系統(tǒng)性紅斑狼瘡合并淋巴瘤4例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

楊彩紅 李婉君 蕭韻健

南方醫(yī)科大學(xué)附屬東莞醫(yī)院東莞市人民醫(yī)院風(fēng)濕科，東莞 523000

系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE）是一種多系統(tǒng)多器官受累的自身免疫性疾病，其臨床表現(xiàn)多種多樣，病程發(fā)展與轉(zhuǎn)歸具有較大的個(gè)體差異，與一般人群相比，SLE患者并發(fā)淋巴瘤等血液系統(tǒng)疾病的風(fēng)險(xiǎn)增高［1］。

淋巴瘤是起源于淋巴結(jié)或淋巴組織的惡性腫瘤，也可累及全身各器官，主要表現(xiàn)為無(wú)痛性淋巴結(jié)腫大、肝脾腫大，常伴有發(fā)熱、消瘦、盜汗等全身癥狀。當(dāng)SLE 合并淋巴瘤時(shí)因二者臨床表現(xiàn)相似，鑒別困難，增加了疾病診治的難度。本文報(bào)道4例SLE合并淋巴瘤的患者，對(duì)兩者間的關(guān)系進(jìn)行探討，希望為今后臨床實(shí)踐提供經(jīng)驗(yàn)，避免漏診和誤診，并及時(shí)給予正確的治療。

臨床資料

1、例1

患者女，54 歲，因“左上腹陣發(fā)性隱痛10 余天”于2018 年6 月就診于南方醫(yī)科大學(xué)附屬東莞醫(yī)院。既往史：7年前因“顏面紅斑”確診SLE，長(zhǎng)期于南方醫(yī)科大學(xué)附屬東莞醫(yī)院門(mén)診隨診。入院時(shí)抗風(fēng)濕方案為“甲潑尼龍（輝瑞制藥有限公司，4 mg×30 片）6 mg qd、羥氯喹［賽諾菲（杭州）制藥有限公司，0.2 g×10片］0.2 g qd、來(lái)氟米特（欣凱制藥有限公司，10 mg×10 片）10 mg qd”。入院查體：全腹軟，左上腹及臍下有壓痛，無(wú)反跳痛。入院前外院查上腹部CT 提示：腹膜后多發(fā)占位，不除外淋巴瘤。入院后行超聲引導(dǎo)下腹膜后腫物穿刺活檢，病理提示非霍奇金淋巴瘤，B細(xì)胞來(lái)源，分型符合彌漫大B 細(xì)胞淋巴瘤（圖1）。2018 年 6 月 19 日 起 予 R-CHOP［ 美 羅 華（Roche Diagnostics GmbH，100 mg/10 ml）500 mg 、環(huán)磷酰胺（山西普德藥業(yè)股份有限公司，0.2 g）1.0 g、表柔比星（輝瑞制藥有限公司，10 mg）70 mg、長(zhǎng)春地辛（杭州民生藥業(yè)有限公司，1 mg）3 mg、強(qiáng)的松（山東新華制藥股份有限公司，5 mg×100 片）90 mg 方案化療 8 期，過(guò)程順利。2018 年 9 月 12 日、2019年9月18日復(fù)查PET/CT 示病灶較前縮小，糖代謝未見(jiàn)增高，治療有效?；熀笥鑿?qiáng)的松（山東新華制藥股份有限公司，5 mg×100 片）10 mg qd 控制SLE，隨訪至今（3 年余）病情穩(wěn)定。

圖1 例1 系統(tǒng)性紅斑狼瘡合并淋巴瘤患者腹膜后腫物穿刺組織光鏡所見(jiàn)（HE ×400）：淋巴濾泡結(jié)構(gòu)破壞，見(jiàn)異型淋巴樣瘤細(xì)胞彌漫增生，細(xì)胞中等偏大，核呈圓形或稍不規(guī)則，可見(jiàn)核仁，核分裂相易見(jiàn)

2、例2

患者女，47 歲，2008 年因“顏面蝶形紅斑、關(guān)節(jié)痛、脫發(fā)”于外院診斷為SLE，予激素［強(qiáng)的松（山東新華制藥股份有限公司，5 mg×100 片）30 mg qd］及中成藥治療。2013 年5月因雙下肢浮腫于南方醫(yī)科大學(xué)附屬東莞醫(yī)院住院，行腎臟穿刺活檢術(shù)，腎臟病理符合局灶增生性狼瘡性腎炎伴基底膜增厚，Ⅲ（A）+V 型，AI=2、CI=1。先予激素+環(huán)磷酰胺［（山西普德藥業(yè)股份有限公司，0.2 g）累積劑量23.4 g］抗風(fēng)濕治療，病情緩解后改為激素+嗎替麥考酚酯（湖北濟(jì)安堂藥業(yè)有限公司，0.25 g×40 片）維持治療。2015 年患者因“右乳腫物”于外院確診為“右乳淋巴瘤（彌漫大B 細(xì)胞）”，停用免疫抑制劑，予放化療治療，具體方案不詳，過(guò)程順利。目前予強(qiáng)的松（山東新華制藥股份有限公司，5 mg×100 片）5 mg qod 及羥氯喹（上海上藥中西制藥有限公司，0.1 g×14片）0.2 g bid控制SLE，隨訪至今，病情穩(wěn)定。

3、例3

患者女，61 歲，因“關(guān)節(jié)痛 1 月余，發(fā)熱 2 h”于 2016 年7月就診于南方醫(yī)科大學(xué)附屬東莞醫(yī)院。入院查體：淺表淋巴結(jié)未及腫大，雙膝關(guān)節(jié)、踝關(guān)節(jié)腫脹、壓痛，雙下肢中度凹陷性浮腫。入院后完善相關(guān)檢查提示抗核抗體（ANA）1∶320（顆粒型），抗SSA/Ro60、抗心磷脂抗體免疫球蛋白（Ig）G、抗心磷脂抗體IgM 陽(yáng)性，補(bǔ)體C3 低下（0.49 G/L），輕度貧血（110 g/L），coomb’s 試驗(yàn)弱陽(yáng)性，診斷SLE，予強(qiáng)的松（山東新華制藥股份有限公司，5 mg×100 片）、甲氨蝶呤（上海上藥信誼藥廠有限公司，2.5 mg×100 片）、羥氯喹（上海上藥中西制藥有限公司，0.1 g×14片）改善病情抗風(fēng)濕治療，病情穩(wěn)定出院。2016 年10 月患者于當(dāng)?shù)卦\所拔牙后出現(xiàn)創(chuàng)口愈合不良，反復(fù)牙齦腫痛，2016 年11 月至外院行“左側(cè)牙齦切除術(shù)”，術(shù)后病理符合彌漫性大B 細(xì)胞淋巴瘤，Non-GCB 亞型。遂再次入住南方醫(yī)科大學(xué)附屬東莞醫(yī)院，完善PET/CT 示左下頜高代謝腫塊，左頸部、頜下、頦下及胃小彎側(cè)多發(fā)高代謝腫大淋巴結(jié)，胃體大彎側(cè)多發(fā)高代謝結(jié)節(jié)，均考慮為淋巴瘤；肝右葉高代謝結(jié)節(jié)，不除外淋巴結(jié)累及。骨髓涂片：粒、紅、巨三系增生活躍，個(gè)別見(jiàn)幼淋巴細(xì)胞。2016 年 12 月 10 日起予 R-CHOP［美羅華（Roche Diagnostics GmbH，100 mg/10 ml）500 mg、環(huán)磷酰胺（山西普德藥業(yè)股份有限公司，0.2 g）1.0 g、表柔比星（輝瑞制藥有限公司，10 mg）60 mg、長(zhǎng)春地辛（杭州民生藥業(yè)有限公司，1 mg）3 mg、強(qiáng)的松（山東新華制藥股份有限公司，5 mg×100 片）100 mg］方案化療8 期+美羅華（500 mg）單藥維持治療 2 次。2017 年 11 月 22 日復(fù)查全身 PET/CT 原左下頜高代謝腫塊，左頸部、頜下、頦下及胃小彎側(cè)多發(fā)高代謝腫大淋巴結(jié)，胃體大彎側(cè)高代謝結(jié)節(jié)均已消失，肝右葉片狀高代謝灶，多考慮為炎癥，建議密切復(fù)查。化療后予羥氯喹（上海上藥中西制藥有限公司，0.1 g×14 片）0.2 g bid 控制SLE，隨訪至今病情穩(wěn)定。

4、例4

患者女，56 歲，因“雙下肢浮腫、關(guān)節(jié)痛 1 周，發(fā)熱 1 d”于2016 年4 月29 日入住南方醫(yī)科大學(xué)附屬東莞醫(yī)院風(fēng)濕科。入院查體：體溫36.9 ℃，心肺聽(tīng)診未及異常，腹軟，無(wú)壓痛及反跳痛，雙下肢輕度凹陷性浮腫。既往確診SLE 10年，長(zhǎng)期服用強(qiáng)的松（山東新華制藥股份有限公司，5 mg×100 片）10 mg qd、復(fù)方環(huán)磷酰胺片（天津金世制藥有限公司，50 mg×24 片）100 mg qd 控制病情。入院后體溫最高39.0 ℃。完善相關(guān)檢查；血常規(guī)：白細(xì)胞0.4×109/L，中性粒細(xì)胞絕對(duì)值0.3×109/L，淋巴細(xì)胞絕對(duì)值0.04×109/L，紅細(xì)胞2.63×1012/L，血紅蛋白 94 g/L，血小板 146×109/L。ANA 1∶100 陽(yáng)性；IgM 0.14 G/L，IgG、IgA 正常；補(bǔ)體正常。感染性疾病篩查均陰性。當(dāng)時(shí)考慮環(huán)磷酰胺所致粒細(xì)胞缺乏，停用環(huán)磷酰胺，予升白細(xì)胞、預(yù)防性抗感染治療，患者無(wú)發(fā)熱，復(fù)查血常規(guī)，白細(xì)胞4.1×109/L，中性粒細(xì)胞絕對(duì)值2×109/L，紅細(xì)胞2.59×1012/L，血紅蛋白90 g/L，血小板158×109/L。病情好轉(zhuǎn)，于2016 年5 月13 日出院。出院后口服強(qiáng)的松（山東新華制藥股份有限公司，5 mg×100 片）10 mg qd 及羥氯喹（上海上藥中西制藥有限公司，0.1 g×14 片）0.2 g bid 控制病情，門(mén)診隨診，分別于 2016 年 5 月 20 日及 2016 年 8 月 26 日復(fù)查血常規(guī)正常?；颊哂?016 年10 月28 日因“咽痛、咳嗽、咳痰、發(fā)熱2 d”再次入住南方醫(yī)科大學(xué)附屬東莞醫(yī)院風(fēng)濕科。入院查體：體溫37.5 ℃，雙肺可聞及少許濕啰音，雙下肢輕度凹陷性浮腫。多次查血常規(guī)提示三系減少：白細(xì)胞（0.40～2.14）×109/L，中性粒細(xì)胞絕對(duì)值（0.1～0.3）×109/L，淋巴細(xì)胞絕對(duì)值（0.1～0.2）×109/L，血紅蛋白60～90 g/L，血小板（3～14）×109/L；白蛋白20.9 g/L；肌酐145.8 μmol/L；降鈣素原1.70～4.57 μg/L；補(bǔ)體 C3 0.81 G/L，補(bǔ)體C4 0.27 G/L；IgM 0.06 G/L，IgG、IgA正常；ANA 1∶100陽(yáng)性；抗SSA/Ro60kD 抗體陽(yáng)性，抗SSB/La 抗體陽(yáng)性；鐵蛋白>1 500.0 μg/L；淋巴細(xì)胞免疫分析：B 淋巴細(xì)胞0.73%［5.0～18.0］，自然殺傷細(xì)胞 8.08%［7.0～40.0］，T 淋巴細(xì)胞（CD3+）90.23%［50～84］，輔助性/誘導(dǎo)性 T 細(xì)胞（Th）18.26%［27～51］，抑制性/細(xì)胞毒性 T 細(xì)胞（Ts）70.60%［15～44］，Th/Ts 比值0.26［0.71～2.78］。痰培養(yǎng)銅綠假單胞菌陽(yáng)性。肺部CT：雙肺上葉尖后段、雙肺下葉多發(fā)炎癥，右肺中葉內(nèi)側(cè)段及右肺下葉背段少許纖維條索灶，右肺上葉多發(fā)點(diǎn)狀小結(jié)節(jié)狀高密灶，雙側(cè)胸膜增厚，雙側(cè)胸腔及右側(cè)斜裂積液，心包腔少量積液，雙側(cè)鎖骨上、縱隔內(nèi)、主動(dòng)脈弓旁多發(fā)淋巴結(jié)，部分增大?；颊哂?016 年11 月1 日完善骨髓穿刺活檢，骨髓涂片提示骨髓增生活躍，成熟淋巴細(xì)胞形態(tài)不規(guī)則，個(gè)別見(jiàn)嗜血細(xì)胞，易見(jiàn)體大，核不規(guī)則、核仁不明顯的分類(lèi)不明細(xì)胞。骨髓病理符合T 細(xì)胞淋巴瘤累及骨髓（圖2）?；颊叽_診T 細(xì)胞淋巴瘤，轉(zhuǎn)血液淋巴瘤科進(jìn)一步治療，因合并肺部感染，全血細(xì)胞減少，血小板極度低下，化療風(fēng)險(xiǎn)高，患者及家屬放棄搶救治療，于2016 年11 月19 日呼吸心跳停止，宣告臨床死亡。

圖2 例4 系統(tǒng)性紅斑狼瘡合并淋巴瘤患者髂后上棘骨髓穿刺活檢病理結(jié)果（HE ×400）：骨髓增生大致正常，造血組織約占50%，骨髓腔內(nèi)見(jiàn)大量大細(xì)胞增生，細(xì)胞胞漿較少，核大，圓形或不規(guī)則形，可見(jiàn)腎形核，淺染，核仁明顯，核分裂象易見(jiàn)。粒系細(xì)胞可見(jiàn)，偏成熟階段粒系細(xì)胞明顯減少，紅系以中晚幼階段細(xì)胞為主，巨核系細(xì)胞易見(jiàn)，以分葉核巨核細(xì)胞為主，并可見(jiàn)單核細(xì)胞增多

討 論

SLE 是一種臨床表現(xiàn)多樣、累及多個(gè)系統(tǒng)和臟器的自身免疫性疾病，許多研究均證明其可增加淋巴瘤的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，是正常人群的3～40倍［2］。SLE 與淋巴瘤關(guān)系密切，SLE可在發(fā)病前、診斷時(shí)及發(fā)病后多年被確診為淋巴瘤，后者也可以模擬前者的臨床表現(xiàn)而造成誤診。例1、例2、例4患者均是在SLE診斷、治療多年后確診淋巴瘤。例3患者雖然按照標(biāo)準(zhǔn)可診斷為SLE，但這些指標(biāo)缺乏特異性，SLE 較為特異性的抗體（如抗dsDNA 抗體、抗Sm 抗體）均正常，臨床表現(xiàn)方面僅有關(guān)節(jié)炎、發(fā)熱這些非特異性表現(xiàn)。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，淋巴瘤患者亦可出現(xiàn)多種自身抗體陽(yáng)性，如ANA（陽(yáng)性率31.5%）［3］、抗磷脂抗體（陽(yáng)性率40.3%，其中抗心磷脂抗體陽(yáng)性率11.6%，抗糖蛋白I抗體陽(yáng)性率32.6%）［4］，Coomb’s試驗(yàn)陽(yáng)性（霍奇金淋巴瘤陽(yáng)性率為9.9%）［5］等。該患者診斷SLE后3個(gè)月確診淋巴瘤，考慮為淋巴瘤模擬SLE的臨床及實(shí)驗(yàn)室表現(xiàn)可能性更大。

SLE 合并淋巴瘤的發(fā)病機(jī)制目前尚不明確，推測(cè)可能與免疫功能紊亂、狼瘡病情活動(dòng)、感染、遺傳、年齡、藥物等因素有關(guān)。⑴SLE 患者存在細(xì)胞免疫和體液免疫缺陷。SLE 患者發(fā)生腫瘤的高風(fēng)險(xiǎn)可能與自身免疫監(jiān)視功能受損有關(guān)［6］。⑵持續(xù)的病情活動(dòng)、補(bǔ)體低下是發(fā)生淋巴瘤的重要危險(xiǎn)因素。研究認(rèn)為，SLE 活動(dòng)時(shí)由單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子白細(xì)胞介素（IL）-6，能夠促進(jìn)T細(xì)胞和B細(xì)胞的增殖及分化并減少其凋亡，而低補(bǔ)體血癥能導(dǎo)致B淋巴細(xì)胞長(zhǎng)時(shí)間生存，從而發(fā)生癌變的可能性增加，這些在惡性淋巴瘤的發(fā)生中起到重要的作用［7-9］。⑶病毒感染。淋巴瘤的發(fā)病與EB 病毒感染相關(guān)，主要機(jī)制是病毒感染對(duì)機(jī)體局部抗原造成慢性刺激，引發(fā)免疫反應(yīng)，從而誘發(fā)了惡性淋巴瘤［10-11］。SLE 治療過(guò)程中因長(zhǎng)期應(yīng)用免疫抑制劑導(dǎo)致免疫功能異常，增加了EB 病毒感染的風(fēng)險(xiǎn)，從而增加了淋巴瘤的發(fā)生。⑷遺傳因素。主要組織相容性復(fù)合體（MHC）相關(guān)基因可能與SLE、非霍奇金淋巴瘤的發(fā)病均相關(guān)，可能是二者共同的遺傳易感基因［12］。⑸年齡。Bernatsky 等［13］的一項(xiàng)國(guó)際多中心研究顯示，年齡≥65 歲是SLE 發(fā)生腫瘤的危險(xiǎn)因素（HR=2.22，95%CI1.38～5.24）。郭金燕等［14］研究也顯示，年齡、診斷 SLE 時(shí)年齡、SLE 病程長(zhǎng)是患者發(fā)生腫瘤的危險(xiǎn)因素。⑹藥物。Bernatsky等［13］的研究發(fā)現(xiàn)，雖然免疫抑制劑（環(huán)磷酰胺、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤）的應(yīng)用與總體腫瘤發(fā)生率無(wú)相關(guān)性（HR=0.52，95%CI0.50～1.36），但增加了血液系統(tǒng)腫瘤的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)（HR=2.29，95%CI1.02～5.15）。韓國(guó)的一項(xiàng)研究也發(fā)現(xiàn)，使用免疫抑制劑環(huán)磷酰胺及使用的劑量對(duì)血液系統(tǒng)惡性腫瘤的發(fā)生有一定影響［15］。Sliesoraitis 等［16］曾報(bào)道 1 例 48 歲 SLE 男性患者使用甲氨蝶呤后誘發(fā)霍奇金淋巴瘤，而停用甲氨蝶呤后霍奇金淋巴瘤病情發(fā)生逆轉(zhuǎn)。本文中的例2、例4 均在應(yīng)用了大劑量環(huán)磷酰胺后發(fā)現(xiàn)淋巴瘤，不排除淋巴瘤的發(fā)生與環(huán)磷酰胺的使用相關(guān)。而目前一些研究發(fā)現(xiàn)，作為治療SLE 的基礎(chǔ)藥物羥氯喹似乎對(duì)腫瘤具有抑制作用。有研究證實(shí)，羥氯喹對(duì)一些腫瘤相關(guān)通路的活性具有一定影響，且與傳統(tǒng)藥物聯(lián)用能增強(qiáng)其治療活性，但具體應(yīng)用仍需進(jìn)一步研究探索［17］。Ruiz-Irastorza 等［18］的一項(xiàng) SLE 隊(duì)列研究顯示，使用羥氯喹治療的患者中有2例發(fā)生腫瘤（2/156），而未使用羥氯喹者中11例發(fā)生腫瘤（11/79），提示羥氯喹可降低SLE 患者發(fā)生腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)（P<0.001）。國(guó)內(nèi)學(xué)者郭金燕等［14］的研究也顯示，SLE者既往使用羥氯喹的比例高于SLE合并腫瘤者，羥氯喹可能是保護(hù)性因素。但仍需更多的研究來(lái)進(jìn)一步證實(shí)其是否可以降低SLE患者的腫瘤發(fā)生率。

綜上所述，SLE 患者增加了罹患淋巴瘤的風(fēng)險(xiǎn)，其發(fā)病機(jī)制目前尚不明確。當(dāng)SLE 患者出現(xiàn)不明原因發(fā)熱、淋巴結(jié)腫大、血細(xì)胞減少等情況，特別是對(duì)于治療效果不佳的，需警惕并發(fā)淋巴瘤的可能，盡早行骨髓細(xì)胞學(xué)檢查或淋巴結(jié)活檢，以獲得早期診斷和治療，改善患者的生活質(zhì)量及預(yù)后。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突