溶劑-非溶劑體系對(duì)PCL 靜電噴霧顆粒形貌影響

王常傲，劉昆，朱則霖，毛維昆，付文波，王士芳

(合肥工業(yè)大學(xué)化學(xué)與化工學(xué)院，合肥 230009)

靜電噴霧是一種經(jīng)典的高分子微球/微膠囊的制備方法，是在高壓直流電源作用下，在注射器針頭與收集板間形成靜電場(chǎng)，高分子溶液在該電場(chǎng)的作用下，克服表面張力形成帶電液滴，又因電場(chǎng)的牽引作用向收集板方向移動(dòng)，移動(dòng)過程中溶劑會(huì)逐漸揮發(fā)，從而在收集板上得到干燥高分子顆粒的過程[1]。

不同的靜電噴霧裝置組成不相同，但一般均需要高壓直流電源、恒流注射泵、注射器、針頭、收集板等[2]。與噴霧干燥、乳化、溶劑蒸發(fā)等其它高分子微球/微膠囊制備技術(shù)相比，靜電噴霧技術(shù)制得的高分子顆粒具有粒徑小、粒徑分布窄、產(chǎn)物形貌較易控制等優(yōu)點(diǎn)[3]，該技術(shù)在多學(xué)科領(lǐng)域具有廣泛的應(yīng)用[4]，如食品加工[5–9]、農(nóng)業(yè)生產(chǎn)[10]、藥物包裹[11]、高分子形貌調(diào)控[12]、天然高分子加工等[13]。

聚己內(nèi)酯(PCL)作為一種常見的高疏水性高分子材料，從結(jié)構(gòu)上看由己酸酯重復(fù)單元構(gòu)成，在自然環(huán)境中能夠通過微生物的作用緩慢降解[14]。由于PCL 具有優(yōu)越的生物相容性以及降解性，常作為高分子形貌調(diào)控的原料，在諸如藥物傳輸、納米顆粒制備、醫(yī)療設(shè)備、組織工程等高端領(lǐng)域都有著廣泛的應(yīng)用[15]。

在此前的研究中[16]，曾經(jīng)探討過在某一固定比例的溶劑體系下，通過靜電噴霧技術(shù)制得PCL 顆粒的形貌特點(diǎn)。在此基礎(chǔ)上，筆者嘗試在溶劑體系中加入致孔劑正庚烷作為非溶劑，通過改變?nèi)軇?非溶劑的組成，以期得到形貌多樣的PCL 顆粒，擴(kuò)展PCL 顆粒在藥物載體、催化劑載體和離子吸附等方面的應(yīng)用[17]。由于PCL 可以順利溶解在二氯甲烷（DCM）中，而不溶于乙醇和正庚烷，對(duì)PCL 而言，DCM 即為溶劑，乙醇和正庚烷可視為非溶劑。筆者采用PCL/DCM/乙醇、PCL/DCM/正庚烷、PCL/DCM/乙醇/正庚烷作為母液，分別考察二元/三元溶劑-非溶劑體系下，不同溶劑組成對(duì)靜電噴霧得到PCL 顆粒形貌的影響。采用掃描電子顯微鏡(SEM)表征產(chǎn)品顆粒的形貌。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1．1 主要原料

DCM：分析純(≥99.5%)，國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司；

正庚烷：分析純(≥98.5%)，國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司；

無水乙醇：分析純(≥99.0%)，國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司；

PCL：重均分子量為65 000， 分子量分布指數(shù)(PDI)為1.8，深圳光華偉業(yè)有限公司。

1．2 主要儀器及設(shè)備

靜電噴霧裝置：其結(jié)構(gòu)如圖1 所示，自制；

圖1 靜電噴霧裝置簡(jiǎn)圖

高分辨場(chǎng)發(fā)射SEM：Regulus 8230 型，日本Hitachi 公司。

1．3 實(shí)驗(yàn)過程

(1)母液配制。

配制質(zhì)量分?jǐn)?shù)為3%的PCL 溶液，有機(jī)溶劑選用不同質(zhì)量配比的DCM/乙醇/正庚烷溶劑-非溶劑混合體系。

(2)顆粒制備。

實(shí)驗(yàn)裝置工藝參數(shù)設(shè)定：針板間距D=20 cm，母液流速μ=1 mL/h，電源電壓U=25 kV。用一次性注射器吸取定量的母液，連接聚四氟乙烯延長(zhǎng)管和針頭，置于恒流注射泵，在收集板上套上錫紙以收集顆粒。靜電噴霧過程中，溶劑和非溶劑在針板間揮發(fā)，得到干燥的PCL 顆粒，置于真空干燥箱中干燥24 h 備用。

1．4 產(chǎn)品表征

使用高分辨場(chǎng)發(fā)射SEM 觀察產(chǎn)品顆粒形貌并拍照。

2 結(jié)果與討論

2．1 顆粒形貌

(1) PCL/DCM/乙醇體系。

乙醇質(zhì)量分?jǐn)?shù)為0%，即PCL/DCM 體系制得的PCL 的SEM 照片如圖2 所示，添加不同含量乙醇后靜電噴霧得到PCL 的SEM 照片如圖3 所示。

圖2 PCL/DCM 體系制得PCL 的SEM 照片

圖3 PCL/DCM/乙醇體系制得PCL 的SEM 照片

由圖3 可以看出，向PCL/DCM 體系中加入乙醇，顆粒粒徑略微下降，約為3 μm，顆粒間的粘連程度逐漸加重，在乙醇質(zhì)量分?jǐn)?shù)不大(5%～15%)時(shí)，所得顆粒球狀較為穩(wěn)定和完整(圖3a，圖3b，圖3c)，但隨著乙醇含量的增加，顆粒間出現(xiàn)絲狀物質(zhì)，且出現(xiàn)許多粒徑更小的顆粒，使得顆粒均一程度下降(圖3d，圖3e)，當(dāng)乙醇質(zhì)量分?jǐn)?shù)增加到40%時(shí)，顆粒產(chǎn)生形變，以橢球狀為主，絲狀物質(zhì)依舊存在，球狀顆粒較少(圖3f)。

(2) PCL/DCM/正庚烷體系。

添加不同含量正庚烷后靜電噴霧制得PCL 顆粒的SEM 照片如圖4 所示。由圖4 可以看出，加入正庚烷后，顆粒表面的粗糙程度、顆粒粒徑大小和顆粒間的粘連程度無明顯變化。在正庚烷添加量不大(5%～15%)時(shí)，均出現(xiàn)大量表面有孔隙和凹陷的球狀顆粒，且該孔隙隨著加入正庚烷質(zhì)量分?jǐn)?shù)的增加而逐漸增大(圖4a,圖4b，圖4c)，當(dāng)加入正庚烷質(zhì)量分?jǐn)?shù)為溶劑體系的15%時(shí)，孔隙直徑增大至極限，約為4.5 μm，多數(shù)顆粒呈現(xiàn)碗狀(圖4c)。繼續(xù)增加體系內(nèi)正庚烷的質(zhì)量分?jǐn)?shù)，原有的凹陷和孔隙逐漸消失，顆粒呈現(xiàn)扁平狀，且與之前相比，顆粒明顯變大(圖4d，圖4e)。當(dāng)正庚烷質(zhì)量分?jǐn)?shù)為溶劑體系的40%時(shí)，顆粒由之前的扁平狀繼續(xù)變大至不規(guī)則多邊形，且顆粒表面出現(xiàn)許多極小凹陷，整體傾向于疏松顆粒(圖4f)。

圖4 PCL/DCM/正庚烷體系制得PCL 的SEM 照片

(3) PCL/DCM/乙醇/正庚烷體系。

添加不同含量乙醇、正庚烷后靜電噴霧得到PCL 顆粒的SEM 照片如圖5 所示。

三元溶劑-非溶劑體系不同組別溶劑配比的設(shè)置主要原因是，在以前的DCM/乙醇二元體系的實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，當(dāng)乙醇質(zhì)量分?jǐn)?shù)為15%以內(nèi)時(shí)，對(duì)提升球狀PCL 顆粒的完整程度有一定的積極作用，而當(dāng)乙醇質(zhì)量分?jǐn)?shù)超過15%時(shí)，顆粒形貌逐漸不受控制，單張SEM 照片中的PCL 顆粒形貌難以達(dá)到統(tǒng)一。故在三元溶劑-非溶劑體系實(shí)驗(yàn)中，將乙醇的質(zhì)量分?jǐn)?shù)控制在15%以內(nèi)。又因?yàn)樵贒CM/正庚烷二元體系的實(shí)驗(yàn)中，正庚烷質(zhì)量分?jǐn)?shù)由5%增至40%的全過程，PCL 顆粒形貌均有所改變且整體變化較統(tǒng)一，故將三元溶劑-非溶劑體系中的正庚烷的質(zhì)量分?jǐn)?shù)設(shè)置為5%～40%。

橫向?qū)Ρ雀鹘M實(shí)驗(yàn)結(jié)果(即在三元體系內(nèi)，正庚烷質(zhì)量分?jǐn)?shù)為一定值，改變DCM 和乙醇的質(zhì)量分?jǐn)?shù))。由圖5a1～圖5e1 可見，正庚烷質(zhì)量分?jǐn)?shù)為5%，隨乙醇質(zhì)量分?jǐn)?shù)的增加，帶孔PCL 顆粒表面的孔隙逐漸變小，乙醇質(zhì)量分?jǐn)?shù)達(dá)到10%后，孔隙變?yōu)檩p微的凹陷，整體形貌仍為球狀。由圖5a2～圖5e2 可見，正庚烷質(zhì)量分?jǐn)?shù)為10%，隨乙醇質(zhì)量分?jǐn)?shù)的增加，PCL 顆粒由單側(cè)深度凹陷的碗狀顆粒逐漸變?yōu)槎鄠?cè)凹陷的顆粒，而當(dāng)乙醇質(zhì)量分?jǐn)?shù)在7.5%及以上時(shí)，凹陷難以觀察到，PCL 顆粒變?yōu)楸馄綘?。由圖5a3～圖5e3 可見，正庚烷質(zhì)量分?jǐn)?shù)為15%，當(dāng)乙醇質(zhì)量分?jǐn)?shù)為2.5%時(shí)，PCL 顆粒整體已經(jīng)呈現(xiàn)碗狀、扁平狀共存的情況，將乙醇質(zhì)量分?jǐn)?shù)增至5%，碗狀PCL 顆粒進(jìn)一步減少，以扁平狀為主，繼續(xù)增加乙醇，形貌變化不大。由圖5a4～圖5e4 可見，正庚烷質(zhì)量分?jǐn)?shù)為20%，能夠明顯看出，乙醇質(zhì)量分?jǐn)?shù)從2.5%增至12.5%的全過程，PCL 顆粒形貌始終為扁平的層狀。而在圖5a5～圖5e5 和圖5a6～圖5e6中發(fā)現(xiàn)，正庚烷質(zhì)量分?jǐn)?shù)為30%和40%時(shí)，乙醇質(zhì)量分?jǐn)?shù)的增加對(duì)PCL 顆粒形貌帶來的變化規(guī)律是相似的，都出現(xiàn)了多孔顆粒，且孔的大小都隨著乙醇質(zhì)量分?jǐn)?shù)的增加先變均勻而后逐漸消失，其中在正庚烷質(zhì)量分?jǐn)?shù)為30%、乙醇質(zhì)量分?jǐn)?shù)為10%時(shí)，即由圖5e5 可見，所得到的多孔PCL 顆粒效果最佳。

圖5 PCL/DCM/乙醇/正庚烷體系制得PCL 的SEM 照片

2．2 機(jī)理分析

(1)孔隙顆粒形貌演變。

首先對(duì)溶劑-非溶劑體系內(nèi)加入非溶劑正庚烷后形成表面帶孔隙的PCL 顆粒的機(jī)理進(jìn)行分析，不同質(zhì)量分?jǐn)?shù)的正庚烷對(duì)孔隙顆粒形貌的影響及演變過程如圖6 所示，孔隙的形成可以用類似“鎖鑰理論”進(jìn)行解釋。以二元溶劑-非溶劑體系為例，高分子PCL 和非溶劑正庚烷均能夠順利溶于溶劑DCM中，當(dāng)正庚烷質(zhì)量分?jǐn)?shù)較小時(shí)，PCL 顆粒和正庚烷發(fā)生小部分的類似于“鎖鑰”結(jié)構(gòu)的重疊，靜電噴霧開始后，溶劑DCM 率先被蒸發(fā)，正庚烷依舊留在顆粒表面，隨著靜電噴霧的進(jìn)行，正庚烷逐漸蒸發(fā)，在PCL 顆粒表面留下了一個(gè)孔隙。隨著正庚烷質(zhì)量分?jǐn)?shù)的增加，該孔隙逐漸變大，形成碗狀顆粒。當(dāng)正庚烷液滴尺寸略微大于PCL 顆粒時(shí)，孔隙擴(kuò)大至顆粒呈扁平狀。如果繼續(xù)增大正庚烷質(zhì)量分?jǐn)?shù)，正庚烷液滴將會(huì)包裹PCL 顆粒，蒸發(fā)時(shí)，正庚烷由整個(gè)PCL 顆粒表面向外擴(kuò)散，故在整個(gè)PCL 顆粒表面均留下了輕微的凹陷，顆粒傾向于疏松狀。

圖6 非溶劑正庚烷質(zhì)量分?jǐn)?shù)對(duì)靜電噴霧得到PCL 孔隙顆粒形貌的影響機(jī)理圖

與二元體系相比，三元體系增加了乙醇的影響，減少了PCL 和正庚烷活動(dòng)的范圍，當(dāng)乙醇質(zhì)量分?jǐn)?shù)增加到一定時(shí)，正庚烷更易與高分子表面形成“鎖鑰”結(jié)構(gòu)，從而形成如圖7 所示的多處凹陷的PCL 顆粒。保持此乙醇質(zhì)量分?jǐn)?shù)不變，繼續(xù)增大正庚烷質(zhì)量分?jǐn)?shù)至其包裹PCL 顆粒，由于活動(dòng)領(lǐng)域變小，正庚烷在高分子表面停留的時(shí)間更長(zhǎng)，擠壓更加嚴(yán)重，形成了如圖7 所示的多孔顆粒。

圖7 三元溶劑-非溶劑體系對(duì)靜電噴霧得到PCL 孔隙顆粒形貌的影響機(jī)理圖

(2)佩克萊特準(zhǔn)數(shù)與顆粒形貌的關(guān)系。

孫智在其論文[18]中曾嘗試使用改進(jìn)的佩克萊特準(zhǔn)數(shù)(簡(jiǎn)稱Pe 準(zhǔn)數(shù))來解釋二氧化碳膨脹抗溶劑中的靜電噴霧得到的高分子顆粒形貌的特點(diǎn)。Pe準(zhǔn)數(shù)的計(jì)算公式見式(1)。

定性分析可將Pe 準(zhǔn)數(shù)視為高分子溶液中有機(jī)溶劑的蒸發(fā)速率與高分子鏈段在溶液中活動(dòng)性的比值，這樣就會(huì)得到兩種極端情況。一是當(dāng)有機(jī)溶劑的蒸發(fā)速率很快，能夠迅速去除，恰好高分子鏈段在溶液中移動(dòng)速度很慢時(shí)，會(huì)導(dǎo)致高分子鏈段的收縮速度遠(yuǎn)低于溶劑的蒸發(fā)速度，最終得到表面高度疏松的顆粒，此時(shí)Pe 準(zhǔn)數(shù)數(shù)值較大；二是當(dāng)有機(jī)溶劑蒸發(fā)很慢，恰好高分子鏈段能夠在溶液中完全自由移動(dòng)時(shí)，會(huì)導(dǎo)致高分子鏈段擁有足夠的時(shí)間跟隨液滴同時(shí)收縮，最終得到表面光滑且完整的球狀顆粒，此時(shí)Pe 準(zhǔn)數(shù)數(shù)值較小。當(dāng)實(shí)際情況介于兩者中間，即Pe 準(zhǔn)數(shù)適中時(shí)，會(huì)得到形貌多樣的高分子顆粒。

本實(shí)驗(yàn)中高分子溶液的溶劑去除方式為靜電作用下溶劑在針板之間的空氣蒸發(fā)，盡管DCM、乙醇、正庚烷三種溶劑常溫下的沸點(diǎn)和蒸氣壓有一定差別，但鑒于針板間距足夠大，可以認(rèn)為不同溶劑的蒸發(fā)速率相差不大。

預(yù)實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，將PCL 溶解在DCM/乙醇和DCM/正庚烷二元體系內(nèi)，當(dāng)非溶劑質(zhì)量分?jǐn)?shù)超過50%時(shí)，高分子溶液會(huì)變渾濁，即有高分子顆粒析出，出現(xiàn)相分離，證明更改溶劑-非溶劑的組成，對(duì)高分子鏈段在溶液中活動(dòng)性影響較大。

筆者選用的溶劑為DCM，室溫下在空氣中蒸發(fā)速率較快，但同時(shí)，高分子PCL 極易溶于DCM，考慮到為了防止靜電紡絲的出現(xiàn)，高分子濃度僅為3%，故在高分子溶液內(nèi)，高分子鏈段的活動(dòng)性極大，導(dǎo)致Pe 準(zhǔn)數(shù)數(shù)值較小，得到了表面完整的實(shí)心顆粒。當(dāng)向DCM 中加入非溶劑乙醇或正庚烷時(shí)，溶劑體系的蒸發(fā)速率降低，但同時(shí)，高分子鏈段的活動(dòng)范圍大幅減小，活動(dòng)性嚴(yán)重降低，綜合考慮Pe 準(zhǔn)數(shù)數(shù)值仍然升高，出現(xiàn)了多種形貌的PCL 顆粒。以上實(shí)驗(yàn)現(xiàn)象均符合Pe 準(zhǔn)數(shù)與顆粒形貌的關(guān)系。

3 結(jié)論

考察了不同溶劑-非溶劑組成對(duì)靜電噴霧技術(shù)得到PCL 顆粒形貌的影響。DCM/乙醇二元體系內(nèi)，少量乙醇對(duì)PCL 顆粒球狀的完整程度有一定促進(jìn)，但隨著乙醇含量上升，顆粒粘連嚴(yán)重，產(chǎn)生形變。DCM/正庚烷二元體系內(nèi)，顆粒表面出現(xiàn)孔隙，且隨正庚烷含量的增加，孔隙直徑逐漸增大直至顆粒呈現(xiàn)扁平狀。在DCM/乙醇/正庚烷三元體系(乙醇質(zhì)量分?jǐn)?shù)2.5%或5%、正庚烷質(zhì)量分?jǐn)?shù)5%至40%時(shí))，得到孔狀、碗狀、扁平狀、多孔狀等多種形貌的PCL 顆粒，并從形貌演變、Pe 準(zhǔn)數(shù)兩個(gè)方面進(jìn)行機(jī)理分析。一是得到的多孔PCL 微球在藥物載體和離子吸附等方面有廣泛的應(yīng)用，二是對(duì)Pe 準(zhǔn)數(shù)預(yù)測(cè)高分子形貌調(diào)控結(jié)果提供了進(jìn)一步的理論支持。