癥診斷標(biāo)準(zhǔn)，孕婦鐵缺乏癥患病率為42.6%，孕中期鐵缺乏癥患病率為38.8%[2]；而美國孕中期女性若以總鐵飽和度<0 mg/kg為鐵缺乏癥診斷標(biāo)準(zhǔn)，其發(fā)病率為(14.3±2.1)%[3]。妊娠期鐵缺乏癥使妊娠期高血壓、早產(chǎn)、胎兒生長受限、低出生體質(zhì)量兒及胎兒死亡等發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)明顯增加。甲狀腺激素對(duì)胎兒神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育起著重要作用，亞臨床甲狀腺功能減退癥(SCH)或甲狀腺功能減退癥(甲減)是孕期常見的甲狀腺疾病[4]。我國孕婦孕中期SCH和低甲狀腺素血癥的發(fā)病率分別為5.96%和2.29%[5]。當(dāng)?shù)鈹z入充足時(shí)，甲減最常見的原因是自身免疫性甲狀腺疾病[6]。甲狀腺自身抗體陽性與自然妊娠和輔助生育都有關(guān)聯(lián)，其可能增加不孕、反復(fù)流產(chǎn)、早產(chǎn)、低出生體質(zhì)量兒和產(chǎn)后甲狀腺炎發(fā)生的概率[7]。2016年VELTRI等[8]發(fā)現(xiàn)孕早期鐵缺乏癥增加了自身免疫性甲狀腺炎患者甲狀腺過氧化物酶抗體(TPO-Ab)水平異常升高的風(fēng)險(xiǎn)。由于鐵缺乏癥的發(fā)病率隨著孕周增長而不斷增加[3]，因此希望通過本次調(diào)查研究，評(píng)估孕中期孕婦鐵缺乏癥與甲狀腺自身抗體的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1一般資料 收集本院產(chǎn)科門診2016年12月至2017年7月建卡產(chǎn)檢的孕中期孕婦共1 670例。(1)納入標(biāo)準(zhǔn)：①孕周為13～28周(根據(jù)末次月經(jīng)計(jì)算法計(jì)算孕周)；②單胎妊娠；③中國女性。(2)排除標(biāo)準(zhǔn)：①多胎妊娠；②有慢性疾病(糖尿病、甲狀腺疾病、高血壓和肺結(jié)核)病史；③妊娠前貧血；④妊娠前口服避孕藥或任何可能影響甲狀腺功能的藥物，如糖皮質(zhì)激素、多巴胺或抗癲癇藥物；⑤接受過不孕癥治療；⑥人類免疫缺陷病毒(HIV)和/或乙肝表面抗原(HBsAg)檢測結(jié)果陽性；⑦近期有輸血史；⑧有感染病史；⑨腫瘤病史及應(yīng)激性疾病病史等。排除6例外籍孕婦、7例雙胎妊娠孕婦、27例妊娠前被診斷為甲狀腺功能亢進(jìn)并長期服藥孕婦、32例HBsAg檢測結(jié)果陽性孕婦、5例既往接受過不孕癥治療孕婦、1例3個(gè)月前接受過輸血治療孕婦，最終納入1 592例孕婦。按照SF<12 μg/L為鐵缺乏癥[3]，本研究將研究對(duì)象分為鐵缺乏組189例和鐵正常組1 403例。TPO-Ab、甲狀腺球蛋白抗體(TG-Ab)檢測結(jié)果包括4種類型，(1)TAIa：單純TPO-Ab陽性且TG-Ab陰性；(2)TAIb：單純TG-Ab陽性且TPO-Ab陰性；(3)TAIc：TPO-Ab與TG-Ab中有任意一項(xiàng)為陽性；(4)TAId：TPO-Ab且TG-Ab均陽性。由于本院沒有孕期特異性甲狀腺功能指標(biāo)參考范圍，根據(jù)2017年美國甲狀腺協(xié)會(huì)(ATA)指南，以促甲狀腺激素(TSH)>4.0 mIU/L且游離甲狀腺素(FT4)水平為正常參考值范圍[4]，將研究對(duì)象判定為SCH和甲狀腺功能正常；年齡>35歲孕婦即為高齡孕婦；孕婦體質(zhì)量指數(shù)(BMI)>28.0 kg/m2判斷為肥胖。本研究所有研究對(duì)象均對(duì)本研究知情同意，本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批[倫理批號(hào)：(2016)倫審第(081)號(hào)]。

1.2方法 檢測孕婦SF、甲狀腺功能指標(biāo)(包括TSH、FT4)、甲狀腺自身抗體(包括TPO-Ab和TG-Ab)，并記錄孕周、年齡、BMI、家族史、既往史和用藥史等個(gè)人基本信息。所有靜脈血標(biāo)本均在早上(上午7：00～9：00)收集，置于—80 ℃冰箱內(nèi)保存。

所有研究對(duì)象均在產(chǎn)檢時(shí)取血液標(biāo)本，F(xiàn)T4、TSH、TPO-Ab、TG-Ab采用德國羅氏公司試劑盒(德國，Coas 8000分析儀e 602模塊)經(jīng)電化學(xué)發(fā)光免疫分析法檢測。FT4參考范圍：12～22 pmol/L;TSH參考范圍：0.27～4.20 mIU/L;TPO-Ab參考范圍：0～34 IU/mL;TG-Ab參考范圍：0～115 IU/mL。TSH、FT4、TPO-Ab和TG-Ab的批內(nèi)變異系數(shù)(CV)分別為1.73%～2.44%、1.73%～2.51%、4.07%～7.13%和4.20%～6.60%，批間CV分別為2.05%～4.12%、2.11%～2.57%、5.04%～8.49%及5.33%～7.22%。采用電化學(xué)發(fā)光免疫分析法(Hitachi Boehringer Mannheim,Mannheim,Germany)檢測SF，SF的批內(nèi)和批間CV分別為1.38%～4.30%、5.11%～7.52%。采用日本的 XE 2100 D全自動(dòng)血細(xì)胞分析儀檢測Hb。

2 結(jié) 果

2.1鐵缺乏組和鐵正常組各項(xiàng)基線資料比較 孕中期孕婦鐵缺乏癥發(fā)病率為11.87%。與鐵正常組比較，鐵缺乏組孕周更大，年齡更小，F(xiàn)T4水平更低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。但鐵缺乏組和鐵正常組BMI和TSH水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 孕中期鐵缺乏組和鐵正常組各項(xiàng)基線資料比較

2.2鐵缺乏組和鐵正常組各項(xiàng)異常情況比較 1 592例孕婦中TAIa、TAIb、TAIc、TAId發(fā)生率分別為4.84%、3.45%、11.81%、3.52%。孕中期孕婦SCH的發(fā)生率為9.17%。鐵缺乏組與鐵正常組的TAIa、TAIb、TAIc和TAId 發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。 兩組SCH、肥胖、高齡孕婦的比例比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2 鐵正常組和鐵缺乏組各項(xiàng)異常情況比較[n(%)]

2.3甲狀腺自身抗體水平異常升高危險(xiǎn)因素的Logistic回歸分析 以TAIa、TAIb、TAIc、TAId發(fā)生分別作為結(jié)局變量，Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)鐵缺乏癥僅為TAIb發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P=0.004)，孕周增加是TAIb、TAIc、TAId發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)，年齡增長也是TAIb、TAIc、TAId發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)。SCH為TAIa、TAIb、TAIc、TAId發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)。見表3。

表3 孕中期甲狀腺自身抗體水平異常升高危險(xiǎn)因素的Logistic回歸分析

3 討 論

妊娠期間孕婦和胎兒對(duì)鐵的需求量比非妊娠期間大，鐵缺乏癥是妊娠期間最常見的營養(yǎng)缺乏癥之一[9-10]，本研究關(guān)注了孕中期孕婦的鐵營養(yǎng)狀況對(duì)甲狀腺自身抗體的影響。一項(xiàng)多中心調(diào)查確定的上海市人群尿碘水平(UIC)中位數(shù)為170 μg/L，上海市屬于碘充足地區(qū)[11]。本研究以SF<12 μg/L為分組依據(jù)，發(fā)現(xiàn)在碘充足的上海市，孕中期孕婦鐵缺乏癥發(fā)病率為11.87%。而前期對(duì)上海市閔行區(qū)209例孕周為13～24周且甲狀腺自身抗體(TPO-Ab、TG-Ab)均陰性的孕婦進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析發(fā)現(xiàn)，鐵缺乏癥發(fā)病率為11.40%[12]，這兩項(xiàng)研究結(jié)果相接近。早在2007年，ZIMMERMANN等[13]以SF<15 μg/L為鐵缺乏癥診斷標(biāo)準(zhǔn)，調(diào)查發(fā)現(xiàn)生活在瑞士蘇黎世邊緣缺碘地區(qū)的孕中期孕婦鐵缺乏癥發(fā)病率為16%。而2015年我國學(xué)者以SF<12 μg/L為鐵缺乏癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)，發(fā)現(xiàn)碘充足地區(qū)TPO-Ab陰性孕早期孕婦鐵缺乏癥發(fā)病率為3.0%[14]。2016年VELTRI等[8]以SF<15 μg/L為鐵缺乏癥診斷標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)妊娠早期孕婦進(jìn)行調(diào)查，發(fā)現(xiàn)鐵缺乏癥發(fā)病率為35%。由于不同地域碘水平、種族、鐵缺乏癥診斷標(biāo)準(zhǔn)、妊娠階段等因素的差異，本研究報(bào)道的鐵缺乏癥發(fā)病率與國內(nèi)外報(bào)道的發(fā)病率有所不同，而孕婦出現(xiàn)鐵缺乏癥的原因可能與飲食結(jié)構(gòu)有關(guān)。

本研究發(fā)現(xiàn)，孕中期孕婦SCH的發(fā)病率為9.17%(146/1 592),ZIMMERMANN等[13]按照同樣的診斷標(biāo)準(zhǔn)診斷瑞士蘇黎世邊緣缺碘地區(qū)孕中期孕婦SCH發(fā)病率為0.06%。以TSH>4.87 mIU/L且FT4在正常參考范圍內(nèi)(12.35～20.71 pmol/L)為診斷SCH標(biāo)準(zhǔn)，單忠艷等[15]統(tǒng)計(jì)的孕早期SCH發(fā)病率為3.08%。本研究發(fā)現(xiàn)，與鐵正常組相比，鐵缺乏組FT4水平低于鐵正常組(P<0.05)，而TSH水平在兩組之間比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。2015年單忠艷等[16]研究也發(fā)現(xiàn)在碘充足地區(qū)鐵缺乏癥的早孕期孕婦FT4水平低于正常孕婦，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，而兩組之間TSH水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。VELTRI等[8]對(duì)孕早期鐵缺乏組和鐵正常組FT4水平進(jìn)行比較，結(jié)果與本研究結(jié)果相似，但他們的研究提示孕早期鐵缺乏組TSH水平高于鐵正常組。由于孕期TSH水平與碘攝入、甲狀腺自身抗體、地域、種族均有關(guān)，這就不難解釋本研究結(jié)果與既往國外文獻(xiàn)[8]報(bào)道不一致的原因了。

甲狀腺自身抗體種類較多，一類是針對(duì)促甲狀腺激素受體的抗體，包括甲狀腺刺激性抗體(TS-Ab)和甲狀腺抑制性抗體(TSB-Ab)兩大類，其中TS-Ab是自身免疫性甲狀腺疾病Graves病的致病性抗體；另一類促甲狀腺激素受體抗體是針對(duì)甲狀腺細(xì)胞內(nèi)容物甲狀腺球蛋白和過氧化物酶的抗體，分別為TG-Ab和TPO-Ab，二者與慢性淋巴細(xì)胞性甲狀腺炎、自身免疫性甲狀腺疾病發(fā)病有密切關(guān)系，持續(xù)升高的TG-Ab和TPO-Ab提示發(fā)生甲減的風(fēng)險(xiǎn)增加。本研究發(fā)現(xiàn)，單純TPO-Ab陽性率為4.84%(77/1 592)，單純TG-Ab陽性率為3.45%(55/1 592)，檢出TPO-Ab或者TG-Ab陽性率為11.81%(188/1 592)，TPO-Ab與TG-Ab同時(shí)檢出的陽性率為3.52%(56/1 592)。比利時(shí)學(xué)者UNUANE等[17]對(duì)尋求輔助生育治療的女性統(tǒng)計(jì)分析發(fā)現(xiàn)，單純TG-Ab和TPO-Ab陽性率分別為5%和4%，TPO-Ab與TG-Ab同時(shí)檢出的陽性率為8%。本院采用德國羅氏公司試劑盒，以TPO-Ab為5 mIU/和TG-Ab為10 mIU/L為檢測下限。既往研究使用甲狀腺自身抗體的3個(gè)區(qū)間范圍(低于正常值區(qū)間、正常值區(qū)間、高于正常值區(qū)間)來分析研究人群甲狀腺自身抗體分布情況，同時(shí)比較3個(gè)區(qū)間范圍組的SF水平，結(jié)果提示TPO-Ab或TG-Ab不同區(qū)間范圍組之間的SF水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)[18]。本研究還發(fā)現(xiàn)，鐵缺乏組和鐵正常組TAIa、TAIb、TAIc和TAId 發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。Logistic回歸分析結(jié)果提示，孕周增加，年齡增長是TAIc發(fā)生的危險(xiǎn)因素。既往流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果也發(fā)現(xiàn)在30歲以上的女性中，隨著年齡的增長，自身免疫性甲狀腺疾病的風(fēng)險(xiǎn)增加。有趣的是，本研究發(fā)現(xiàn)鐵缺乏癥僅為TAIb(單純TG-Ab陽性)發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，而不是TAIa(單純TPO-Ab)發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。既往的研究按照中華醫(yī)學(xué)會(huì)圍產(chǎn)醫(yī)學(xué)分會(huì)制定的妊娠期鐵缺乏癥診斷標(biāo)準(zhǔn)，以SF 20 μg/L為截點(diǎn)將研究對(duì)象分為鐵缺乏組和鐵正常組，校正年齡、孕周、孕期BMI、SCH后進(jìn)行Logistic回歸分析，結(jié)果提示鐵缺乏癥也是單純TG-Ab水平異常升高的危險(xiǎn)因素[OR=1.974，95%CI(1.065，3.657)，P<0.05]，也不是TPO-Ab水平異常升高的危險(xiǎn)因素[19]。而2016年VELTRI等[8]發(fā)現(xiàn)孕早期鐵缺乏癥增加了自身免疫性甲狀腺疾病TPO-Ab水平異常升高的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，還推測患有鐵缺乏癥的女性更容易檢出TPO-Ab陽性，從而導(dǎo)致與TPO發(fā)生交叉反應(yīng)。目前，鐵缺乏癥增加TG-Ab陽性發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的具體機(jī)制尚不明確，甲狀腺自身免疫性疾病的發(fā)生與鐵缺乏癥之間的聯(lián)系也存在復(fù)雜的免疫機(jī)制，其中遺傳和環(huán)境因素起著重要作用。有研究推測由于SF缺乏后FT4下降，F(xiàn)T4對(duì)TSH的反饋抑制下降，導(dǎo)致TSH活性升高，而TSH可以促進(jìn)TG mRNA的表達(dá)[20]，增加甲狀腺球蛋白抗原的表達(dá)水平，從而可能增加TG-Ab水平。

綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)在碘充足地區(qū)，鐵缺乏癥是孕中期甲狀腺自身抗體TG-Ab水平異常升高的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，但不是TPO-Ab水平異常升高的危險(xiǎn)因素，建議在日后的臨床工作中發(fā)現(xiàn)鐵缺乏癥孕婦時(shí)，應(yīng)盡早對(duì)其補(bǔ)充鐵劑，使SF水平達(dá)標(biāo)，與此同時(shí)需要密切監(jiān)測甲狀腺自身抗體TG-Ab的變化，減少孕婦及其后代的不良結(jié)局。