規(guī)范產(chǎn)時抗生素預防對合并無乳鏈球菌定植孕婦母嬰結(jié)局的影響

林 容，揭曉婷，翁曉英

無乳鏈球菌又稱為B族鏈球菌(group B streptococcus，GBS)，是人體腸道和陰道微生物區(qū)系中的共生菌。若妊娠期間在陰道、直腸或肛周取分泌物進行培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)GBS陽性且不伴有相關(guān)癥狀，即為孕婦陰道GBS定植[1]。GBS作為條件致病菌在非孕期女性的生殖道或腸道中定植時可不治療。但在孕晚期，生殖道-腸道定植的GBS在某些條件下會轉(zhuǎn)變?yōu)橹虏【?，從而引起一系列疾病，包括母體感染、早產(chǎn)、胎膜早破、新生兒早發(fā)性感染等。為降低孕期GBS定植引起的相關(guān)疾病，臨產(chǎn)后預防性使用抗生素具有重要意義，而產(chǎn)時預防性抗生素使用的規(guī)范性更是決定治療效果的關(guān)鍵點[2]。本研究回顧性分析了2021年1月至2021年12月于本院定期產(chǎn)檢的經(jīng)陰道試產(chǎn)的176例GBS定植產(chǎn)婦的臨床資料，根據(jù)抗生素使用情況分為產(chǎn)時抗生素預防(intrapartum antibiotic prophylaxis,IAP)規(guī)范組與IAP不規(guī)范組，以探討規(guī)范的IAP對妊娠晚期GBS定植孕婦母嬰結(jié)局的影響?，F(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇2021年1月至2021年12月于我院產(chǎn)檢及分娩的2 981例孕婦的臨床資料，獲得GBS陽性者244例，排除行剖宮產(chǎn)者68例，最終共納入176例。均在臨產(chǎn)或胎膜破裂后接受抗生素預防性治療，根據(jù)抗生素使用的及時性、時長等情況將其分為IAP規(guī)范組(n=124)和IAP不規(guī)范組(n=52)。兩組基線資料比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(K2021-01-034)。

表1 兩組基線資料比較

1.2納入與排除標準 納入標準：(1)臨床資料完整；(2)單胎妊娠；(3)采集陰道-直腸分泌物行GBS培養(yǎng)，且結(jié)果為陽性者；(4)在臨產(chǎn)或胎膜破裂后接受抗生素預防性治療；(5)經(jīng)陰道試產(chǎn)。排除標準：(1)采集陰道-直腸分泌物行GBS培養(yǎng)前2周內(nèi)有使用抗生素者；(2)合并急性生殖道感染者；(3)孕婦合并嚴重內(nèi)外科疾病，存在其他影響分娩的疾病者；(4)新生兒合并畸形或先天性疾病者；(5)擇期剖宮產(chǎn)者。

1.3GBS培養(yǎng)方法 于孕35～37周行陰道-直腸分泌物GBS培養(yǎng)。若孕35周前臨產(chǎn)，入院時即取陰道-直腸分泌物行GBS培養(yǎng)。采樣時不使用陰道窺器，用拭子在陰道下1/3處取樣，然后用同一拭子通過肛門括約肌在直腸內(nèi)取樣。采樣后置于COPAN運送培養(yǎng)基中立即送檢培養(yǎng)。將標本接種于哥倫比亞血瓊脂平板(購自鄭州市貝瑞特生物技術(shù)有限公司)和GBS顯色培養(yǎng)基(購自鄭州安圖生物工程股份有限公司)，日本松下恒溫二氧化碳培養(yǎng)箱培養(yǎng)24 h(溫度37 ℃，二氧化碳濃度5%)。對血平板上β溶血的可疑菌落進行革蘭染色和觸酶試驗。革蘭染色陽性和觸酶試驗陰性者進行協(xié)同溶血試驗(CAMP試驗)，指示菌株為金黃色葡萄球菌ATCC25923(購自國家衛(wèi)生健康委臨床檢驗中心)。同時，直接選取GBS顯色平板上的淺粉至紅色的典型菌落，使用全自動微生物分析儀及藥敏分析系統(tǒng)(VITEK2-Compact，購自法國生物梅里埃公司)，并經(jīng)CAMP試驗以進一步鑒定菌種。CAMP試驗與上機鑒定均符合者確認為GBS。

1.4干預措施

1.4.1 臨產(chǎn)診斷[3]出現(xiàn)規(guī)律宮縮，持續(xù)≥30 s，間隔5～6 min，伴宮頸管消退，宮口開大，胎先露下降。

1.4.2 抗生素使用方案 (1)在臨產(chǎn)或胎膜破裂后開始使用抗生素，參照2020年美國婦產(chǎn)科醫(yī)師學會(American College of Obstetrics and Gynecology,ACOG)發(fā)布的預防新生兒早發(fā)型GBS(GBS early-onset disease,GBS-EOD)共識[4]，具體用藥方案：治療前行青霉素皮試，皮試陰性者首選青霉素鈉[石藥集團中諾藥業(yè)(石家莊)有限公司]靜滴，首劑500萬U，維持劑量為250萬U，4 h/次，直至分娩，青霉素皮試陽性者或無法行青霉素皮試者，予靜脈滴注頭孢唑林(成都倍特藥業(yè)有限公司)，首劑2.0 g，維持劑量1 g，8 h/次，直至分娩。對于頭孢類及青霉素均過敏者，靜脈滴注克林霉素(成都天臺山制藥有限公司)，劑量900 mg，8 h/次，直至分娩。(2)入院時GBS培養(yǎng)結(jié)果未回報或未進行GBS檢測者，若已臨產(chǎn)，如存在高危因素，包括產(chǎn)時發(fā)熱≥38.0 ℃、早產(chǎn)臨產(chǎn)、未足月胎膜早破、胎膜破裂≥12 h等，則按GBS陽性進行治療。若不存在高危因素，結(jié)合既往新生兒GBS史和前次妊娠GBS定植情況選擇治療方案：有上述情況則按GBS陽性治療，無上述情況則按GBS陰性待產(chǎn)。產(chǎn)后發(fā)現(xiàn)GBS陽性，則根據(jù)IAP規(guī)范情況進行歸組。

1.5分組方法 (1)IAP規(guī)范組：孕婦至少于分娩前4 h行上述抗生素治療，持續(xù)用藥至分娩。(2)IAP不規(guī)范組：包括未按上述用藥共識使用足量抗生素、未在分娩前4 h內(nèi)開始使用抗生素、未持續(xù)用藥至臨產(chǎn)、未使用抗生素等。

1.6資料收集 通過醫(yī)院電子病歷系統(tǒng)收集孕婦和新生兒的臨床資料，包括孕婦的一般資料(年齡、孕周、孕次、產(chǎn)次)、母嬰不良事件發(fā)生情況，以及新生兒體重、新生兒1分鐘Apgar評分[3]等。母嬰不良事件包括羊水污染、絨毛膜羊膜炎[3]，以及新生兒入住新生兒重癥監(jiān)護室(neonatal intensive care unit,NICU)、新生兒窒息、新生兒感染、新生兒肺炎、新生兒敗血癥[5]等。新生兒在出生后24 h內(nèi)采靜脈血行血常規(guī)、C反應(yīng)蛋白檢測。

2 結(jié)果

2.1兩組羊水渾濁、絨毛膜羊膜炎發(fā)生率比較 IAP規(guī)范組羊水渾濁、絨毛膜羊膜炎發(fā)生率與IAP不規(guī)范組比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表2。

表2 兩組羊水渾濁、絨毛膜羊膜炎發(fā)生率比較[n(%)]

2.2兩組新生兒情況比較 IAP規(guī)范組新生兒入住NICU、新生兒肺炎、新生兒敗血癥的發(fā)生率，以及白細胞計數(shù)、中性粒細胞比低于IAP不規(guī)范組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 兩組新生兒情況比較

3 討論

3.1GBS是定植于人體直腸與陰道區(qū)系的共生菌，正常情況下該菌群不引發(fā)疾病。但在一定條件下，生殖道、胃腸道GBS定植可轉(zhuǎn)變?yōu)橹虏【T發(fā)母嬰疾病，包括孕產(chǎn)婦感染，如泌尿系感染、肺炎、產(chǎn)后子宮內(nèi)膜炎等，以及早產(chǎn)、未足月胎膜早破、新生兒敗血癥、新生兒神經(jīng)系統(tǒng)感染等，嚴重者導致新生兒死亡[1，6]。

3.2孕期GBS定植是新生兒出生3個月內(nèi)發(fā)生感染的主要原因[7]。若未進行干預，垂直傳播至新生兒占40%～70%[8]，導致新生兒發(fā)生不同程度的感染。按新生兒感染發(fā)生的時間不同分為GBS-EOD與新生兒晚發(fā)型GBS(GBS late-onset disease,GBS-LOD)[3]。GBS-EOD是指出生1周內(nèi)的新生兒發(fā)生GBS感染，多由合并GBS定植的產(chǎn)婦垂直傳播所致，發(fā)生率為1%～2%[9]，臨床表現(xiàn)為新生兒敗血癥、新生兒肺炎及神經(jīng)系統(tǒng)炎癥等。新生兒GBS-LOD是指GBS感染發(fā)生于新生兒出生后1周至3個月，多與母嬰水平傳播或接觸院內(nèi)外其他傳染源相關(guān)，多表現(xiàn)為菌血癥，少部分也可表現(xiàn)為腦膜炎及軟組織感染[3]。因此，孕期進行GBS篩查以及規(guī)范的IAP是降低新生兒GBS-EOD發(fā)生風險的重要措施[10]。

3.3自20世紀90年代初提出針對GBS定植孕婦進行IAP以來，直至2015年，美國的新生兒GBS-EOD發(fā)病率降低了80%[11-12]。2020年一項納入90多個國家的研究顯示，約65%的國家較好實施了GBS的篩查預防工作；其中三分之二的國家針對孕期GBS定植制定了IAP策略；大多數(shù)國家認為孕期一旦發(fā)現(xiàn)GBS陽性即應(yīng)選擇IAP以降低新生兒GBS-EOD發(fā)生率[13]。本研究單位自2018年開始對孕婦進行GBS篩查，篩查開展初期因各醫(yī)療組治療方案不統(tǒng)一，導致針對合并GBS陽性孕婦的IAP不規(guī)范，難以進行同質(zhì)性比較。根據(jù)2020年ACOG制定的預防新生兒GBS-EOD共識[4]建議，2021年本研究單位統(tǒng)一了孕期GBS篩查及治療方案，規(guī)定在妊娠35～37周進行陰道-直腸分泌物GBS培養(yǎng)，若在35周前臨產(chǎn)或出現(xiàn)胎膜早破則于入院時立即采集陰道-直腸分泌物進行GBS培養(yǎng)，其中GBS陽性孕婦在臨產(chǎn)或發(fā)生胎膜早破后進行規(guī)范的IAP。目前，國內(nèi)的大部分研究主要是針對GBS陽性患者開展IAP的情況進行研究，而對于治療的規(guī)范性問題缺乏關(guān)注。然而，臨床上規(guī)范的IAP與母嬰預后密切相關(guān)。

3.4在歐美國家，孕婦GBS的定植率為8.0%～22.8%，而這一數(shù)值在亞洲國家相對較低，我國孕婦GBS的定植率為8.3%～11.8%[14]。一項針對我國孕婦GBS定植率的Meta分析結(jié)果顯示，我國孕婦GBS的定植率為11.3%[15]。本研究對2 981例孕晚期孕婦進行GBS檢測，其中陽性244例，GBS定植率為8.19%，與上述研究大致相同。孕婦GBS定植在一定條件下可引起孕產(chǎn)婦不良結(jié)局，如產(chǎn)褥感染、絨毛膜羊膜炎等，經(jīng)過IAP干預可能降低母體不良結(jié)局的發(fā)生率。但也有研究認為絨毛膜羊膜是抵抗逆行GBS感染的強大屏障，GBS感染甚至增加了絨毛膜羊膜的細胞膜厚度[16]。因此，并非所有GBS陽性孕婦都出現(xiàn)早產(chǎn)、胎膜早破以及產(chǎn)褥感染等不良事件。本研究結(jié)果顯示，IAP規(guī)范組羊水渾濁、絨毛膜羊膜炎發(fā)生率與IAP不規(guī)范組比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，這可能與樣本量較少有關(guān)，后續(xù)將擴大樣本進一步驗證。

3.5孕婦感染GBS是新生兒發(fā)生感染性疾病的主要原因，特別是在出生后第1周。有研究發(fā)現(xiàn)，2015年全球估計有205 000例新生兒發(fā)生GBS-EOD，GBS感染導致的新生兒死亡人數(shù)超過了母嬰傳播人類免疫缺陷病毒導致的總死亡人數(shù)[7]。為了降低孕婦及新生兒GBS感染率，降低垂直傳播風險，降低新生兒GBS-EOD的發(fā)生率，應(yīng)規(guī)范IAP的實施。相較于口服或肌注抗生素以及使用抗生素進行陰道沖洗，靜脈抗生素治療能更有效地降低新生兒GBS-EOD的發(fā)生率和嚴重程度，且在胎兒娩出前抗生素用藥超過4 h方能獲得滿意的預防效果[17-18]。因此，對于GBS陽性孕婦行規(guī)范的IAP具有重要的意義。本研究結(jié)果顯示，IAP規(guī)范組新生兒入住NICU、新生兒肺炎、新生兒敗血癥的發(fā)生率均低于IAP不規(guī)范組，說明通過規(guī)范的IAP能夠有效減少新生兒嚴重并發(fā)癥的發(fā)生。另外，本研究單位為更好地篩查出無癥狀感染的新生兒，對GBS陽性孕婦所分娩新生兒在出生后24 h內(nèi)均進行了炎癥指標檢查(血常規(guī)與C反應(yīng)蛋白)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)IAP規(guī)范組的白細胞計數(shù)、中性粒細胞比顯著低于IAP不規(guī)范組。白細胞計數(shù)與中性粒細胞比升高提示可能存在感染，結(jié)果說明經(jīng)過規(guī)范IAP可降低新生兒感染發(fā)生率。同時，進一步的研究顯示，23例(39.66%，23/58)無癥狀新生兒在出生后因炎癥指標升高而轉(zhuǎn)新生兒科進一步治療，追蹤這部分新生兒的預后情況，發(fā)現(xiàn)其中4例出現(xiàn)新生兒肺炎，均出現(xiàn)在IAP不規(guī)范組。所有發(fā)生新生兒感染者在經(jīng)過抗感染治療后順利出院，無其他并發(fā)癥出現(xiàn)。

綜上所述，孕期GBS陽性是母嬰不良預后的風險因素，而規(guī)范的IAP是目前降低其并發(fā)癥發(fā)生率的最佳方案。因此，臨床醫(yī)師不僅需要關(guān)注孕婦GBS的篩查結(jié)果，而且更應(yīng)注意IAP干預的規(guī)范性，在實現(xiàn)最優(yōu)治療收益的同時避免抗生素濫用。