安春音 劉學(xué)彬 張秋秋 陳思佳 胡露麗

(1.川北醫(yī)學(xué)院，四川 南充 637000；2.南充市中心醫(yī)院超聲科， 四川 南充 637000；3.南充市中心醫(yī)院消化內(nèi)科，四川 南充 637000)

非酒精性脂肪性肝病(Non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD)是一種以肝細(xì)胞脂肪變性為主要病理特征，與胰島素抵抗、高脂血癥等代謝紊亂相關(guān)的臨床綜合征[1]，非酒精性脂肪性肝炎(Non-alcoholic steatohepatitis，NASH)是疾病的進(jìn)展形式，已經(jīng)存在炎癥和肝細(xì)胞受損，若治療不及時，極易發(fā)展成肝硬化，并且會增加患肝癌的風(fēng)險[2]，所以NASH的早診斷、早治療對于防止NASH進(jìn)展和改善預(yù)后非常重要。實時剪切波彈性成像(Real-time shear wave elastography)技術(shù)是一項可以定量檢測軟組織硬度的新技術(shù)，操作簡單，可重復(fù)性高。在已報道的肝彌漫性疾病的研究中，多是將SWE技術(shù)應(yīng)用在肝纖維化的診斷中[3-5]，而相對在NASH的治療效果評估方面的報道較少見，本研究旨在探討SWE技術(shù)對NASH患者的預(yù)后評估，以及動態(tài)監(jiān)測其治療效果的可行性及價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2020年1月～2021年1月在南充市中心醫(yī)院確診且具有完整臨床資料的60名NASH患者作為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《非酒精性脂肪性肝病防治指南(2018年)》[6]中的NASH診斷標(biāo)準(zhǔn)。②天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST)>正常值上限的2倍。排除標(biāo)準(zhǔn)：①伴飲酒史者(男性≥140g/周，女性≥70g/周)。②長期服用致肝損傷藥物者。③合并其他臟器嚴(yán)重疾病者。④妊娠哺乳期婦女。被納入患者均于我院消化內(nèi)科就診，并進(jìn)行規(guī)范化內(nèi)科治療[7]:①飲食指導(dǎo)：低熱量飲食、限制脂類攝入，限制飲酒。②中等量有氧運(yùn)動。③藥物治療[8]：根據(jù)每個患者具體情況，決定其是否服藥以及服用哪種藥物(如：噻唑烷二酮類藥物、他汀類藥物、維生素E等)。觀察終點為6個月，6個月后再次行SWE檢查。根據(jù)臨床結(jié)局分為有效組和無效組，將其中肝功能指標(biāo)下降>30%的患者納入有效組，肝功能指標(biāo)下降未達(dá)30%的患者納入無效組。

1.2 儀器與方法 采用PHILIPS EPIQ7彩色多普勒超聲診斷儀，C5-1超聲探頭，頻率10～15Hz，患者取平臥位，右手上舉放于頭頂，充分暴露腹部，先行二維超聲檢查，然后切換至SWE模式，將取樣框置于肝右葉包膜下1～2 cm的肝實質(zhì)內(nèi)，避開血管、膽囊等結(jié)構(gòu)，勿加壓探頭，囑患者屏氣3～5 s，待取樣框填充良好后凍結(jié)圖像，選取直徑為1 cm的圓形感興趣區(qū)域(ROI)，啟動定量分析系統(tǒng)Q-BOX，測量ROI內(nèi)肝臟的彈性模量平均值E-Mean，見圖1。連續(xù)測量5次取中位數(shù)作為檢測結(jié)果。以上述相同方法，于右腎實質(zhì)選取直徑5 mm的ROI測量腎實質(zhì)E-Mean，見圖2。計算每位受檢者肝臟E-Mean與腎臟E-Mean的比值。為減少測量誤差，所有患者、每次檢查均由同一醫(yī)師于同一臺儀器，按照標(biāo)準(zhǔn)流程完成。收集納入患者的谷丙轉(zhuǎn)氨酶(Alanine aminotransferase，ALT)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(Aspartate aminotransferase AST)、血小板(platelets，PLT)，計算無創(chuàng)肝纖維化模型FIB-4 (fibrosis index based on the 4 factors)。模型計算公式:FIB-4指數(shù)=年齡 (歲) ×AST (U/L) /[PLT (×109/L) ×ALT (U/L)1/2]。

圖1 肝臟E-Mean測量

圖2 腎臟E-Mean測量

2 結(jié)果

2.1 有效組與無效組基線資料比較 納入的60名NASH患者中，男性38例，女性22例，年齡(54.3±5.6)歲。所有患者入組時的SWE測值，實驗室指標(biāo)和FIB-4，見表1。有效組患者的肝E-Mean、肝腎E-Mean比值及FIB-4指數(shù)均低于無效組患者，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。

表1 有效組與無效組各項指標(biāo)的基線資料比較

2.2 肝E-Mean和肝腎E-Mean比值預(yù)測NASH患者預(yù)后的ROC分析 采用患者首次檢查時各項指標(biāo)的測值比較有效組與無效組間的差異，構(gòu)建各指標(biāo)預(yù)測NASH患者預(yù)后的ROC曲線，計算肝E-Mean，肝腎E-Mean比值的曲線下面積(AUC)分別為0.76，0.82。取最大約登指數(shù)對應(yīng)的值作為各項指標(biāo)的截斷值，確定其靈敏度和特異度，見圖3、表2。

圖3 肝E-Mean和肝腎E-Mean比值預(yù)測NASH患者預(yù)后的ROC曲線

表2 肝E-Mean和肝腎E-Mean比值預(yù)測NASH患者預(yù)后的效能

2.3 治療前后肝E-Mean和肝腎E-Mean比值的變化情況 60例NASH患者經(jīng)過6個月的個性化治療后，有效43例，無效17例，與治療前比較，治療后有效組的肝E-Mean、肝腎E-Mean比值、FIB-4指數(shù)以及無效組的FIB-4指數(shù)均降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，而無效組的肝E-Mean及肝腎E-Mean比值反而較治療前升高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表3。同一患者治療前后肝臟彈性模量值測量圖，見圖4。

圖4 同一NASH患者治療前后彈性成像圖

表3 治療前后肝E-Mean、肝腎E-Mean比值及FIB-4指數(shù)的變化情況

3 討論

NASH是目前世界范圍內(nèi)隱源性肝硬化和隱源性肝細(xì)胞癌最常見的原因[9-11]。非酒精性脂肪性肝病防治指南(2018年更新版)[6]中明確指出，NASH階段發(fā)展成肝硬化的幾率較NAFLD早期成倍增長。NASH是疾病的進(jìn)展階段，在NAFLD的基礎(chǔ)上已經(jīng)出現(xiàn)了炎癥和肝細(xì)胞損害，及時治療尚可逆轉(zhuǎn)病情，對預(yù)防發(fā)生肝硬化很有意義。但NASH的發(fā)病機(jī)制很復(fù)雜，各國肝病防治指南[6，8，12]對保肝藥物的使用適應(yīng)證說法各異，至今尚無公認(rèn)的保肝藥物可被推薦用作NASH的常規(guī)治療，且患者合并的基礎(chǔ)疾病也不一樣。因此，NASH的治療方案因人而異，總體方案都是控制飲食(高蛋白、低脂、高維生素飲食)，增加運(yùn)動量，控制自身體重和腰圍，合并基礎(chǔ)疾病者需要個體化用藥(他汀類藥物，維生素E、噻唑烷二酮類藥物等)。因為NASH患者的治療方案尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)參考，所以對其治療效果進(jìn)行動態(tài)監(jiān)測和評估就極為重要，是判斷預(yù)后的重要依據(jù)，在療效不佳時及時提示臨床醫(yī)師調(diào)整后續(xù)治療方案。目前NASH診斷的金標(biāo)準(zhǔn)仍然是肝臟活檢[13-15]，但因其有創(chuàng)，費(fèi)用昂貴，患者接受度低，且本研究設(shè)計中需要對NASH患者的治療效果進(jìn)行長期隨訪，不適合進(jìn)行反復(fù)穿刺。因此需要一種無創(chuàng)、簡單、可重復(fù)性高的方法來監(jiān)測NASH患者的治療效果，這也是目前醫(yī)學(xué)研究的熱點與難點。

常規(guī)腹部超聲對于脂肪肝的診斷敏感性很高，且操作簡單，價廉，但目前關(guān)于脂肪肝的研究[16]，對于脂肪肝的分型依舊沿用輕、中、重度的分型標(biāo)準(zhǔn)，與其病理分型并不一一對應(yīng)，且缺乏定量指標(biāo)，受檢查者主觀因素影響很大，質(zhì)控困難。因此二維超聲評估NASH預(yù)后存在一定局限性，需要結(jié)合其他檢查方式。SWE技術(shù)是最新的超聲彈性成像技術(shù)，可對組織硬度進(jìn)行精確量化，在普通超聲診斷系統(tǒng)中就可實現(xiàn)。通過檢測剪切波的速度，系統(tǒng)自動計算出楊氏模量值，二者之間的關(guān)系為E=3ρC2[17]，其中E為楊氏模量，ρ為組織密度，C為剪切波速度，其大小反應(yīng)組織的硬度，楊氏模量值越大，反映組織的硬度越大[18]，為實時直觀的評估組織硬度提供了量化指標(biāo)。目前，SWE技術(shù)在肝硬化和肝纖維化方面的應(yīng)用價值已得到廣泛肯定[19-22]，而在NASH治療效果評估方面的研究目前國內(nèi)少見。

本研究通過對60例NASH患者治療效果的動態(tài)監(jiān)測，采集治療前后NASH患者的肝E-Mean，肝腎E-Mean比值以及實驗室指標(biāo)，發(fā)現(xiàn)治療前有效組的肝E-Mean、肝腎E-Mean比值及FIB-4指數(shù)均低于無效組(P<0.05)，這與NASH的病理結(jié)果相一致，歐洲超聲醫(yī)學(xué)與生物學(xué)聯(lián)合會《超聲彈性成像臨床應(yīng)用指南與建議(2013版)》[23]中指出，肝臟硬度測值與肝纖維化程度成正相關(guān)，同時與肝臟炎癥或壞死有一定相關(guān)性，肝纖維化程度越高，肝臟炎癥或壞死程度越重，則肝臟硬度測值越大。而對于癥狀重，已經(jīng)發(fā)生明顯肝纖維化的NASH患者，目前的醫(yī)療手段很難逆轉(zhuǎn)其病情[6]。為了證實肝E-Mean、肝腎E-Mean比值、FIB-4指數(shù)與NASH患者治療后效果之間的關(guān)系，本研究分析了NASH患者治療前后各項數(shù)據(jù)的變化，結(jié)果顯示，治療后有效組的肝E-Mean、肝腎E-Mean比值、FIB-4指數(shù)以及無效組的FIB-4指數(shù)均降低，而無效組的肝E-Mean及肝腎E-Mean比值反而有升高的趨勢，說明好轉(zhuǎn)組患者隨著病情緩解，肝臟彈性值會減小，即硬度會減小。這與賀鵬等[24]，孫璐璐等[25]的報道一致。而無效組的SWE測值呈升高趨勢，則提示治療無效，病情有惡化可能，肝臟硬度進(jìn)一步增大。無效組FIB-4指數(shù)降低分析原因，可能是治療過程中降酶藥物的使用，影響了AST和ALT的測值，導(dǎo)致FIB-4指數(shù)數(shù)值降低，F(xiàn)IB-4在未使用降酶藥時參考價值更大[26]。與此前研究的不同之處在于，筆者將肝腎E-Mean比值納入研究之中，通過ROC曲線來評價肝E-Mean及肝腎E-Mean比值評估NASH患者預(yù)后的效能，結(jié)果顯示，肝E-Mean評估NASH預(yù)后的AUC為0.763，靈敏度為67%，特異度為87%，截斷值為9.93kPa。肝腎E-Mean比值評估NASH預(yù)后的AUC為0.828，靈敏度為78%，特異度為91%，截斷值為1.89。表明用肝腎E-Mean比值來評估NASH預(yù)后，其靈敏度及特異度均高于僅用肝臟E-Mean來評估。所以筆者認(rèn)為使用肝臟E-Mean聯(lián)合肝腎E-Mean比值，共同來評估NASH患者預(yù)后，可以提高該檢查方法的敏感度，也為未來的深入研究提供了方向和更多可能性。

本研究設(shè)計的不足在于，樣本量小，量化指標(biāo)單一，存在一定偶然性。后期計劃擴(kuò)大樣本量，將更多血清生化指標(biāo)納入實驗，增加量化指標(biāo)種類，通過多維度分析減小誤差，以期為臨床探索出一種最可靠的、多維度量化指標(biāo)，動態(tài)檢測NASH治療效果。

4 結(jié)論

SWE技術(shù)可以動態(tài)監(jiān)測NASH患者的治療過程，提供的量化指標(biāo)有評估NASH患者預(yù)后的潛能。