王德端，莫雙銘，鄧?yán)A

1.岳池縣人民醫(yī)院臨床藥學(xué)科，四川岳池 638300；2.廣安市人民醫(yī)院臨床藥學(xué)科，四川廣安 638000

阿爾茨海默?。ˋlzheimer's disease，AD）為1 種中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，可影響患者的認(rèn)知功能，致殘率高［1］。臨床對AD 雖已有多種方案進(jìn)行干預(yù)，但治療效果不一，且尚無特效藥物治療，臨床主要通過改善認(rèn)知功能并延緩病情進(jìn)展，因此尋找有效治療AD 的方案仍為臨床亟待解決的問題［2］。報(bào)道［3］顯示，鈣離子水平上調(diào)與腦老化、癡呆密切相關(guān)。尼莫地平屬于鈣離子拮抗劑，具有促進(jìn)智力和記憶恢復(fù)的作用，在AD 病情發(fā)展過程中能發(fā)揮一定干預(yù)效應(yīng)。美金剛屬興奮性氨基酸受體拮抗劑，已被證實(shí)能減少神經(jīng)元凋亡及改善神經(jīng)退行性變，治療中重度AD 的療效已獲得臨床認(rèn)可［4］。但美金剛和尼莫地平聯(lián)用能否促使AD 治療效果更為理想，有待進(jìn)一步收集數(shù)據(jù)予以考證。因此，本次研究觀察鹽酸美金剛聯(lián)合尼莫地平對AD 患者的認(rèn)知、生活及神經(jīng)遞質(zhì)的影響，旨在明確該方案的療效，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

經(jīng)岳池縣人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)（BZDS-2019KYJ-09），前瞻性選擇2019年10月—2021年10月在養(yǎng)老機(jī)構(gòu)入住的AD 患者78 例，采用數(shù)字表法隨機(jī)分為觀察組和對照組，每組39 例。觀察組中男性21 例，女性18 例；年齡60～85 歲，平均年齡（69.9 ±6.3）歲；病程1.3～3.8年，平均病程（2.72 ±0.40）年。對照組中男性19 例，女性20 例；年齡60～86 歲，平均年齡（70.1 ±6.2）歲；病程1.5～4.0年，平均病程（2.58 ±0.37）年。2 組年齡、性別構(gòu)成和病程差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），有可比性。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）患者年齡≥60 歲；（2）符合AD 診斷標(biāo)準(zhǔn)［5］，患者癡呆程度為中重度；（3）患者能夠正常溝通交流，無重要臟器功能障礙；（4）病歷資料完善；（5）無急性或慢性感染性疾??；（6）簽訂知情同意書。符合以上所有標(biāo)準(zhǔn)的病例納入本研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并有血液病或腫瘤??；（2）嚴(yán)重聽力以及視力障礙；（3）存在意識障礙；（4）既往有腦手術(shù)史；（5）合并腦出血或腦血栓。具備以上任意1 項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)的病例不納入本研究。

1.3 治療方法

所有患者均實(shí)施常規(guī)治療，包括營養(yǎng)神經(jīng)、抗氧化和改善腦微循環(huán)等。在此治療基礎(chǔ)上，對照組患者加用鈣離子拮抗劑尼莫地平治療（浙江華海藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20033413），每次30 mg，3 次/d，口服；觀察組在與對照組相同治療基礎(chǔ)之上加用鹽酸美金剛（珠海聯(lián)邦制藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20130084），第1 周每次5 mg，1 次/d，睡前服用；第2周每次5 mg，2 次/d，早晚分服；第3 周早服5 mg，晚服10 mg；第4 周每次10 mg，2 次/d，早晚分服，維持此劑量至16 周截止日。2 組療程均16 周。

1.4 觀察指標(biāo)與方法

（1）臨床療效［6］：分為病情控制、顯效、有效和無效共4 個(gè)等級?？刂疲夯颊甙Y狀以及體征基本消失，生活能自理，可參加社會活動；顯效：患者癥狀以及體征明顯改善，生活能自理，但反應(yīng)能力為一般水平；有效：患者癥狀以及體征有一定改善，生活勉強(qiáng)能自理，反應(yīng)較為遲鈍，僅存在部分智力，存在一定程度的人格障礙；無效：患者癥狀以及體征未得到改善或加重，生活不能自理，反應(yīng)表現(xiàn)為遲鈍，有智力障礙。治療總有效率＝（控制例數(shù)＋顯效例數(shù)＋有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。（2）MMSE 評分［7］：該量表總分在0～30 分，包括即刻記憶、時(shí)間定向力、注意力和計(jì)算力等7 個(gè)方面，分值越小則提示患者認(rèn)知受損越嚴(yán)重。（3）ADL評分［8］：該量表包括日常生活能力與軀體生活自理，ADL 量表分值（各項(xiàng)目得分之和）越小則表明患者日常生活越佳。（4）神經(jīng)遞質(zhì)水平：抽取患者治療前后外周靜脈血，分離血清，運(yùn)用ELISA 法［9］檢測乙酰膽堿（acetylcholine，Ach）、5-羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）和谷氨酸（glutamate，Glu）水平。試劑盒購自上海將來實(shí)業(yè)股份有限公司。（5）治療不良反應(yīng)：統(tǒng)計(jì)并比較2 組患者治療不良反應(yīng)情況。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 24.0 軟件統(tǒng)計(jì)分析數(shù)據(jù)。經(jīng)正態(tài)性檢驗(yàn)與方差齊性檢驗(yàn)后，符合正態(tài)分布且方差齊性的計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較行獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較行配對樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用例數(shù)和百分率表示，行χ2檢驗(yàn)。P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2 組療效比較

觀察組治療總有效率顯著高于對照組（P＜0.05）。見表1。

表1 2 組患者療效比較

2.2 2 組治療前后MMSE 和ADL 評分比較

治療前，2 組MMSE 和ADL 評分差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，2 組MMSE 評分較同組治療前顯著升高（P＜0.05），ADL 評分較治療前顯著降低（P＜0.05），而觀察組MMSE 評分顯著高于對照組（P＜0.05），ADL 評分顯著低于對照組（P＜0.05）。見表2。

表2 2 組治療前后的MMSE 和ADL 評分比較（±s，分）

表2 2 組治療前后的MMSE 和ADL 評分比較（±s，分）

注：與同組治療前比較，△P＜0.05；與對照組治療后比較，▲P＜0.05。

組別 時(shí)間 MMSE ADL對照組（n＝39） 治療前 16.60 ±3.11 32.77 ±7.43治療后 19.41 ±4.25△ 27.60 ±6.12△觀察組（n＝39） 治療前 16.42 ±3.09 32.62 ±7.58治療后 25.52 ±4.93△▲ 22.41 ±5.29△▲

2.3 2 組治療前后神經(jīng)遞質(zhì)水平比較

治療前，2 組外周血Ach、Glu 和5-HT 水平差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，2 組Ach、Glu 和5-HT水平較同組治療前顯著升高（P＜0.05），觀察組Ach、Glu和5-HT 水平顯著高于對照組（P＜0.05）。見表3。

表3 2 組治療前后的神經(jīng)遞質(zhì)水平比較（±s）

表3 2 組治療前后的神經(jīng)遞質(zhì)水平比較（±s）

注：與同組治療前比較，△P＜0.05；與對照組治療后比較，▲P＜0.05。

組別 時(shí)間 Ach（nmol/L）5-HT（ng/mL）Glu（μmol/L）對照組 治療前 22.23 ±3.66 43.32 ±7.77 64.47 ±8.89（n＝39） 治療后 28.80 ±5.34△ 52.24 ±10.24△ 80.00 ±11.12△觀察組 治療前 22.06 ±3.45 43.29 ±7.69 64.71 ±8.73（n＝39） 治療后 35.74 ±6.69△▲ 64.40 ±12.22△▲ 93.76 ±13.38△▲

2.4 2 組治療不良反應(yīng)情況比較

治療期間，對照組患者中有1 例出現(xiàn)頭暈；觀察組患者中有2 例出現(xiàn)頭暈和1 例出現(xiàn)頭痛，觀察組與對照組治療不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（5.13%vs2.56%，P＞0.05）；2 組患者均堅(jiān)持服藥直至療程結(jié)束，停止治療后患者癥狀逐漸減輕或消失。

3 討論

目前，與AD 發(fā)病相關(guān)的因素有很多，其AD 發(fā)生機(jī)制尚未完全闡明，機(jī)體神經(jīng)元內(nèi)鈣穩(wěn)態(tài)失調(diào)為其關(guān)鍵因素之一［10］。據(jù)報(bào)道［11］，在源自阿爾茨海默患者的成纖維細(xì)胞中以及存在有神經(jīng)纖維纏結(jié)的腦細(xì)胞內(nèi)均見到鈣沉積。臨床研究［12］發(fā)現(xiàn)，鈣離子拮抗劑可通過改善腦部缺血和缺氧，將細(xì)胞內(nèi)鈣超負(fù)荷消除，使自由基產(chǎn)生減少，逆轉(zhuǎn)某些老化過程而發(fā)揮治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病的作用。尼莫地平屬于臨床上常用的雙氫吡啶類鈣離子拮抗劑，可使受損神經(jīng)元中的游離鈣離子水平趨于正常，改善患者認(rèn)知水平，具有神經(jīng)保護(hù)效應(yīng)。研究［13］顯示，尼莫地平可提升急性大面積腦梗死患者神經(jīng)功能并增強(qiáng)其認(rèn)知能力。研究［14-15］顯示，尼莫地平在AD 治療中亦有較好的應(yīng)用效果。

研究［16］顯現(xiàn)，由N-甲基-M-天冬氨酸（N-methyl-M-aspartic acid，NMDA）受體介導(dǎo)而成的興奮性毒性在神經(jīng)元凋亡和神經(jīng)退行性變中起重要作用。此毒性大多數(shù)由體內(nèi)谷氨酸NMDA 受體介導(dǎo)，而谷氨酸占據(jù)了整個(gè)中樞神經(jīng)系統(tǒng)中興奮性神經(jīng)遞質(zhì)的70%，對人神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育、記憶和學(xué)習(xí)功能正常發(fā)揮有積極影響。鹽酸美金剛為1 種NMDA 受體拮抗劑，能調(diào)控NMDA受體，避免興奮性毒性產(chǎn)生，防止神經(jīng)元損傷［17］；還能上調(diào)BDNF 水平，增強(qiáng)該因子的神經(jīng)保護(hù)效應(yīng)，改善記憶功能［18-19］。此外，美金剛亦可阻止β 淀粉樣蛋白表達(dá)及毒性作用，治療AD 的臨床效果較好［20］。

鑒于AD 尚無特效干預(yù)藥物，且既往與AD 治療有關(guān)的報(bào)道研究存在樣本量偏小、研究設(shè)計(jì)不嚴(yán)謹(jǐn)和療效評判準(zhǔn)則不統(tǒng)一等缺陷，因此本次研究通過觀察鹽酸美金剛聯(lián)合尼莫地平對AD 患者的認(rèn)知功能、日常生活自理能力及神經(jīng)遞質(zhì)水平的影響，希望明確該方案的療效。在本研究中，收集整理和統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，鹽酸美金剛聯(lián)合尼莫地平治療老年AD 安全和有效，即觀察組治療總有效率明顯高于對照組，且2 組患者的治療不良反應(yīng)均較輕微。MMSE 評分為評估患者AD 認(rèn)知功能的重要量表之一［21］，ADL 評分可較好地評估患者日常生活能力［22］，本次研究顯示，治療后2 組患者的MMSE 評分較同組治療前顯著升高，而ADL 評分較同組治療前顯著降低，且觀察組MMSE評分升高程度和ADL 評分降低程度均大于對照組，提示AD 應(yīng)用該聯(lián)合方案治療AD 患者，患者的認(rèn)知功能水平和日常生活能力均得到顯著改善。腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)是大腦生理功能維持及神經(jīng)元間信息正常傳遞的基礎(chǔ)，而神經(jīng)遞質(zhì)Ach、Glu 和5-HT 等的紊亂與AD的發(fā)生關(guān)系密切［23］。本次研究顯示，治療后，2 組患者的Ach、Glu 和5-HT 水平較同組治療前顯著升高，觀察組Ach、Glu 和5-HT 水平顯著高于對照組，提示鹽酸美金剛聯(lián)合尼莫地平可改善老年AD 患者神經(jīng)遞質(zhì)水平，從而改善患者的認(rèn)知功能。

綜上所述，鹽酸美金剛聯(lián)合鈣離子拮抗劑治療老年AD，安全和有效，能改善患者的認(rèn)知功能、日常生活自理能力及神經(jīng)遞質(zhì)水平，有一定臨床應(yīng)用意義。但其治療機(jī)制不明，研究的樣本量小，且缺乏長期隨訪觀察，故有待今后進(jìn)一步研究，對本研究的結(jié)果加以證實(shí)。