阿爾茨海默癥三網動力學因果性分析

毛筆,李尤君,姚楠,李晨曦,黃子罡

(1.西安交通大學生物醫(yī)學信息工程教育部重點實驗室,710049,西安;2.西安交通大學類腦智能研究中心,710049,西安;3.西安理工大學理學院,710048,西安;4.空軍軍醫(yī)大學軍事醫(yī)學心理學系,710032,西安)

阿爾茨海默癥(Alzheimer’s disease,AD)是一種退行性的認知功能障礙神經類疾病,其發(fā)病過程主要與腦內Aβ淀粉樣蛋白與tau蛋白的沉積有關,導致神經活動降低以及腦區(qū)之間的通信受阻。功能核磁共振通過測量與神經活動密切相關的血氧含量變化,能夠對大腦的活動進行有效測量。其中,氧代謝率、腦血流量和腦血流容積的變化都是非常復雜的過程[1]。此外,功能核磁共振時間序列在任務態(tài)和靜息態(tài)下均反映出非線性特征。默認模式網絡(DMN)、中央執(zhí)行網絡(CEN)和顯著網絡(SN)是3個重要的腦功能網絡。目前的研究認為,在靜息狀態(tài)下,DMN網絡處于激活狀態(tài),而CEN網絡的功能則相應的受到抑制。當被試執(zhí)行任務或受到外部刺激時,DMN網絡的活性顯著降低,而CEN網絡則被顯著激活[2]。其中,SN網絡被認為是發(fā)揮著動態(tài)調節(jié)DMN和CEN網絡活性的功能[3]。在以往的研究中發(fā)現,AD患者這3個網絡內的功能連接和因果性連接均發(fā)生了不同程度的損傷[4-6]。目前,功能核磁共振數據分析的研究主要采用線性數據分析方法,如相關性和偏相關性等。然而,大腦活動所呈現出的強非線性特征也被眾多文獻報道,因此對腦功能核磁共振數據的分析有必要采用非線性時間序列分析方法[7-8]。

格蘭杰因果分析(GCA)是一種目前比較常用的因果分析方法。其基本原理為:若變量X是導致變量Y變化的原因之一,那么當把X從所有可能導致Y變化的變量集中移除時,新的集合對于變量Y的預測能力將下降。格蘭杰因果分析要求變量具有可分性,即一個誘發(fā)因素的信息是獨立且唯一的對應于該變量,并且可以通過從模型中移除變量的方式去除其影響?？煞中允请S機和線性系統(tǒng)的特性,而格蘭杰因果分析可以用來檢測非線性系統(tǒng)中兩個強耦合變量的交互關系(比如同步)?？煞中苑从沉诉@樣一種觀點,即所觀測的系統(tǒng)不是作為一個整體,而是可以看成各個部分的線性組合。

然而,格蘭杰因果分析的應用在確定性設置中可能存在問題,特別是在針對具有中等耦合強度的動力學系統(tǒng)中。此類系統(tǒng)不滿足可分性。換言之,若X對Y的動力學存在影響,該影響無法簡單地通過顯式變量分離而進行消除[9]。當動力學系統(tǒng)的屬性超出格蘭杰因果分析的適用范圍時,其得到的結果不再可靠。

真實的生物學系統(tǒng)除了具有不可分性,還在其他方面超出格蘭杰因果分析方法適用性的屬性。首先,在生物系統(tǒng)動力學中普遍存在中等程度的變量間耦合關系[10]。而且,生物系統(tǒng)通常普遍存在多個變量受到同一外部變量驅動的情況,如大腦皮層不同單元的活動都受到腦干上行節(jié)律系統(tǒng)驅動,這會導致非直接相互作用變量之間出現相關性甚至明顯的同步性[9]。因此,生物系統(tǒng)的動力學問題研究需要數據分析方法具有處理不可分離系統(tǒng)、識別弱耦合變量、區(qū)分變量之間相互作用與共享驅動變量之間的影響這3個特征。

在目前的研究中,關于DMN網絡、CEN網絡和SN網絡之間的因果性連接在AD疾病中受到怎樣的損傷還沒有得到明確的結論。本文采用依據吸引子流型的收斂交叉映射方法[14]對AD患者的DMN、CEN和SN這3個網絡內各腦區(qū)之間的因果性連接進行分析,并比較了AD病人與認知功能正常的老年人三網因果性連接存在的差異。此外,還對存在顯著因果性差異的腦區(qū)連接和臨床量表指標——簡易智力狀態(tài)檢查(mini-mental state examination,MMSE)量表的相關性進行了分析。

1 實驗設計和分析

本文進行靜息態(tài)下三網CCM因果性連接分析的流程如圖1所示。

圖1 靜息態(tài)下三網CCM因果性連接分析示意

1.1 fMRI數據采集和預處理

本文研究的數據均來自阿爾茨海默癥神經影像學計劃(Alzheimer’s disease neuroimaging initiative,ANDI)(1)本文的數據來自阿爾茨海默病神經影像學倡議(ADNI)數據庫(http:∥adni.loni.usc.edu)。ADNI的研究人員為ADNI的設計和實施做出了貢獻或提供了數據,但沒有參與分析或撰寫本文。ADNI研究人員的完整列表可在以下網址找到:http:∥adni. loni.usc.edu/wp-content/uploads/how to apply/ADNI Acknowledgment List.pdf。,并且已經得到了數據版權方的許可。本研究的患者數據均由飛利浦3.0T的核磁共振設備采集。本文下載了被試的靜息態(tài)功能核磁共振成像(fMRI)數據和相對應的3D-T1結構態(tài)核磁共振數據。本研究共包含2組被試,其選擇標準分別是:①確診的AD患者,33例,MMSE評分為6～26,臨床癡呆量表(clinical dementia rating,CDR)評分為0.5或1,能夠完成整個數據采集過程,并且在數據采集過程中能夠保持穩(wěn)定的靜息狀態(tài);②正常對照組(normal control group,NC)為健康老年人,39例,MMSE為26～30,CDR為0,沒有抑郁癥或者其他類型的癡呆,沒有精神類疾病用藥史。被試詳細的信息如表1所示。表中,年齡、IMMSE、ICDR均以“平均值±標準誤”形式表示。

表1 被試的人口統(tǒng)計和臨床信息

靜息態(tài)核磁共振數據處理使用功能神經影像分析軟件AFNI[15]和FSL進行,具體處理流程如下:①刪除每位被試靜息態(tài)數據時間序列的前4個數據,以確保所使用數據的磁場均勻性;②頭動矯正,使用AFNI的3維圖像矯正函數3dvolreg,基于最小二乘法的剛體配準算法減少實驗過程中因為患者頭部移動對結果的影響;③空間平滑,對每位被試的數據,均采用半峰寬為6 mm的高斯分布進行平滑;④去線性漂移,減少因為掃描過程中儀器的變化產生的影響;⑤進行0.01～0.08 Hz帶通濾波;⑥配準,對于每位被試預處理的fMRI數據,采用FSL線性配準算法FLIRT配準到MNI152標準模板;⑦去除白質和腦脊液信號;⑧提取DMN、CEN和SN不同感興趣區(qū)域(ROI)的時間序列,3個網絡的ROI均來自于斯坦福大學精神障礙神經功能成像實驗室的網站(http:∥findlab.stanford.edu/research)。

1.2 收斂交叉映射因果性網絡分析

對核磁共振信號進行收斂交叉映射分析,首先需要對從不同ROI提取的時間序列進行相空間重構。將一維時間序列還原到高維相空間中,得到動力學過程在相空間中的流型Mx,從而分析其動力學特征。本文采用時間延遲矢量法,還原得到的流型Mx由向量Xt重構得到。向量Xt為

Xt=[x(t-(d-1)),…,x(t-1),x(t)]

(1)

式中d為嵌入維數,即將原始的一維信號還原到d維相空間中。

考慮包含兩個時間序列x和y的動力學系統(tǒng),它們共同來自一個吸引子流型,組成了系統(tǒng)的狀態(tài)空間。如果y影響了x,則可以通過x得到關于狀態(tài)y的估算。收斂交叉映射方法通過x序列對應吸引子流型中相鄰點集與序列y對應相鄰點集的一致性來量化序列間的影響,即通過評估用x交叉預測y的質量來推斷序列y對x的動力學影響。

（1）教師安排具體活動的活動內容，對家長進行一對一或者分組講解，使家長能夠接受教師的安排，配合教師進行教學活動。

(2)

(3)

CCM方法相比于GCA方法的另一大優(yōu)勢是CCM方法所需要的數據量較少,一旦數據量達到足以刻畫出流型中吸引子的主要特征,就可以有效地反映兩組數據之間的動力學因果性[10]。以往的研究通過動力學模擬以及實際數據分析表明,靜息態(tài)功能核磁共振數據長度可以滿足收斂交叉映射方法對動力學因果性的計算要求,而且其計算結果相比于傳統(tǒng)的線性因果性分析方法,更有利于刻畫fMRI時間序列所反映的腦區(qū)間非線性相互作用引起的動力學因果性[16]。

本文對22個DMN腦區(qū)、12個CEN腦區(qū)和17個SN腦區(qū)的ROI提取得到的平均時間序列,采用CCM方法分別計算兩兩腦區(qū)之間的因果性連接,分別得到22×22、12×12以及17×17的因果性連接矩陣。由于CCM方法計算得到的是變量間的有向因果性,因此該矩陣為非對稱陣。

1.3 統(tǒng)計分析

對通過CCM方法得到的AD患者和正常對照組因果性連接矩陣各點數據進行獨立樣本T檢驗,統(tǒng)計值P值小于0.05的因果性連接被認為有顯著性差異。為了確定收斂交叉映射因果功能連接的變化是否與AD疾病的發(fā)病進程相關,本文計算了因果網絡連接和臨床MMSE量表的相關性,統(tǒng)計值P小于0.05的被認為存在顯著相關性。

2 實驗結果

2.1 AD患者DMN網絡因果性分析結果

本文比較了AD患者和認知功能正常老年人之間DMN網絡各腦區(qū)之間因果性連接的差異,其中AD患者有8條腦區(qū)之間的因果性連接發(fā)生了顯著性的降低(P<0.01),左側和右側頂下小葉與角回之間的雙向功能連接(pDMN3-pDMN4,vDMN4-vDMN9)都出現了顯著性的降低。另外4條降低的功能連接都是單向性的連接,它們分別是從楔前葉到右側后扣帶回(dDMN4-vDMN5)、從后扣帶回到右側頂下小葉(pDMN1-pDMN4)、從左側頂下小葉到右側后扣帶回(pDMN3-vDMN5)、從左側后扣帶回到額內側回(vDMN1-dDMN1)的因果性連接。上述結果如圖2(a)和圖2(c)所示。此外,本文還在AD患者組中發(fā)現了兩條因果性連接增加的功能連接,它們分別是從扣帶回到楔前葉(dDMN5-dDMN4)以及從右側角回到左側海馬旁回(vDMN9-dDMN8)的因果性連接,如圖2(b)和圖2(c)所示。

(a)AD患者CCM值顯著降低的因果性連接

在研究了AD患者默認模式網絡收斂交叉映射因果性連接的改變之后,本文進一步研究了因果性連接強度的變化和MMSE量表得分之間的相關性。結果顯示,在因果性連接降低的連接中,從楔前葉到右側后扣帶回(dDMN4-vDMN5)、從左側頂下小葉到右側后扣帶回(pDMN3-vDMN5)以及從左側角回到右側角回(vDMN4-vDMN9)的因果性連接與MMSE量表存在顯著的正相關(P<0.01)。從右側角回到左側角回(vDMN4-vDMN9)的因果性連接與MMSE量表之間存在正相關關系(P<0.05)。另外,從后扣帶回到右側頂下小葉(pDMN1-pDMN 4),左側和右側的頂下小葉之間的雙向因果性連接(pDMN3-pDMN4)以及從左側后扣帶回到額內側回(vDMN1-dDMN1)的因果性連接則與MMSE量表之間沒有出現相關性(P>0.05)。與之相反,AD患者組中兩條因果性連接增加了的功能連接,即從扣帶回到楔前葉(dDMN5-dDMN4)以及從右側角回到左側海馬旁回(vDMN9-dDMN8)的因果性連接,其連接強度均與MMSE量表存在顯著的負相關性(P<0.01)。DMN網絡中因果性連接強度與MMSE得分的相關性如圖3所示,圖中R為相關系數。

(a)dDMN4到vDMN5的連接 (b)pDMN3到vDMN5的連接 (c)vDMN4到vDMN9的連接

2.2 AD患者CEN網絡因果性分析結果

通過CCM方法對CEN網絡因果性連接進行分析,結果發(fā)現AD組中只有兩條因果性連接降低(P<0.05),分別是從右側丘腦到左側中央前回(RCEN6-LCEN1)以及從右側丘腦到右側額中回(RCEN6-RCEN2)的因果性連接。在CEN網絡中,還存在兩條因果性連接上升的連接(P<0.05),分別是從左側額中回到左側顳中回(LCEN2-LCEN4)以及從左側頂下小葉到右側中央前回(LCEN3-RCEN1)的因果性連接。CEN網絡中顯著組間差異的因果性連接結果如圖4所示。

(a)AD患者CCM值顯著降低的因果性連接

在對發(fā)生變化的CEN因果性網絡與MMSE臨床量表之間進行相關性分析,其結果與DMN網絡中的結果類似。在AD患者組中降低的兩條因果性連接,即從右側丘腦到左側中央前回(RCEN6-LCEN1)以及從右側丘腦到右側額中回(RCEN6-RCEN2)的因果性連接,其連接強度與MMSE量表之間存在顯著的正相關性(P<0.05)。另外,在表現為因果性增加的兩條連接中,從左側額中回到左側顳中回(LCEN2-LCEN4)的因果性連接與MMSE量表之間存在顯著負相關性(P<0.05),而從左側頂下小葉到右側中央前回(LCEN3-RCEN1)的連接則沒有與MMSE量表呈現出顯著的相關性(P>0.05)。CEN網絡中因果性連接強度與MMSE得分的相關性如圖5所示。

(a)LCEN2到LCEN4的連接 (b)RCEN6到LCEN1的連接 (c)RCEN6到RCEN2的連接

2.3 AD患者SN網絡因果性分析結果

在對SN網絡各腦區(qū)進行的CCM分析中,因果性存在變化的連接較多。AD患者組相比于認知功能正常對照組,存在7條因果性顯著降低的連接。從右側額中回到左側楔前葉(aSN4-pSN3)、從左后島葉皮層到左側額中回(pSN9-aSN1)、從右側丘腦到左側扣帶回(pSN10-aSN3)、從右側丘腦到右后島葉皮層(pSN10-pSN12)、從右后島葉皮層到左側額中回(pSN12-aSN1)以及從右后島葉皮層到左后島葉皮層(pSN12-pSN9)的單向因果性連接出現不同程度的降低(P<0.05)。從左側丘腦到左側扣帶回(pSN7-aSN3)的單向因果性連接,其CCM值降低的程度尤為顯著(P<0.01)。AD患者SN網絡中降低的因果性連接結果如圖6(a)和圖6(c)所示。

另一方面,在SN網絡中,AD患者腦區(qū)之間的因果性連接也出現了大量的增高。通過CCM方法,本文發(fā)現SN網絡中,左側額中回的兩個節(jié)點間(aSN1-pSN1)的雙向因果性連接均有所增加(P<0.05)。此外,從左側腦島到左側楔前葉(aSN2-pSN3)以及從右側扣帶回到左后島葉皮層(pSN4-pSN9)的因果性連接出現了單方向的增加(P<0.05)。在SN網絡中,出現因果性連接增強的連接結果如圖6(b)和圖6(c)所示。

(a)AD患者CCM值顯著降低的因果性連接

在對SN網絡因果性變化的連接與MMSE量表相關性的研究中,本文發(fā)現SN網絡中的因果性連接與MMSE量表的相關性較弱。在降低的7條因果性連接中,除了左側丘腦與左側扣帶回(pSN7-aSN3)以及右后島葉皮層到左側額中回(pSN12-aSN1)之間的因果性連接與MMSE量表存在顯著相關性(前者P<0.05,后者P<0.01),其他降低的因果性連接與MMSE量表之間都不存在相關性。類似地,在增高的4條因果性連接中,僅有左側腦島與左側楔前葉(aSN2-pSN3)間的因果性連接與MMSE量表存在顯著相關性(P<0.05),其余3條增加的因果性連接均與MMSE量表不存在相關性。SN網絡中因果性連接強度與MMSE得分的相關性如圖7所示。

(a)aSN2到pSN3的連接 (b)pSN7到aSN3的連接 (c)pSN12到aSN1的連接

3 討 論

本文研究主要應用CCM方法對AD疾病患者DMN、CEN和SN網絡內因果性連接的改變進行研究,檢測了發(fā)生顯著改變的因果性連接與臨床MMSE量表得分之間的相關性。研究發(fā)現,AD患者DMN、CEN與SN網絡間的因果性連接整體呈現下降趨勢,然而在各個子網絡中都能觀察到少量的因果性連接增強。另外,在DMN和CEN網絡中,發(fā)生下降和上升的因果性連接都普遍表現出了與MMSE量表得分的相關性。在SN網絡中,發(fā)生顯著改變的因果性連接與MMSE量表的相關性較弱。

3.1 收斂交叉映射因果性網絡連接的變化

通過收斂交叉映射方法對AD患者三網不同腦區(qū)之間的因果性連接的變化情況進行檢測,發(fā)現整體的因果性連接呈現下降的趨勢。在以往針對AD靜息狀態(tài)下不同腦功能網絡的功能連接研究中,不論是采用相關或是偏相關計算腦區(qū)間功能連接或者是采用GCA計算腦區(qū)間因果性連接,都顯示AD患者腦功能網絡連接主要出現下降的趨勢。這與本研究的結果相一致。另外,在3個腦功能網絡中,在DMN網絡與SN網絡中都觀察到了較多的因果性連接變化,然而在CEN網絡中,出現顯著性變化的因果性連接則較少。這可能是因為在靜息狀態(tài)下,被試DMN網絡與SN網絡的活動功能較強,而CEN網絡的活性較弱,因此其受到AD疾病影響的因果性連接網絡難以被觀察到。

DMN網絡作為在靜息狀態(tài)下主要活動的網絡,研究其在靜息態(tài)核磁共振數據中網絡之間因果性的變化具有重要的意義。通過CCM方法研究發(fā)現,在DMN網絡中,只有從扣帶回到楔前葉以及從右側角回到左側海馬旁回的因果性連接出現了上升的趨勢。其中,本文注意到這兩條因果性連接的CCM值都較小(均值小于0.15),說明這兩組腦區(qū)之間的因果性連接原本就不顯著。其中,雙側頂下小葉與角回之間的雙向因果性連接均出現了降低的情況。早期的研究證據表明,角回參與了視覺感知和記憶,一直被認為是長期視覺記憶的存儲庫[17]。在AD病人中,角回的活動會受到抑制,這可能是導致左右側角回間因果性連接降低的原因。頂下小葉被認為與情感認知及感官信息解讀相關[18],也與語言系統(tǒng)、視覺空間和運動想象等有關[19]。因此,雙側頂下小葉與雙側角回之間雙向因果性連接的降低,可能是由于AD患者這兩個腦區(qū)受到疾病損傷造成的,從而導致AD患者認知水平的下降。除去雙側頂下小葉與角回之間的因果性連接,其他在AD病人組中具有顯著型降低的因果性連接均為單向連接,其中包括從楔前葉到右側后扣帶回、從后扣帶回到右側頂下小葉、從左側頂下小葉到右側后扣帶回、從左側后扣帶回到額內側回的因果性連接。在這些單向減弱的因果性連接中,有多條降低的因果性連接都與雙側角回相關。后扣帶皮層是大腦默認模式網絡的一個重要的核心節(jié)點,它可以與大腦的各個腦區(qū)進行通信,并參與了各種大腦高級功能的實現?，F有的研究表明后扣帶皮層與空間記憶、構形學習和辨別性學習的維持有關[20-21]。作為與后扣帶皮層在空間結構上相鄰的楔前葉,它被認為是默認模式網絡的核心節(jié)點或樞紐,當人們不會有意識地參與感官或運動活動時,其活越程度會顯著性提高[22-23]。此外,楔前葉還顯著地參與到與記憶相關的任務中,比如對空間場景細節(jié)的回憶、上下文關聯、判斷對事物的熟悉程度等[24]。額內回在人腦的決策制定和執(zhí)行機制中扮演重要角色[25]。在靜息狀態(tài)下,頂下小葉在功能上連接額葉外側及內側、后扣帶回和海馬旁回等。本文發(fā)現的因果性連接顯著降低的腦區(qū)均與感知、記憶與學習等功能密切相關,與已有研究發(fā)現的AD患者認知水平減退的臨床表現相符。

在針對三網的因果性連接分析中,本文還發(fā)現降低的因果性連接在大腦的左右半球并不對稱,這可能說明AD疾病對人類大腦的損傷存在偏側化效應。另一方面,在3個網絡中都出現了顯著性增強的因果性連接,這可能是網絡的代償機制。即當一部分網絡功能受到疾病影響時,其他一部分的網絡功能會出現增強,以此來部分彌補該網絡的功能。這一類似的結果也出現在相關的AD疾病腦功能網絡研究中[26-27]。

以往對因果性腦網絡分析主要采用GCA。在采用GCA對AD靜息態(tài)fMRI數據的研究中發(fā)現[28],AD患者DMN網絡不同腦區(qū)間的效應連接在強度和數量上都比NC被試的效應連接顯著降低,并且存在少量相互作用增強的效應連接。另有采用GCA針對AD大腦三網的研究發(fā)現,AD患者這3個核心網絡中的因果性連接存在異常變化,這種異常的連接與臨床行為學數據存在顯著的相關性,并且可用于區(qū)分AD患者和正常被試[29]。這些差異的因果性連接主要分布在顳下葉、前額葉、下頂葉、海馬旁回、扣帶皮層和丘腦[29-31],這與本研究的結果相一致。此外,在這些研究中也出現了類似的異常連接的半腦不對稱性以及增加的因果性連接[32-34]。然而,GCA方法分析得到的異常連接幾乎均為單向性連接,而本文發(fā)現了一些存在顯著組間差異的雙向因果性連接。由此本文推測,相較于GCA方法,采用CCM的分析方法能夠更加有效地區(qū)分單向與雙向連接的因果性變化。

3.2 因果性連接的變化和臨床指標的相關性

在通過CCM方法得到AD患者三網各個腦區(qū)之間因果性連接的變化的基礎上,本文為了測試因果性變化是否與AD病人的認知功能異常相關,計算了CCM值與MMSE臨床量表的相關性。研究結果發(fā)現,大量出現降低的因果性網絡連接都與MMSE臨床量表值呈現顯著的相關性。這間接地說明,AD病人認知能力的下降可能與三網內腦區(qū)之間因果性連接的降低有關。在AD患者三網出現因果性增強的連接中,在DMN網絡的兩條連接均出現了與MMSE量表的相關性,而CEN和SN網絡則分別有一條增強的因果性連接變化與MMSE臨床量表出現相關性。本文發(fā)現,沒有相關性的這幾條因果性連接的CCM值都相對較小,這可能是導致相關性不顯著的原因。這部分研究說明,CCM方法得到的因果性連接差異有可能成為區(qū)分AD患者和認知正常老年人的一個潛在指征。

4 結束語

本文主要通過非線性收斂交叉映射方法,研究了阿爾茨海默癥患者靜息狀態(tài)下DMN、CEN和SN網絡不同腦區(qū)之間因果性連接的改變情況以及這種變化與臨床指標之間的關聯性。CCM分析結果顯示,靜息狀態(tài)下阿爾茨海默癥患者的DMN、CEN和SN網絡腦區(qū)之間因果性連接普遍降低,因果性連接顯著降低的腦區(qū)主要與視覺感知、工作記憶與學習認知等功能密切相關,這可能與相關腦區(qū)受到AD疾病損傷、功能活性受到抑制、腦區(qū)間通信效率降低等原因有關,從而導致患者表現出記憶缺陷和認知功能衰退等臨床特征。少量增加的因果性連接則可能對應于AD患者認知相關腦網絡的神經代償機制。結合臨床MMSE數據分析發(fā)現,除了CCM值較小的連接外,3個網絡中的因果性連接變化與認知行為相關性較強。本文研究區(qū)別于傳統(tǒng)的基于線性模型的腦網絡分析方法,從非線性因果性分析的角度,探索了阿爾茨海默癥對大腦3個重要的功能網絡因果性連接的損傷情況,這為深入理解靜息態(tài)下AD大腦內在的動力學變化特征提供了幫助。