何緒成，劉艷鑫，吳攀，舒亞民，王雙梅，陳力

(1.四川大學(xué)華西第二醫(yī)院藥學(xué)部/循證藥學(xué)中心，成都 610041；2.出生缺陷與相關(guān)婦兒疾病教育部重點實驗室，成都 610041；3.四川省彭州市第二人民醫(yī)院藥劑科，彭州 611934；4.四川省彭州市人民醫(yī)院藥學(xué)部，彭州 611930；5.四川省邛崍市婦幼保健計劃生育服務(wù)中心，邛崍 611530；6.華中科技大學(xué)同濟醫(yī)學(xué)院附屬同濟醫(yī)院藥學(xué)部，武漢 430030；7.成都市金牛區(qū)人民醫(yī)院藥劑科，成都 610036)

根據(jù)世界衛(wèi)生組織國際癌癥研究機構(gòu)2018年發(fā)布的數(shù)據(jù)，卵巢癌已成為致死率全球排名第二的婦科腫瘤。雖然當(dāng)代醫(yī)療水平不斷提高，治療手段不斷更新，不少癌癥病死率不同程度下降，但卵巢癌病死率仍未發(fā)生明顯改變，5年生存率僅47.4%[1]。因此如何降低卵巢癌患者病死率，提高其生存質(zhì)量已成為婦科腫瘤領(lǐng)域的研究熱點[2]。聚腺苷酸二磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶[poly (ADP-ribose) polymerase，PARP]抑制劑以其能抑制受損DNA修復(fù)能力而被重視和開發(fā)[3]。2014年，美國食品藥品管理局(FDA)批準(zhǔn)奧拉帕利在美國上市，2018年我國批準(zhǔn)奧拉帕利在中國上市，2019年該藥進入我國醫(yī)保目錄，PARP抑制劑已成為卵巢癌患者的新選擇。目前已有的研究結(jié)果顯示，PARP抑制劑療效顯著。奧拉帕利作為第一個上市的PARP抑制劑[4]，療效確切，但國內(nèi)外對其不良事件(ADE)的研究筆者甚少見到。

數(shù)據(jù)挖掘是通過分析大量數(shù)據(jù)并從中找尋有價值的信息?；贔DAADE報告系統(tǒng)(FDA adverse events reporting system，F(xiàn)AERS)數(shù)據(jù)庫的數(shù)據(jù)挖掘方法主要包括比例報告比值法(proportional reporting ratio，PRR)、報告比值比法(reporting odds ratio，ROR)、貝葉斯置信度遞進神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)法(Bayesian confidence propagation neural network，BCPNN)和伽馬泊松分布縮減法(multi-item gamma Poisson shrink，MGPS)等[5]，目前最常用信號挖掘方法是頻數(shù)法(ROR 法、PRR 法)，該法有公式簡單、計算方便且容易理解的優(yōu)點。挖掘方法相同時不同時間段對挖掘結(jié)果的影響尚未達(dá)成共識。筆者在本文通過分析FAERS數(shù)據(jù)庫，以奧拉帕利為例，比較2015年第一季度至2021年第二季度奧拉帕利不同時間段挖掘出的ADE信號差異，利用ROR法和PRR法對報告進行數(shù)據(jù)挖掘，將不同時間段挖掘到的奧拉帕利ADE信號數(shù)進行比對，找出信號變化趨勢，以期科學(xué)有效地探索ADE信號挖掘時機。

1 資料與方法

1.1數(shù)據(jù)來源與收集 FAERS數(shù)據(jù)庫是一個旨在支持FDA對藥品和治療性生物制品上市后監(jiān)測計劃的數(shù)據(jù)庫，該數(shù)據(jù)庫包括FDA收集的所有ADE信息和用藥錯誤信息，自2004年建庫以來已收錄報告13 653 387份。奧拉帕利于2014年12月在美國上市，因此本研究所用數(shù)據(jù)為FAERS數(shù)據(jù)庫2015年第一季度—2021年第二季度收錄數(shù)據(jù)，共26個季度。方法為從FDA官方網(wǎng)站下載數(shù)據(jù)并導(dǎo)入關(guān)系型數(shù)據(jù)庫管理系統(tǒng)(monty structured query language，MySQL)數(shù)據(jù)庫，對人員信息(demographic，DEMO)表進行刪除重復(fù)值，根據(jù)FDA建議選用最新版本報告并刪除錯誤報告。最終得到報告8 844 008份，其中2015年1 222 193份，2016年1 142 251份，2017年1 203 121份，2018年1 414 650份，2019年1 438 320份，2020年1 514 171份，2021年前二季度909 302份。然后根據(jù)奧拉帕利通用名(OLAPARIB)與商品名(LYNPARZA)查詢到報告5917份。并根據(jù)不同時間段進行分組挖掘，例如2015—2017年數(shù)據(jù)為2015年1月1日—2017年12月31日內(nèi)所有奧拉帕利報告。由于在撰寫本文時FDA僅公布至2021年第二季度數(shù)據(jù)，因此2021年數(shù)據(jù)均截至2021年6月30日，即2016—2021年數(shù)據(jù)為2016年1月1日—2021年6月30日所有奧拉帕利ADE報告。

1.2數(shù)據(jù)處理

1.2.1信號生成條件與挖掘方法 筆者采用基于四格表的比例失衡法進行信號挖掘，四格表見表1，比例失衡法通過比較FAERS數(shù)據(jù)庫中目標(biāo)藥物的目標(biāo)ADE與其他藥物的目標(biāo)ADE比例，找尋目標(biāo)藥物與ADE的統(tǒng)計學(xué)聯(lián)系，以檢測潛在ADE信號。如果目標(biāo)藥物與ADE之間頻次和信號強度均大于閾值，則稱為失衡(disproportionality)，此時提示生成1個信號[6]，計算方法見表2。

表1 比例失衡法所用四格表

表2 ROR法與PRR法公式及閾值

1.2.2數(shù)據(jù)篩選與計算 在人用藥物注冊技術(shù)要求國際協(xié)調(diào)理事會(International Council for Harmonization，ICH)主辦下編制了一個內(nèi)容豐富詳細(xì)的多語種國際醫(yī)學(xué)術(shù)語集——ICH 國際醫(yī)學(xué)用語詞典(medical dictionary for drug regulatory activities，MedDRA)，此術(shù)語集能供大多數(shù)用戶使用母語操作。其按等級結(jié)構(gòu)將ADE劃分為5個等級，分別為低位語(lowest level term，LLT)、首選語(preferred terms，PT)、高位語(high level term，HLT)、高位組語(high level group term，HLGT)、系統(tǒng)器官分類(system organ class，SOC)。由于FAERS數(shù)據(jù)庫中有少量ADE報告等級為LLT，本文在Microsoft Excel 2019版上采用MedDRA(24.0版)對FAERS數(shù)據(jù)庫中ADE名稱統(tǒng)一規(guī)范至PT層次，并分別對不同PT進行兩種方法計算，篩選同時滿足N≥3、PRR≥2、χ2≥4、ROR值95%CI下限>1的ADE報告[7]。

2 結(jié)果

2.1ADE報告病例基本特征 2015年第一季度至2021年第二季度共收到奧拉帕利ADE報告5917份。其中2015年278份，2016年450份，2017年503份，2018年633份，2019年1165份，2020年1907份，2021年前二季度981份(表3)。

表3 2015—2021年奧拉帕利相關(guān)ADE報告基本信息

2.2奧拉帕利ADE上報情況 排除非藥物ADE，統(tǒng)計各年奧拉帕利排序前20位的ADE報告數(shù)，結(jié)果見圖1。

圖1 2015—2021年奧拉帕利排名前20位ADE統(tǒng)計結(jié)果

2.3順序模擬奧拉帕利ADE報告及信號檢測情況 2015年檢測到信號50個，2015—2016年檢測到信號86個，2015—2017年檢測到信號89個，2015—2018年檢測到信號123個，2015—2019年檢測到信號136個，2015—2020年檢測到信號149個，2015—2021年第二季度檢測到信號162個。新增信號比例最高的是2015—2016年(86.00%)，最低的是2015—2021年(18.12%)；減少信號數(shù)比例最高的是2015—2019年(19.51%)，最低的是2015—2021年(9.40%)。共有信號數(shù)百分比最高的是2015—2021年(90.60%)，最低的是2015—2019年(80.49%)(表4，圖2)。

圖2 順序挖掘奧拉帕利ADE結(jié)果

2.4倒序模擬奧拉帕利ADE報告及信號檢測情況 2021年前2個季度數(shù)據(jù)檢測到信號60個，2020—2021年第二季度檢測到信號78個，2019—2021年第二季度檢測到信號117個，2018—2021年第二季度檢測到信號140個，2017—2021年第二季度檢測到信號150個，2016—2021年第二季度檢測到信號156個，2015—2021年第二季度檢測到信號162個。新增信號數(shù)比例最高的是2019—2021年(52.56%)，最低的是2015—2021年(5.77%)；減少信號數(shù)比例最高的是2020—2021年(21.67%)，最低的是2018—2021年(0.85%)。共有信號數(shù)比例最低的是2020—2021年(78.33%)，最高的是2018—2021年(99.15%)(表5，圖3)。

圖3 倒序挖掘奧拉帕利ADE結(jié)果

3 討論

奧拉帕利最初獲批的適應(yīng)證是卵巢癌[8]，后納入輸卵管癌，2020年5月20日獲批用于治療同源重組修復(fù)(homologous recombination repair，HRR)基因突變的轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌(metastatic castration-resistant prostate cancer，mCRPC)[9]，因此奧拉帕利ADE報告中女性患者遠(yuǎn)多于男性，2020起男性患者比例增加，與實際情況吻合。奧拉帕利最早在美國上市，2018年在我國上市，北美洲報告ADE最多，2018年后亞洲地區(qū)上報ADE數(shù)迅速增加。由圖1可知，上報的ADE中死亡和惡性腫瘤進展最多，這與奧拉帕利用于治療卵巢癌、輸卵管癌和前列腺癌等癌癥疾病不無關(guān)系。其次是貧血、惡心、嘔吐、疲乏等，這與奧拉帕利說明書中標(biāo)明的不良事件一致。表明本研究所采用的FAERS數(shù)據(jù)庫內(nèi)容與真實世界一致性好。

從表4中新增信號變化可以看出，隨著時段擴大，奧拉帕利ADE樣本數(shù)量增加，新增信號數(shù)量呈逐步減少趨勢，說明藥品在上市后一定時間才能挖掘出較為完整的信號。從減少信號可以看出，減少信號數(shù)量呈現(xiàn)先增加后減少的趨勢，說明在上市前幾年若對奧拉帕利進行信號挖掘，由于上市時間短，上報數(shù)據(jù)混亂，會出現(xiàn)大量假陽性信號。因此，在對奧拉帕利進行藥品ADE信號挖掘時應(yīng)在上市一定年限、數(shù)據(jù)積累一定數(shù)量后才可進行，相關(guān)學(xué)者進行托珠單抗ADE挖掘也得出類似結(jié)論。朱正怡等[10]進行的2014年7月—2019年3月數(shù)據(jù)挖掘，王麗等[11]進行了的2017年第3季度—2019年第4季度數(shù)據(jù)挖掘，羅林等[12]進行的2015年第一季度—2020年第2季度數(shù)據(jù)挖掘，各研究涉及時段不同，采取的挖掘方式也有差別，最終挖掘出說明書未收錄ADE分別為肺纖維化、間質(zhì)性肺疾病、胰腺毒性、脫髓鞘病變等[10]，間質(zhì)性肺疾病、肺纖維化、下呼吸道充血等[11]，以及血氧飽和度、體溫、心率、凝血異常等[12]。從上述結(jié)果可以看出，各研究結(jié)果存在差異。

表4 不同統(tǒng)計時間順序挖掘奧拉帕利ADE結(jié)果

從表5新增信號和減少信號可以看出，隨著累積時間增加，新增信號數(shù)與減少信號數(shù)均呈逐步減少趨勢，2017—2021年挖掘信號數(shù)約為2015—2021年信號數(shù)的90%，新增信號數(shù)與減少信號數(shù)變化值基本在個位數(shù)，說明進行信號挖掘時選取一定時間就能挖掘出較完整的信號。相關(guān)研究表明，隨著報告數(shù)增加，MRHA法靈敏度呈下降趨勢[13]。相關(guān)研究挖掘質(zhì)子泵抑制劑ADE時也得出類似結(jié)論。張秋珍等[14]進行的2004年第一季度—2020年第四季度質(zhì)子泵抑制劑數(shù)據(jù)挖掘，得到奧美拉唑信號1814個，艾司奧美拉唑信號1212個，蘭索拉唑信號1106個，泮托拉唑信號1452個；白雪霏等[15]進行的2015年第一季度—2020年第四季度質(zhì)子泵抑制劑數(shù)據(jù)挖掘，得到奧美拉唑信號540個，艾司奧美拉唑信號239個，蘭索拉唑信號298個，泮托拉唑信號340個。雖然各研究得到的信號數(shù)不同，但張秋珍等[14]研究顯示，奧美拉唑、蘭索拉唑、泮托拉唑、雷貝拉唑ADE均以導(dǎo)致腎臟及泌尿系統(tǒng)疾病為主，其次為胃腸系統(tǒng)疾??；白雪霏等[15]研究結(jié)果顯示，奧美拉唑、艾司奧美拉唑、泮托拉唑、蘭索拉唑ADE均主要集中于腎臟及泌尿系統(tǒng)疾病，包括間質(zhì)性腎炎、慢性腎臟疾病、腎衰竭等。由于上述兩個研究的研究對象是同一類藥物，進行SOC層級比較，并沒有對PT層級展開詳細(xì)分析，但通過對托珠單抗挖掘結(jié)果可以看出，在截止時間相同的情況下，朱正怡等[10]與王麗等[11]挖掘出的說明書未中收錄ADE較相似。

表5 倒序挖掘奧拉帕利ADE結(jié)果

筆者在本研究中分別對奧拉帕利數(shù)據(jù)進行順序和倒序信號挖掘，順序挖掘能研究隨著奧拉帕利上市時間的增加，有信號的ADE數(shù)變化趨勢，討論其信號數(shù)何時能達(dá)到相對穩(wěn)定。倒序挖掘從2021年第二季度開始倒推，為了討論是否需要對上市后或建庫以來全部數(shù)據(jù)進行信號挖掘。若近幾年的數(shù)據(jù)信號數(shù)趨于穩(wěn)定，考慮到生產(chǎn)廠家制藥工藝進步、臨床不良反應(yīng)監(jiān)測體系健全等，過去10年或者20年的數(shù)據(jù)可能不能代表現(xiàn)在的實際情況，因此建議選擇近幾年數(shù)據(jù)。這樣挖掘出的信號既穩(wěn)定又能體現(xiàn)時效性。

本研究存在一定局限性。由于FAERS數(shù)據(jù)庫為自主上報系統(tǒng)，數(shù)據(jù)挖掘結(jié)果受上報人群是否積極的因素影響。雖然完整分析奧拉帕利2015—2021年不同時段挖掘結(jié)果，得到需待奧拉帕利上市一段時間后再做信號挖掘才能得到較為完整且假陽性信號較少的結(jié)果，但無法得出需要的具體時間，需要更多研究來探索。所采用的ROR法和PRR法也會隨著報告數(shù)增加而產(chǎn)生假陽性信號[16]。如何獲取較完整的信號數(shù)且假陽性信號數(shù)量少，仍需進一步研究?？傊?，筆者在本研究中分別對奧拉帕利ADE信號進行順序和逆序挖掘，得到兩個結(jié)論：①對奧拉帕利進行ADE信號挖掘時，需等該藥上市一定年限才能得到信號全面且假陽性信號少的挖掘結(jié)果；②在進行ADE信號挖掘時，截止日期相同，隨著時間段增加，挖掘結(jié)果變化減小。以奧拉帕利為例，相對于2015—2021年信號數(shù)，2017—2021年信號數(shù)占比能達(dá)到90%，且每年新增信號或減少信號數(shù)變化均很小。受藥品制劑工藝改進、藥品ADE預(yù)處理等諸多因素影響[17]，同一種藥物ADE發(fā)生率會在不同時段發(fā)生一定變化，因此近幾年真實世界數(shù)據(jù)能更好地預(yù)警藥品與ADE的關(guān)聯(lián)性，在挖掘ADE信號時可以選取最近幾年數(shù)據(jù)，這樣既可以保證信號挖掘的完整性，又能保證挖掘結(jié)果時效性。