王 婷 王永悅 王鴻林 高 原 呂 鋼

重慶市中醫(yī)院，重慶 400021

肉芽腫性乳腺炎(granulomatous mastitis，GLM)是一種病因病機(jī)尚未明確的以終末導(dǎo)管小葉單位為中心的慢性化膿性肉芽腫性病變[1]。本病臨床反應(yīng)無征兆，乳腺彩超、鉬靶及核磁檢查缺乏特異性，確診依賴組織病理學(xué)。在世界范圍內(nèi)GLM 的發(fā)病呈散發(fā)狀，國(guó)外報(bào)道的病例較多出自中東地中海國(guó)家(土耳其)及美國(guó)、英國(guó)和法國(guó)等歐美國(guó)家[2]。國(guó)內(nèi)既往報(bào)道發(fā)病率低，近幾年臨床發(fā)現(xiàn)及報(bào)道的病例逐年增多。因本病的病因病機(jī)不明，故治療方法多樣。西醫(yī)通常認(rèn)為手術(shù)、抗生素和類固醇激素的應(yīng)用是治療本病的關(guān)鍵。目前國(guó)內(nèi)有部分專家應(yīng)用單純保守治療的方法，如中醫(yī)藥內(nèi)服外治等，或許會(huì)在外形、治療毒副作用以及保留乳房哺乳功能等方面有一定的優(yōu)勢(shì)[3]，但缺乏對(duì)于中醫(yī)藥治療GLM療效的系統(tǒng)評(píng)價(jià)，筆者對(duì)中醫(yī)藥治療GLM的相關(guān)臨床研究進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，總結(jié)分析如下。

1 資料和方法

1.1 一般資料 計(jì)算機(jī)檢索CNKI、VIP、CBM及PubMed建庫(kù)至今發(fā)表的關(guān)于中醫(yī)藥治療GLM的期刊文獻(xiàn)，文獻(xiàn)類型限于臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(randomized controlled trial, RCT)，語(yǔ)言限制中、英文。中文檢索詞為“肉芽腫性乳腺炎/肉芽腫性小葉性乳腺炎”和“中醫(yī)藥”。英文檢索詞traditional chinese medicine AND granulomatous mastitis/Idiopathicgranulomatousmastitis。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①為國(guó)內(nèi)外公開發(fā)表的RCT；②明確診斷為GLM，無論是否采用盲法；③治療組采用中醫(yī)藥治療，以中成藥以及中醫(yī)藥內(nèi)服外治，包括中藥湯劑、丸劑、片劑、敷貼、針灸、推拿、拔罐、刮捻、掛線、引流等；對(duì)照組采用西醫(yī)治療；④研究結(jié)果需具有明確療效判斷標(biāo)準(zhǔn)。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①資料不全、重復(fù)發(fā)表或無法獲取原文獻(xiàn)的文獻(xiàn)；②非隨機(jī)對(duì)照的臨床試驗(yàn)；③樣本量<40或文獻(xiàn)數(shù)據(jù)不詳細(xì)；④不符合循證規(guī)律的文獻(xiàn)。

1.2 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià) 采用Cochrane評(píng)價(jià)手冊(cè)關(guān)于隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)納入的文獻(xiàn)進(jìn)行隨機(jī)方法、盲法等評(píng)估，每方面設(shè)定為“不確定”“低風(fēng)險(xiǎn)”“高風(fēng)險(xiǎn)”3 個(gè)偏倚風(fēng)險(xiǎn)。兩名評(píng)價(jià)人員按照標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行獨(dú)立的評(píng)價(jià)，如果出現(xiàn)分歧，討論后仍不能一致，由第三方研究人員商討決定。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用RevMan 5.3 軟件進(jìn)行Meta分析，并資料以優(yōu)勢(shì)比(OR)表示，并計(jì)算95%CI，異質(zhì)性檢驗(yàn)采用I2進(jìn)行評(píng)估，當(dāng)各研究無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P≥0.1，I2≤50%)，采用固定效應(yīng)模型分析，否則采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行結(jié)果分析。偏倚情況采用漏斗圖檢驗(yàn)分析。

2 結(jié)果

2.1 納入研究基本特征及質(zhì)量評(píng)價(jià) 按照上述納入與排除標(biāo)準(zhǔn)，共納入12篇臨床隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)研究[4-15]，其中對(duì)照組病例421例，治療組病例443例，共864例，均為中文文獻(xiàn)，均提到治療組和對(duì)照組在年齡、病程和病情等方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。納入文獻(xiàn)基本信息見表1。12項(xiàng)納入研究均提及隨機(jī)分組，其中5項(xiàng)研究描述了正確的隨訪分組方法，包括隨機(jī)數(shù)字表法[5,8-10,13]，電腦隨機(jī)[15]以及抽簽法隨機(jī)[14]，1項(xiàng)研究[11]根據(jù)病情分配。對(duì)于隨機(jī)分配隱藏及盲法均未報(bào)告，無法進(jìn)行評(píng)價(jià)。所有研究均未見病例脫失，資料數(shù)據(jù)完整。偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估如圖1所示。

表1 納入文獻(xiàn)基本特征

圖1 Cochrane 風(fēng)險(xiǎn)偏倚評(píng)估表

2.2 Meta分析結(jié)果

2.2.1 療效 11項(xiàng)研究[4-11,13-15]報(bào)道了臨床有效率，各研究間無顯著異質(zhì)性(P=0.23，I2=24%)，采用固定效應(yīng)模型分析。結(jié)果顯示中醫(yī)藥治療GLM有效率高于西醫(yī)治療[OR=3.11，95%CI(1.92，5.03)，Z=4.63，P<0.00001]。如圖2所示。

圖2 兩組治療有效率的Meta分析

2.2.2 乳房外形 3項(xiàng)研究[5，11,13]描述了乳房外形，各研究間無異質(zhì)(P=0.87，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型分析。結(jié)果顯示，中醫(yī)藥治療GLM后乳房外形優(yōu)良率高于西醫(yī)治療，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[OR=14.50，95%CI(4.31，48.86)，Z=4.32，P<0.0001]。見圖3。

圖3 兩組乳房形態(tài)優(yōu)良率Meta分析森林圖

2.2.3 毒副反應(yīng) 2項(xiàng)研究[10，14]描述了乳房外形，各研究間存在異質(zhì)(P=0.15，I2=52%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。結(jié)果表明，中醫(yī)藥治療GLM的毒副反應(yīng)發(fā)生率與西醫(yī)治療無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[OR=0.57，95%CI(0.03，9.41)，Z=0.39，P=0.69]。如圖4所示。

圖4 兩組毒副反應(yīng)發(fā)生率的Meta分析

2.2.4 復(fù)發(fā)情況 6項(xiàng)研究[5,7,11-13,15]報(bào)道了復(fù)發(fā)情況，各研究間存在異質(zhì)(P=0.01，I2=67%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。結(jié)果表明，中醫(yī)藥治療GLM后的復(fù)發(fā)率與西醫(yī)治療無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[OR=0.93，95%CI(0.31，2.83)，Z=0.13，P=0.90]。如圖5所示。

圖5 兩組治療后復(fù)發(fā)率的Meta分析

2.3 發(fā)表性偏倚分析 對(duì)11篇文獻(xiàn)進(jìn)行有效率分析后，利用RevMan 5.3軟件繪制漏斗圖了解納入文獻(xiàn)的發(fā)表偏倚情況。結(jié)果顯示各點(diǎn)基本對(duì)稱分布，提示不存在發(fā)表偏倚，如圖6所示。

圖6 有效率的漏斗圖

3 討論

GLM是一種難治的乳腺良性疾病，因其病程長(zhǎng)、遷延不愈、反復(fù)發(fā)作、嚴(yán)重影響乳腺美容而給患者帶來身心痛苦[16]。在中醫(yī)古籍中并沒有對(duì)該病的明確記載，根據(jù)癥狀及臨床表現(xiàn)，該病可歸屬于中醫(yī)乳癰、乳癖、乳疽等范疇?！饵S帝內(nèi)經(jīng)》指出“乳房屬胃”。《素問·經(jīng)脈別論》認(rèn)為“女子乳頭屬肝”。明代周文彩《外科集驗(yàn)方·乳癰論》載“夫乳癰者內(nèi)攻毒氣外感風(fēng)邪灌于血脈之間，發(fā)在乳房之內(nèi)，漸成腫硬，血凝氣滯或乳汁宿留，久而不散結(jié)成癰疽。清代沈金鰲《雜病源流犀燭》提出：“乳房屬胃，乳頭屬肝……此固女子?；贾凶觿t稍有異者。”《醫(yī)宗金鑒·外科心法要訣》有關(guān)乳癰記載，多因胃火所致。本病發(fā)生與飲食不節(jié)、情志不暢、乳汁淤積、外感六淫邪毒、沖任失調(diào)等相關(guān)[17]?，F(xiàn)代醫(yī)家對(duì)本病病因病機(jī)的觀點(diǎn)也不盡相同。林毅教授認(rèn)為本病病因多為乳汁淤積乳絡(luò)所致，應(yīng)重視中醫(yī)內(nèi)治法與外治法的結(jié)合，創(chuàng)新提出“燮理陰陽(yáng)，立法衡通”作為總體治則[18]。何海嬌等[19]認(rèn)為部分GLM是一類“乳房風(fēng)濕病”，屬臟腑風(fēng)濕范疇。梁歡等[20]認(rèn)為該病是以痰邪致病為主要病邪所引起的結(jié)塊性疾病，與中醫(yī)“痰濕夾雜”侵及肌膚相關(guān)。范洪橋等[21]遵《內(nèi)經(jīng)》“陽(yáng)化氣，陰成形”之旨，謹(jǐn)守病機(jī)，審因論治，把“益火之源以消陰翳”作為治療本病的理論依據(jù)。

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)普遍認(rèn)為GLM是一種自身免疫性疾病，具體病因尚不明確。根據(jù)中醫(yī)學(xué)對(duì)GLM認(rèn)識(shí)，在其治療上也出現(xiàn)了多種治療方法。本次研究Meta分析結(jié)果顯示，在GLM治療中，對(duì)照組采用不同的純西醫(yī)治療，研究組采用不同的中醫(yī)藥治療，總體治療結(jié)果顯示出中醫(yī)藥治療效果優(yōu)于西醫(yī)治療，同時(shí)乳房?jī)?yōu)良率也是前者優(yōu)于后者，而在毒副反應(yīng)、復(fù)發(fā)方面無明顯差異。但是，此研究結(jié)果存在一定的局限性，部分原始研究未闡明隨機(jī)方法細(xì)節(jié)，未提及分配隱藏和盲法，可能導(dǎo)致主觀因素對(duì)研究的影響；納入的研究具體的中醫(yī)藥治療方法不盡相同，具體的中藥、劑量、療程亦各不相同，臨床異質(zhì)性大。因此，由于納入研究方法學(xué)上的限制，上述結(jié)論尚需更多高質(zhì)量研究予以驗(yàn)證。

從目前的文獻(xiàn)資料中，也顯示了中醫(yī)藥治療GLM的研究方法尚待改進(jìn)。一是入選標(biāo)準(zhǔn)：GLM不同分期、不同證型與療效相關(guān)，中醫(yī)藥辨證分型治療是中醫(yī)治療的特色，需注重“某方(或某復(fù)方/某藥物/某方法)”治療GLM“某證型”或“某分期”的科研設(shè)計(jì)，以提高中醫(yī)藥干預(yù)措施的一致性。二是方法學(xué)：盲法設(shè)計(jì)可根據(jù)劑型進(jìn)行雙模擬，以便正確實(shí)施盲法和分配隱藏。三是療效評(píng)價(jià)：中醫(yī)藥治療GLM療程長(zhǎng)是其缺點(diǎn)，而治療時(shí)間長(zhǎng)短、隨訪時(shí)間窗與近期療效和遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)相關(guān)，要分別觀察不同時(shí)間節(jié)點(diǎn)的療效；除GLM療效治愈、好轉(zhuǎn)、無效的等級(jí)評(píng)價(jià)外，可以加入癥狀體征積分表、乳房滿意度、炎癥因子等多個(gè)觀察項(xiàng)目，客觀分析中醫(yī)藥對(duì)GLM改善局部癥狀、提高生活質(zhì)量、保持外形等的療效。四是臨床應(yīng)用：鑒于GLM病因病機(jī)不明，治療主要是以個(gè)人臨床經(jīng)驗(yàn)為主，未來研究應(yīng)更加側(cè)重病因病機(jī)、中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)以及中藥藥理機(jī)制研究，篩選出確實(shí)有效的方藥和治療方法，發(fā)揮中醫(yī)藥優(yōu)勢(shì)，在臨床上推廣應(yīng)用。