郭嘯鳴，李新玲，朱羽婷，朱向陽

南通大學(xué)第二附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，江蘇 南通 226000

偏頭痛是常見的慢性神經(jīng)血管疾病，其典型特征是反復(fù)發(fā)作的頭痛和自主神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙。普通人群中患病率為10%～14%，男女比例1∶3左右［1］。關(guān)于偏頭痛的病理生理學(xué)，可能與皮層擴(kuò)張抑制、三叉神經(jīng)血管系統(tǒng)激活和腦血管功能障礙有關(guān)［1-2］。偏頭痛與卒中、動(dòng)脈粥樣硬化和心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)。隨著影像技術(shù)的發(fā)展，我們?cè)贛RI上發(fā)現(xiàn)，偏頭痛與腦小血管病（cerebral small vessel disease，CSVD）相關(guān)［3-6］。腦微出血（cerebral micro?bleed，CMB）是CSVD 的一種標(biāo)志，被認(rèn)為是無癥狀的病變，可以預(yù)測(cè)卒中的未來風(fēng)險(xiǎn)，并且與認(rèn)知退化和癡呆的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)［7-8］。因此，尋找能夠早期預(yù)測(cè)偏頭痛患者CMB 的生物學(xué)標(biāo)志物至關(guān)重要。

超敏C 反應(yīng)蛋白（hypersensitive C?reactive pro?tein，hs?CRP）是一種敏感但非特異性的全身炎癥標(biāo)志物，與中風(fēng)、心血管疾病和癡呆風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。在偏頭痛中，觀察到hs?CRP水平升高，這已在多項(xiàng)研究中得到證實(shí)［9-11］。然而，偏頭痛和CMB之間的聯(lián)系機(jī)制并不完全清楚。本研究回顧性分析了偏頭痛患者h(yuǎn)s?CRP水平與CMB之間的關(guān)系。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象

回顧性選取了2019年5月—2020年5月在南通大學(xué)第二附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科住院或門診就診的226例偏頭痛患者，他們都進(jìn)行了頭顱MRI+磁敏感加權(quán)成像（sensitive weighted imaging，SWI）掃描和相關(guān)血生化檢查。hs?CRP采血前均至少3 d無偏頭痛發(fā)作。偏頭痛患者符合2013年國(guó)際頭痛協(xié)會(huì)（Interna?tional Headache society，IHS）頒布的ICHD?3β診斷標(biāo)準(zhǔn)［12］。排除標(biāo)準(zhǔn)：①偏頭痛合并其他病因頭痛的患者，及任何臨床疾病對(duì)CMB 和hs?CRP 有影響的患者，其中腦卒中或短暫性腦缺血發(fā)作病史（n=8）、顱腦創(chuàng)傷史（n=2）；②風(fēng)濕及膠原病患者（n=4）、惡性疾病患者（n=2）、血液透析患者（n=1）、近期有感染性疾病患者（n=8）、近2 周內(nèi)服用止痛藥患者（n=12），因?yàn)檫@些情況會(huì)增加炎癥標(biāo)記物hs?CRP 的水平；③高水平hs?CRP ≥8 mg/L 的患者（n=4）被排除在研究之外。最終，185 例偏頭痛患者被納入研究，其中男57 例，女128 例，平均年齡（51.32±6.28）歲，平均頭痛病程（8.60±2.47）年。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（2019KS032），所有患者及家屬知情同意。

1.2 方法

1.2.1 一般資料收集

記錄患者人口統(tǒng)計(jì)學(xué)（性別、年齡、體重指數(shù)）、血管危險(xiǎn)因素（高血壓、糖尿病、高脂血癥、冠心病、吸煙及飲酒史）、實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)結(jié)果（空腹血糖、高密度脂蛋白膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、甘油三酯、總膽固醇、hs?CRP）。

1.2.2 頭痛特征

記錄患者頭痛病程（年）、發(fā)作頻率（次/月）、每次頭痛持續(xù)時(shí)間（h）、頭痛嚴(yán)重程度、有無先兆、有無伴隨癥狀及有無家族史。頭痛嚴(yán)重程度用視覺模擬評(píng)分（（visual analogue scale，VAS）），范圍為1（最小疼痛）～10（最大疼痛）進(jìn)行評(píng)估。

1.2.3 影像學(xué)評(píng)估

所有患者均接受了德國(guó)西門子公司3.0T MRI掃描，掃描序列包括：彌散加權(quán)成像（diffusion?weighted imaging，DWI）、T1 加權(quán)成像（T1?weighted imaging，T1WI）、T2 加權(quán)成像（T2?weighted imaging，T2WI）、T2 液衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)（T2?fluid?attenuated in?version recovery，T2?FLAIR）及SWI 序列。由1 名影像科醫(yī)生和1 名神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)生對(duì)MRI 圖像進(jìn)行分析。CMB 定義為SWI 序列上直徑2～10 mm 的小圓形或卵圓形、邊界清楚、均質(zhì)性的低信號(hào)影，周圍無水腫，同時(shí)排除鈣、鐵沉積，骨影，血管流空信號(hào)等［7］。根據(jù)腦微出血解剖評(píng)定量表（microbleed anatomical rating scale，MARS）描述CMB的解剖分布和數(shù)量［13］，CMB按部位分為腦葉CMB（皮質(zhì)、皮質(zhì)下白質(zhì)）和深部CMB（基底節(jié)、丘腦、幕下，伴或不伴有腦葉）。無癥狀性腔梗（silent lacunar infarction，SLI）定義為FLAIR 序列上直徑3～15 mm 邊界清楚的低信號(hào)影，邊緣呈高信號(hào)影，T2WI序列上呈高信號(hào)影，T1WI序列上呈低信號(hào)影［14］。腦白質(zhì)病變（white matter le?sions，WML）定義為T2WI 和FLAIR 序列上呈高信號(hào)，T1WI 序列上呈等或低信號(hào)的圓形、類圓形或融合成斑片狀病灶［14］。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 25.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，兩組間比較采用t檢驗(yàn)；偏態(tài)分布的計(jì)量資料以中位數(shù)（四分位數(shù)）［M（P25，P75）］表示，兩組間比較采用Mann?WhitneyU檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用百分比（%）表示，兩組間比較采用χ2檢驗(yàn)；以單因素分析中P＜0.10的變量為自變量，分別以總CMB、腦葉CMB 和深部CMB為應(yīng)變量，進(jìn)行二分類多因素Logistic 回歸分析，探討hs?CRP與總CMB、腦葉CMB和深部CMB的關(guān)系，計(jì)算優(yōu)勢(shì)比（odds ratio，OR）和95%可信區(qū)間（confi?dence interval，CI）。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 偏頭痛患者CMB的數(shù)量與分布

185 例偏頭痛患者中有53 例（28.6%）觀察到CMB，其中單個(gè)CMB 患者26 例（49.1%），多個(gè)CMB患者27 例（50.9%），腦葉CMB 患者23 例（43.4%），深部CMB 患者30 例（56.6%），所有CMB（n=148）分布在腦葉（60.1%）和深部（39.9%）（圖1）。

圖1 偏頭痛患者CMB的數(shù)量和分布

2.2 基線特征比較

2.2.1 總CMB患者與無CMB患者比較

總CMB 患者的年齡高于無CMB 患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=2.166，P=0.032）；高血壓、SLI、WML患病率高于無CMB 患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.834，P=0.028；χ2=8.255，P=0.004；χ2=9.368，P=0.002）；頭痛病程較無CMB 患者延長(zhǎng)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=2.689，P=0.008），頭痛發(fā)作頻率較無CMB患者增加，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=2.223，P=0.027），伴先兆偏頭痛比例較無CMB患者增加，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=6.481，P=0.011，表1）。

2.2.2 腦葉CMB患者與無CMB患者比較

腦葉CMB 患者年齡高于無CMB 患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=2.164，P=0.032），WML 患病率高于無CMB 患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.630，P=0.031），頭痛病程較無CMB患者延長(zhǎng)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=2.271，P=0.025），頭痛發(fā)作頻率較無CMB患者增加，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=2.041，P=0.043，表1）。

2.2.3 深部CMB患者與無CMB患者比較

深部CMB 患者高血壓、SLI、WML 患病率高于無CMB 患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=6.518，P=0.011；χ2=7.450，P=0.006；χ2=6.809，P=0.009），甘油三酯水平高于無CMB患者（t=2.144，P=0.034），頭痛病程較無CMB患者延長(zhǎng)（t=1.999，P=0.047），伴先兆偏頭痛比例較無CMB患者增加（χ2=4.699，P=0.030，表1）。

2.3 不同CMB患者的hs?CRP水平的比較

結(jié)果顯示，總CMB 患者的hs?CRP 水平［2.94（1.78，4.89）mg/L］顯著高于無CMB患者［1.87（0.96，3.23）mg/L］，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（z=-3.233，P＜0.001，表1），腦葉CMB［2.94（1.88，5.18）mg/L］、深部CMB［2.74（1.77，4.47）mg/L］、單個(gè)CMB［2.74（1.84，4.88）mg/L］和多個(gè)CMB［2.94（1.67，4.91）mg/L］患者的hs?CRP 水平也顯著高于無CMB 患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（z=-2.781，P=0.005；z=-2.350，P=0.019；z=-2.127，P=0.033；z=-2.759，P=0.006）。但是，腦葉和深部、單個(gè)和多個(gè)CMB患者之間的hs?CRP水平?jīng)]有顯著差異（z=-0.853，P=0.394；z=-0.253，P=0.800）。

表1 偏頭痛患者不同CMB狀態(tài)的基線特征比較

2.4 hs?CRP與偏頭痛患者CMB的關(guān)系

二分類多因素Logistic回歸分析顯示，在校正了偏頭痛特征后（模型1），校正了偏頭痛特征、年齡、性別后（模型2），以及在對(duì)血管危險(xiǎn)因素、SLI、WML額外校正后（模型3），高水平hs?CRP是偏頭痛患者總CMB、腦葉及深部CMB的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（表2）。

表2 hs?CRP與偏頭痛患者CMB的Logistic回歸分析

3 討論

本研究納入的185例偏頭痛患者中有28.6%合并CMB，其中腦葉CMB病灶數(shù)量居多，占60.1%，與之前的研究報(bào)道基本符合［4，15］，提示偏頭痛患者CMB在臨床中較為常見，應(yīng)引起足夠重視。單因素分析發(fā)現(xiàn)，年齡、高血壓、SLI、WML、hs?CRP 水平以及偏頭痛相關(guān)特征包括頭痛病程、發(fā)作頻率和伴先兆頭痛是影響偏頭痛患者CMB的危險(xiǎn)因素。

目前，被廣泛接受的“三叉神經(jīng)血管理論”認(rèn)為，偏頭痛是由三叉神經(jīng)和三叉神經(jīng)節(jié)周圍的血管炎癥引起的［2］。多項(xiàng)研究表明，高水平hs?CRP是偏頭痛患者促炎狀態(tài)的一個(gè)標(biāo)志［9-11］。本研究發(fā)現(xiàn)，偏頭痛患者無論何種部位及數(shù)目的CMB，hs?CRP水平均顯著高于無CMB患者，表明炎癥反應(yīng)可能是偏頭痛和CMB 的潛在共同基礎(chǔ)機(jī)制之一。hs?CRP 升高可能由氧化應(yīng)激、白細(xì)胞活化和血管炎癥擴(kuò)張引起，炎性細(xì)胞因子在偏頭痛急性發(fā)作和發(fā)作間期增加［9］。偏頭痛的炎癥過程及其相關(guān)的血管危險(xiǎn)性會(huì)破壞血管內(nèi)皮功能和血管壁結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化和血管疾病［9?10］。hs?CRP可能通過誘導(dǎo)細(xì)胞因子釋放和黏附分子的表達(dá)直接導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙，繼而導(dǎo)致血腦屏障通透性增加［16］。內(nèi)皮功能障礙和血腦屏障的破壞被認(rèn)為是CSVD的主要初始病理特征［17］。在嚴(yán)重的WML 中，炎癥細(xì)胞聚集在血管周圍，其中缺氧誘導(dǎo)因子?1α、巨噬細(xì)胞和基質(zhì)金屬蛋白酶的存在支持了炎癥病因。在老年人中，含鐵血黃素沉積發(fā)生在毛細(xì)血管周圍，這可能代表了與年齡相關(guān)的血腦屏障易損性。血管內(nèi)皮功能障礙時(shí)可出現(xiàn)血管脆性和通透性增加，致使血管內(nèi)物質(zhì)大量外滲，從而出現(xiàn)CMB 改變。腦淀粉樣血管?。╟e?rebral amyloid angiology，CAA）相關(guān)CMB是血管壁存在β?淀粉樣蛋白，其中以活化的小膠質(zhì)細(xì)胞和表達(dá)血紅素加氧酶?1活性的T淋巴細(xì)胞和晚期補(bǔ)體激活最為突出。此外，滲出的含鐵血黃素通過擴(kuò)大的血管周圍間隙遷移，傳播炎癥反應(yīng)，并促進(jìn)SLI 的形成。以上這些發(fā)現(xiàn)均支持炎癥反應(yīng)導(dǎo)致CSVD的血管功能障礙，包括CMB。

同時(shí)，本文通過Logistic 回歸分析，校正混雜因素年齡、性別、血管危險(xiǎn)因素、SLI、WML及頭痛相關(guān)特征后，發(fā)現(xiàn)高水平hs?CRP 與腦葉和深部CMB 均獨(dú)立相關(guān)，沒有特定的部位聯(lián)系。CMB的分布被認(rèn)為反映了2 種不同的微血管病的潛在類型，腦葉CMB被認(rèn)為可能歸因于CAA，而深部CMB被認(rèn)為歸因于高血壓性動(dòng)脈病。因此，本研究結(jié)果提示了一種可能性，即高水平hs?CRP 似乎在腦葉區(qū)CAA 和深部區(qū)高血壓動(dòng)脈病相關(guān)的CMB 形成中均起著重要的作用。目前，國(guó)內(nèi)外僅有少數(shù)研究檢查了hs?CRP 與CMB 之間的關(guān)系。Gu 等［18］發(fā)現(xiàn)，hs?CRP 水平與腦葉CMB的發(fā)生概率增加有關(guān)，而與深部CMB無關(guān)。Low 等［17］的文章中也提到全身炎癥，而非血管炎癥，似乎更多地涉及腦葉和半卵圓中心區(qū)域，通常與CAA 相關(guān)。本研究結(jié)果與之不一致，可能的解釋為：首先，在本研究中腦葉CMB 居多，深部CMB 中涵蓋了部分腦葉CMB，影響了統(tǒng)計(jì)結(jié)果；其次，本組腦葉、深部CMB 組的樣本量均較少，hs?CRP 水平與CMB 部位的關(guān)系仍需進(jìn)一步大樣本的研究來證實(shí)。

本研究還存在一些局限性：①本研究為單中心患者，且病例數(shù)較少，可能存在選擇偏倚；②研究結(jié)果僅限于一定年齡段，無法推廣到一般人群；③影響hs?CRP的相關(guān)危險(xiǎn)因素并未完全納入研究當(dāng)中，如頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度［19］；④橫斷面研究，無法得到因果結(jié)論，需要在以后的大樣本研究中進(jìn)行縱向分析。

總之，本研究結(jié)果表明，無論在何種部位，偏頭痛CMB 患者的炎癥標(biāo)志物水平hs?CRP 更高，炎癥反應(yīng)參與介導(dǎo)了偏頭痛患者CMB 的發(fā)生。具有炎癥模式的偏頭痛患者，可能更容易有出血風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)這一過程的選擇性篩查可能是有必要的，可能需要嘗試進(jìn)行降低炎癥水平的特殊治療。