陸貫芬，麥彩園，劉志應(yīng)，董麗玲

（1. 佛山市三水區(qū)人民醫(yī)院婦產(chǎn)科，廣東 佛山 528100 ；2.廣東省婦幼保健院婦產(chǎn)科 廣東 廣州 510010）

多囊卵巢綜合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）是女性常見的一種生殖內(nèi)分泌代謝性疾病。青春期女性和育齡女性是PCOS 的主要發(fā)病人群。此病患者以無排卵、肥胖、多毛等為主要臨床表現(xiàn)[1]。據(jù)統(tǒng)計(jì)，我國(guó)育齡女性PCOS 的發(fā)病率為5.61%。PCOS 可導(dǎo)致女性排卵、月經(jīng)異常，引起不孕。目前臨床上對(duì)PCOS 合并不孕患者主要是進(jìn)行抗雄激素治療、藥物促排卵治療等。本文主要是探討對(duì)PCOS 合并不孕患者行促排卵治療前使用屈螺酮炔雌醇片進(jìn)行預(yù)處理對(duì)促排卵效果的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2020 年1 月至2021 年11 月在佛山市三水區(qū)人民醫(yī)院就診的PCOS 合并不孕患者60 例作為研究對(duì)象。其納入標(biāo)準(zhǔn)是：年齡為20 ～40 歲；滿足“2018國(guó)際PCOS 診治循證指南”中關(guān)于PCOS 的診斷標(biāo)準(zhǔn)，即符合以下任意一條標(biāo)準(zhǔn)即可明確診斷為PCOS ：1）月經(jīng)周期不規(guī)律+ 高雄激素血癥，排除其他原因引起的上述疾病。2）月經(jīng)周期不規(guī)律或高雄激素（2 選1）+B 超檢查顯示卵巢多囊樣改變，排除其他原因引起的上述疾病；有生育要求；知曉本研究?jī)?nèi)容，并簽署了知情同意書。其排除標(biāo)準(zhǔn)是：輸卵管不通暢；配偶的精液不正常；患有生殖系統(tǒng)器質(zhì)性病變；存在肝腎功能異常；合并有血栓栓塞性疾病、腎上腺疾病或甲狀腺疾??；對(duì)屈螺酮炔雌醇片、來曲唑片過敏。采用隨機(jī)數(shù)表法將其分為對(duì)照組和觀察組，每組各有患者30 例。對(duì)照組患者的平均年齡為（30.45±8.59）歲，平均體質(zhì)指數(shù)為（23.47±1.98），平均病程為（3.31±1.22）年。觀察組患者的平均年齡為（31.45±8.47）歲，平均體質(zhì)指數(shù)為（24.01±1.72），平均的病程為（3.50±1.67）年。兩組患者的一般資料相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），可進(jìn)行對(duì)照研究。本研究經(jīng)由佛山市三水區(qū)人民醫(yī)院的臨床試驗(yàn)倫理委員會(huì)審查通過（2020001004403），且本研究的開展符合《赫爾辛斯基宣言》的要求。

1.2 方法

行促排卵治療前，為觀察組患者使用屈螺酮炔雌醇片（商品名：優(yōu)思悅；生產(chǎn)廠家：拜耳醫(yī)藥保健有限公司廣州分公司，批準(zhǔn)文號(hào)：進(jìn)口藥品注冊(cè)證號(hào)H20140972）進(jìn)行預(yù)處理，方法是：指導(dǎo)患者于月經(jīng)第1 天開始口服屈螺酮炔雌醇片，連續(xù)用藥21 d 后停藥7 d（為1 個(gè)周期），然后開始下一周期的治療，共治療3 個(gè)周期。從第4 個(gè)月開始，于月經(jīng)第5 天開始口服來曲唑片（生產(chǎn)廠家：江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司；批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20140149），5mg/d，連續(xù)服用5 d。在月經(jīng)后的第8 天～第10 天，對(duì)患者進(jìn)行經(jīng)陰道彩超檢查，監(jiān)測(cè)其卵泡發(fā)育的情況。監(jiān)測(cè)過程中當(dāng)發(fā)現(xiàn)卵泡直徑＞14mm、子宮內(nèi)膜厚度＜5mm時(shí)，指導(dǎo)患者口服戊酸雌二醇片（商品名：補(bǔ)佳樂；生產(chǎn)廠家：拜耳醫(yī)藥保健有限公司廣州分公司；批準(zhǔn)文號(hào)：進(jìn)口藥品注冊(cè)證號(hào)J20171038），2mg/ 次，1次/d，并根據(jù)其子宮內(nèi)膜的厚度合理調(diào)整此藥的用量。當(dāng)患者卵泡的直徑＞18mm 時(shí)，為其肌內(nèi)注射人絨毛膜促性腺激素（human chorionic gonadotropin，HCG）（生產(chǎn)廠家：馬鞍山豐原制藥有限公司；批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H34023361），注射劑量為5000 ～10000 IU。囑患者在注藥的當(dāng)日和次日與其配偶同房，并于36 ～48h 后對(duì)其進(jìn)行經(jīng)陰道彩超檢查，觀察其排卵的情況。在排卵后14 d 檢查其血HCG 的水平，在排卵后28 d 對(duì)其進(jìn)行經(jīng)陰道彩超檢查，明確其是否妊娠。不為對(duì)照組患者使用屈螺酮炔雌醇片進(jìn)行預(yù)處理，直接對(duì)其進(jìn)行促排卵治療，促排卵治療的方法同上。

1.3 觀察指標(biāo)

比較兩組患者治療前后性激素的水平，性激素包括促卵泡生成激素（follicle-stimulating hormone，F(xiàn)SH）、促黃體生成激素（luteinizing hormone，LH）、抗繆勒氏管激素（anti-Mullerian hormone，AMH）、睪 酮（testosterone，T）和雌二醇（estradiol，E2），檢測(cè)方法是：采集患者的外周靜脈血，經(jīng)離心處理后分離出血清，采用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）測(cè)定血清中FSH、LH、AMH、T、E2的水平。比較兩組患者治療后的排卵率和妊娠率。排卵的判定標(biāo)準(zhǔn)：采用經(jīng)陰道彩超檢查監(jiān)測(cè)患者卵泡發(fā)育及排卵的情況，并檢查優(yōu)勢(shì)卵泡的大小及子宮內(nèi)膜的厚度。排卵后的超聲表現(xiàn)是：成熟卵泡消失，約占80%周期；卵泡體積縮小，壁厚，邊界模糊，內(nèi)部出現(xiàn)光點(diǎn)；卵泡呈多孔狀，24 h 內(nèi)消失；伴或不伴子宮直腸陷凹內(nèi)游離液體。妊娠的判定標(biāo)準(zhǔn)：于患者排卵后14 d 對(duì)其進(jìn)行血HCG 檢查，若其血HCG 的水平超出正常值則為疑似妊娠，再過2 周后對(duì)其進(jìn)行B 超檢查，若可見孕囊，則確定其成功妊娠。比較兩組患者在用藥期間發(fā)生不良反應(yīng)（如惡心、頭疼、骨痛、潮熱、陰道異常出血等）的情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

用SPSS 20.0 軟件處理本研究中的數(shù)據(jù)，計(jì)量資料用±s表示，用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料用% 表示，用χ2 檢驗(yàn)，P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 治療前后兩組患者性激素水平的比較

治療前，兩組患者血清FSH、LH、AMH、T、E2的水平相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者血清FSH 的水平均高于治療前，其血清LH、AMH、T、E2的水平均低于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。治療后，觀察組患者血清FSH 的水平高于對(duì)照組患者，其血清LH、AMH、T、E2的水平均低于對(duì)照組患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。詳見表1。

表1 治療前后兩組患者性激素水平的比較（±s）

表1 治療前后兩組患者性激素水平的比較（±s）

注：t1 值、P1 值為觀察組治療前后組間比較的統(tǒng)計(jì)學(xué)數(shù)值；t2 值、P2 值為對(duì)照組治療前后組間比較的統(tǒng)計(jì)學(xué)數(shù)值；t3 值、P3 值為組間治療后比較的統(tǒng)計(jì)學(xué)數(shù)值。

組別 時(shí)間 血清FSH（U/L） 血清LH（U/L） 血清AMH（ng/mL） 血清T（nmol/L） 血清E2（pmol/L）觀察組（n=30）治療前 5.30±1.44 12.2±3.98 8.92±0.78 2.43±0.22 259.74±10.60治療后 6.70±1.50 6.98±2.77 3.21±1.40 1.23±0.44 187.65±3.88 t1 值 -3.688 5.896 19.515 13.361 34.981 P1 值 0.001 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001對(duì)照組（n=30）治療前 5.33±1.21 12.04±4.14 8.87±2.14 2.45±0.13 255.11±10.34治療后 5.99±0.97 10.14±1.41 7.15±1.40 2.14±0.49 215.11±10.06 t2 值 -2.331 2.379 3.684 3.349 15.187 P2 值 0.023 0.021 ＜0.001 0.001 ＜0.001 t3 值 2.177 -5.568 -10.900 -7.568 13.949 P3 值 0.034 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001

2.2 兩組患者治療后排卵率、妊娠率及用藥期間發(fā)生不良反應(yīng)情況的比較

治療后，對(duì)照組患者的排卵率為63.33%（19/30），其妊娠率為26.67%（8/30）；觀察組患者的排卵率為86.67%（26/30），其妊娠率為50.00%（15/30）。治療后，觀察組患者的排卵率和妊娠率均高于對(duì)照組患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。用藥期間，兩組患者均未發(fā)生不良反應(yīng)。

3 討論

研究顯示，導(dǎo)致POCS 患者發(fā)生不孕的原因是其體內(nèi)性激素的平衡被打破，使雄激素的水平增高、促排卵激素的水平降低[2]。當(dāng)POCS 患者下丘腦-垂體-卵巢軸的調(diào)節(jié)功能出現(xiàn)異常時(shí)，LH 會(huì)刺激卵巢間質(zhì)、卵泡膜細(xì)胞，產(chǎn)生過量的雄激素，導(dǎo)致優(yōu)勢(shì)卵泡無法形成[3]。雄激素一方面能抑制卵泡的產(chǎn)生和發(fā)育，使卵泡閉鎖，繼發(fā)卵巢多囊性變化，另一方面可對(duì)下丘腦、垂體和卵巢產(chǎn)生影響，導(dǎo)致下丘腦-垂體-卵巢軸出現(xiàn)功能紊亂，促進(jìn)雄激素的合成。AMH 是轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β 超家族成員，是由Sertoli 細(xì)胞、卵巢竇前卵泡、卵泡顆粒細(xì)胞分泌的一種糖蛋白，可反映卵巢的儲(chǔ)備功能，與LH 的表達(dá)呈正相關(guān)[4]。T 是類固醇激素的一種，也叫睪丸酮，是人體重要的雄激素。研究顯示，T 水平的升高是導(dǎo)致PCOS 患者轉(zhuǎn)氨酶（丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶）升高的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[5]。E2是卵巢分泌的主要激素，它是評(píng)估孕婦是否會(huì)發(fā)生流產(chǎn)的重要指標(biāo)[6]。FSH 是垂體產(chǎn)生的一種糖蛋白激素，可維持人體正常的性發(fā)育及生殖功能，能促進(jìn)成熟生殖細(xì)胞的產(chǎn)生[7]。PCOS 患者血清LH、AMH、T、E2的水平會(huì)明顯升高，血清FSH 的水平會(huì)明顯降低。LH水平升高是引起PCOS 的主要因素，高水平的LH 可促使卵泡細(xì)胞增生，引起卵泡發(fā)育障礙，且LH 持續(xù)升高可使LH 峰難以形成，卵巢不能排卵，并抑制卵巢內(nèi)芳香化酶的活性，使雄激素蓄積，最終引起不孕[8]。故臨床上治療POCS 的關(guān)鍵在于降低患者雄激素的水平[9]。目前臨床上常采用口服避孕藥的方式治療POCS[10]。屈螺酮炔雌醇片是一種復(fù)方口服避孕藥，可調(diào)整月經(jīng)周期，抑制雄激素的分泌，使雄激素的分泌代謝趨于正常，從而可恢復(fù)卵巢正常的排卵功能，提高女性的妊娠率。研究顯示，屈螺酮炔雌醇片中含有去氧孕烯，其抗雄激素的效果較強(qiáng)，能促進(jìn)卵泡的發(fā)育，同時(shí)此藥還可對(duì)LH 產(chǎn)生反饋性抑制作用，降低雄激素和T 的水平[11]。來曲唑是一種非類固醇類芳香化酶抑制劑，能抑制芳香化酶的活性，解除雌激素對(duì)下丘腦的負(fù)反饋，繼而可促進(jìn)促性腺激素的分泌，進(jìn)一步促進(jìn)卵泡的發(fā)育[12]。文獻(xiàn)報(bào)道，用來曲唑?qū)COS 合并不孕患者進(jìn)行治療后其妊娠率較高，且此藥不易引起未破裂卵泡黃素化綜合征和卵巢過度刺激綜合征[13-15]。孫立蘭等[16]、郭金蓮等[17]研究認(rèn)為，來曲唑可干擾雌激素信號(hào)通路，增加子宮內(nèi)膜的厚度，促進(jìn)胚胎著床，同時(shí)還能促進(jìn)宮頸黏液的分泌，從而可為精子的穿透提供有利條件，提高女性的受孕率。

本研究的結(jié)果證實(shí)，在對(duì)PCOS 合并不孕患者進(jìn)行促排卵治療前，使用屈螺酮炔雌醇片進(jìn)行預(yù)處理能顯著改善其性激素的水平，提高其排卵率和妊娠率，且治療的安全性較高。