楊靜，楊瑤，吳斌，徐珽

(1.四川大學(xué)華西醫(yī)院臨床藥學(xué)部，成都 610041；2.成都市公共衛(wèi)生臨床醫(yī)療中心，成都 610061)

抗體藥物偶聯(lián)物(antibody-drug conjugate，ADC)是一類新型靶向生物藥劑，是通過化學(xué)鍵將細(xì)胞毒性小分子與單克隆抗體偶聯(lián)的靶向抗腫瘤藥物，該類藥物充分利用抗體特異性和毒性小分子高抗腫瘤活性，選擇性地將超毒性有效載荷直接輸送至目標(biāo)癌細(xì)胞，以達(dá)到提高抗腫瘤療效和降低細(xì)胞毒性藥物不良事件的目的[1]。

隨著非免疫原性單克隆抗體的研發(fā)，ADC藥物研究近年來飛速進展，符合“精準(zhǔn)醫(yī)療”的理念。國內(nèi)外ADC藥物的研發(fā)已經(jīng)進入高潮期，迄今在臨床研究階段的ADC藥物已有200余種，獲得批準(zhǔn)用于臨床的ADC藥物有8種，主要涉及實體瘤和血液系統(tǒng)腫瘤領(lǐng)域[2-3]。隨著臨床使用經(jīng)驗的積累，ADC藥物也導(dǎo)致多種不良事件，其中周圍神經(jīng)病變(peripheral neuropathy，PN)對患者預(yù)后及生活質(zhì)量影響較大。ADC藥物可導(dǎo)致神經(jīng)痛、麻木、四肢無力等周圍神經(jīng)癥狀，影響腫瘤患者生活質(zhì)量。一旦出現(xiàn)嚴(yán)重的神經(jīng)性病變事件，可能需要調(diào)整治療方案、改變ADC藥物劑量或提前終止ADC治療，從而可能對腫瘤結(jié)局產(chǎn)生不良影響[4]。部分ADC藥物的藥品說明書中雖然已經(jīng)提及該類不良事件，但筆者目前尚未見同類藥品橫向?qū)Ρ妊芯康膱蟮馈Ｒ虼?，全面關(guān)注目前臨床使用的8種ADC藥物對周圍神經(jīng)病類事件的影響及特征具有積極意義。

美國食品藥品管理局(FDA)藥品不良事件報告系統(tǒng)(FDA adverse events reporting system，F(xiàn)AERS)是目前開展藥品不良事件數(shù)據(jù)挖掘研究應(yīng)用最廣泛的數(shù)據(jù)庫之一[5-6]。FAERS具有數(shù)據(jù)量大和對公眾免費開放的特點。本研究擬基于FAERS數(shù)據(jù)庫，開展基于大數(shù)據(jù)的ADC藥物相關(guān)PN類事件數(shù)據(jù)挖掘研究，以期為ADC藥物的臨床安全使用提供參考。

1 資料與方法

1.1資料來源與預(yù)處理 本研究藥品不良事件數(shù)據(jù)來源于FAERS，下載2011年第1季度至2020年第4季度共40個季度的報告數(shù)據(jù)，導(dǎo)入本地數(shù)據(jù)庫，根據(jù)數(shù)據(jù)說明文件，去除重復(fù)數(shù)據(jù)，剔除刪失病例，以備后續(xù)分析[7]。選擇患者信息記錄(DEMO)、不良事件(REAC)、藥品使用記錄(DRUG)、不良事件結(jié)果(OUTC)和藥物治療時間(THER)記錄表進行數(shù)據(jù)挖掘與分析。

選擇臨床使用的8種ADC藥物作為目標(biāo)藥物，包括維布妥昔單抗(brentuximab vedotin，BV)、恩美曲妥珠單抗(ado-trastuzumab emtansine，TDM-1)、維汀-珀拉妥珠單抗(polatuzumab vedotin，PV)、維汀-恩弗妥單抗(enfortumab vedotin，EV)、德曲妥珠單抗(trastuzumab deruxtecan，TD)、戈沙妥組單抗(sacituzumab govitecan，SG)、奧星-吉妥珠單抗(gemtuzumab ozogamicin，GO)和奧星-艾諾妥珠單抗(inotuzumab ozogamicin，IO)。檢索限定目標(biāo)藥物為首要懷疑(primary suspected，PS)藥品。

FAERS不良反應(yīng)事件/數(shù)據(jù)采用《國際人用藥品注冊技術(shù)協(xié)調(diào)會(The International Council for Harmo-nization of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use，ICH)國際醫(yī)學(xué)用語詞典》(MedDRA)的首選語(preferred terms，PT)進行編碼。本研究采用標(biāo)準(zhǔn)MedDRA查詢(Standard MedDRA Query，SMQ)中的狹義檢索方式獲取周圍神經(jīng)病類事件，檢索編碼SMQ=20 000 034，共包含PT43個。

1.2數(shù)據(jù)分析 本研究采用比例失衡法進行信號分析，包括一種頻數(shù)法：報告比值比法(reporting odds ratio，ROR)和一種貝葉斯法：信息成分法(information component，IC)。藥物-事件信號算法基于比值失衡法的四格表(表1)，信號檢測閾值為：報告病例數(shù)≥3；ROR法雙側(cè)檢驗95%CI下限>1；IC法IC>0，且95%CI下限>0[8]。本研究定義當(dāng)ROR法和IC法同時生成信號時確定為檢出信號，提示ADC藥物和PN類事件之間存在關(guān)聯(lián)。

表1 比值失衡法的四格表

ROR=(a/c)/(b/d)

計數(shù)資料采用例數(shù)(構(gòu)成比)描述、計量資料同時采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差和中位數(shù)(四分位間距)描述。統(tǒng)計分析采用SPSS 20.0版軟件和Microsoft Excel 2016版軟件。

2 結(jié)果

2.1不良事件報告情況 經(jīng)過數(shù)據(jù)清洗，共收集到不良事件報告10 810 921例，檢索得到以8種ADC藥物為PS藥品的不良事件報告15 245例，ADC相關(guān)PN類事件報告935例，報告始于2011年。其中4種ADC藥物(共912例)與PN事件檢出信號，其所有事件報告數(shù)(目標(biāo)事件報告數(shù)，構(gòu)成比)分別為：BV 5 522例(576例，10.43%)、TDM-1 4471例(257例，5.75%)、PV 736例(63例，8.56%)和EV 270例(16例，5.93%)。另外4種ADC藥物(共23例)GO(11例)、IO(7例)、TD(4例)和SG(1例)未檢出信號。報告基本信息見表2。

表2 4種ADC藥物相關(guān)PN事件報告基本信息

本研究中的4種ADC藥物報告適應(yīng)證情況如下：BV報告有明確適應(yīng)證489例(84.90%)，其中霍奇金淋巴瘤369例(64.06%)、間變性大細(xì)胞淋巴瘤70例(12.15%)、非霍奇金淋巴瘤35例(6.08%)以及蕈樣真菌病15例(2.60%)；TDM-1報告適應(yīng)證為乳腺癌212例(82.49%)，其中注明HER2 陽性乳腺癌79例(30.74%)、局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌65例(25.29%)；PV報告有明確適應(yīng)證59例(93.65%)，確定分型為難治性彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤56例(88.89%)；EV適應(yīng)證報告明確10例(62.50%)，其中轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌7例(43.75%)、膀胱癌3例(18.75%)。

2.2SMQ信號檢測結(jié)果 經(jīng)ROR法和IC法信號檢驗，8種ADC藥物中的4種檢出與周圍神經(jīng)病類事件存在關(guān)聯(lián)，涉及報告病例912例(表3)，其中關(guān)聯(lián)性強度依次為BV、PV、EV和TMD-1。

表3 4種ADC藥物相關(guān)PN類事件SMQ信號檢測結(jié)果

2.3PT信號檢測結(jié)果 進一步基于各報告不良事件名稱，即PT，進行不良事件信號檢測，共檢出以下4種ADC藥物的7種PT信號(表4)，4種ADC分別為BV 368例(63.89%)、TDM-1 196例(76.26%)、PV 31例(49.21%)、EV 13例(81.25%)。其中PN事件報告病例數(shù)最多，其次為多發(fā)神經(jīng)病和外周感覺神經(jīng)病。

表4 4種ADC藥物相關(guān)PN類事件PT信號檢測結(jié)果

2.4藥物使用劑量分析 本研究報告232例有詳細(xì)日劑量數(shù)據(jù)，4種ADC藥物中位日劑量與其各自說明書推薦劑量一致；BV、TDM-1、EV平均日劑量均低于說明書推薦劑量；PV平均日劑量稍高于推薦劑量，但有1 例給藥劑量4.34 mg·kg-1·d-1報告，見表5。

表5 PN類事件中4種ADC藥物使用劑量分析

2.5不良事件發(fā)生時間分析 對篩檢信號陽性的4種ADC藥物相關(guān)PN類事件的發(fā)生時間進行分析。結(jié)果顯示，BV、PV和EV用藥首日事件發(fā)生數(shù)占總例數(shù)≥20%；BV、TDM-1和PV發(fā)生PN類事件中位時間在1～3個給藥療程(21～63 d)之間(表6)。

表6 4種ADC藥物相關(guān)PN類事件發(fā)生時間情況

2.6不良事件結(jié)局分析 為確定ADC藥物使用發(fā)生PN類事件的患者預(yù)后，對同一患者報告的多個事件結(jié)果選取最嚴(yán)重作為最后結(jié)果(圖1)。4種ADC藥物相關(guān)死亡報告病例為BV86例(15.81%)，TDM-1 11例(5.21%)，PV6例(9.68%)。

圖1 4種ADCs相關(guān)PN類事件結(jié)局

3 討論

3.1報告病例信息 本研究共納入8種已獲批上市的ADC藥物進行研究，其中EV、TDM-1、PV和EV檢出陽性信號。BV和PV納入研究的主要適應(yīng)證分別為霍奇金淋巴瘤與難治性彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤，符合藥品說明書批準(zhǔn)的適應(yīng)證；使用以上兩種藥物的患者性別比例接近1：1，無明顯性別差異。TDM-1報告的適應(yīng)證大部分為HER2陽性乳腺癌、局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌，女性患者數(shù)量明顯多于男性，257例報告中男性患者僅4例。PV報告的半數(shù)以上適應(yīng)證為晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌，報告結(jié)果里的16例患者均為男性?？梢姡狙芯考{入的病例報告基本符合ADC藥物的臨床使用特征。

抗腫瘤藥物為具有細(xì)胞毒性的高危藥品，需要在醫(yī)學(xué)專業(yè)人士指導(dǎo)下使用。從報告者角度分析，以健康專家報告為主既符合臨床實際情況，也增加了不良事件報告的可信度。BV、TDM-1先后于2011年、2013年獲得FDA批準(zhǔn)上市，PV和EV均于2019年獲得FDA批準(zhǔn)上市，從年度不良事件報告數(shù)量可見，2018—2020年ADC相關(guān)PN報告超過60%，主要來源于美國，這與藥物研發(fā)進程、臨床適應(yīng)證獲得批準(zhǔn)情況基本一致。自2010年以來，ADC藥物不論是專利申請量還是進入臨床試驗的數(shù)量均快速增加，且在2019—2020年，經(jīng)FDA批準(zhǔn)上市的ADC數(shù)量較之前20年增加了1倍[9]，隨著越來越多的ADC藥物投入臨床應(yīng)用，其安全性也值得持續(xù)關(guān)注。

3.2ADC與PN類事件 因FAERS數(shù)據(jù)庫中的不良事件名稱以MedDRA PT的方式記錄，同一個不良事件可能存在多個意思相近的PT。為降低漏檢率，本研究首先基于SMQ檢索PN類事件，再基于所有納入PT進行二次分析。最終4種ADC藥物檢出與PN類事件存在關(guān)聯(lián)，并且從43個PN類事件相關(guān)PT中檢出7個PT信號陽性，其中BV在7個PT中檢出信號，TDM-1在3個PT中檢出信號，PV在2個PT中檢出信號，EV在1個PT中檢出信號。

化療所致周圍神經(jīng)病變(chemotherapy induced peripheral neuropathy，CIPN)是某些化療藥物的劑量限制性毒性[10]，其中ADC藥物中偶聯(lián)的微管蛋白抑制劑亦是常見導(dǎo)致PN的化療藥物，但由于ADC高度個體化使用和廣泛劑量范圍，如對于中性粒細(xì)胞減少、肝腎功能損害等患者需進行劑量調(diào)整。ADC藥物尚未確定用藥頻度(WHO-DDD值)，主要原因是腫瘤疾病的類型和嚴(yán)重程度不同，以及廣泛使用聯(lián)合療法，使用的劑量有所差別，說明書常規(guī)抗腫瘤方案推薦為每3周1次。本研究有明確劑量報告結(jié)果顯示，4種ADC藥物的中位日劑量與平均日劑量均與說明書推薦值相近，均在安全給藥劑量范圍。研究發(fā)現(xiàn)，BV、PV和EV用藥首日就發(fā)生PN類不良事件，且事件例數(shù)占總例數(shù)≥20%。結(jié)果提示醫(yī)師在制定初始治療方案時，需選擇適用于中國癌癥患者CIPN評估工具進行有效評估[11]。

《抗體藥物偶聯(lián)物治療惡性腫瘤臨床應(yīng)用專家共識(2020版)》提到，BV、TDM-1、PV和EV均有導(dǎo)致PN的風(fēng)險，不同嚴(yán)重程度PN的發(fā)生率在不同報道中有所差異[3]。國內(nèi)外有文獻報道，使用BV的患者有33.3%發(fā)生非危重型PN[12]；21.9%TDM-1用藥患者出現(xiàn)任何級別的PN[13]；使用PV患者有43.6%出現(xiàn)1或2級PN，大多數(shù)可自行緩解[14]；EV可導(dǎo)致50%PN發(fā)生[15]。本研究報告的目標(biāo)事件報告數(shù)在所有事件報告數(shù)中比例為：BV(10.43%)、TDM-1(5.75%)、PV(8.56%)和EV(5.93%)。另外，文獻報道不良反應(yīng)/事件結(jié)局較輕，以1或2級PN為主。本研究檢出3種ADC藥物相關(guān)PN類事件有死亡結(jié)局報告：BV 86例(15.81%)、TDM-1 11例(5.21%)、PV 6例(9.68%)。值得注意的是[16]，本研究結(jié)果是病死率而不是發(fā)病率，因為本研究數(shù)據(jù)來自有不良事件的患者，而不是所有的藥物使用者。此外，腫瘤患者的死亡結(jié)果與本身疾病進展亦有相關(guān)性。雖不排除腫瘤的疾病進展或其他藥物因素，但對于有嚴(yán)重PN的患者，臨床應(yīng)用ADC藥物時應(yīng)更加警惕。

3.3研究局限 本研究對目前臨床使用的8種ADC藥物相關(guān)PN類事件進行信號分析，探索ADC藥物在真實醫(yī)療環(huán)境應(yīng)用的安全性。但本研究也存在一定局限性。首先，分析數(shù)據(jù)來源于藥品不良事件自發(fā)呈報系統(tǒng)，可能存在漏報、錯報、報告信息不全等問題，例如用藥開始時間與不良事件發(fā)生時間信息缺失，對于判斷用藥與不良反應(yīng)的出現(xiàn)有無合理的時間關(guān)系有一定影響。其次，部分ADC藥物上市時間較短，報告數(shù)量有限，暫未檢出信號，但不能排除與PN事件的相關(guān)性。最后，雖然本研究結(jié)果提示ADC藥物與PN類事件有相關(guān)性，但限于研究設(shè)計，其因果關(guān)系仍需進一步研究證實。

綜上所述，本研究首次對8種ADC藥物相關(guān)PN類事件進行信號分析，結(jié)果顯示BV、TDM-1、PV和EV和PN類事件存在關(guān)聯(lián)，事件可在用藥首日發(fā)生，亦可導(dǎo)致嚴(yán)重后果。因此，建議臨床進行ADC治療前先對患者進行PN評價，使用過程中加強監(jiān)護，以促進ADC藥物安全使用。