IMRT技術(shù)應(yīng)用于復(fù)發(fā)頭頸部腫瘤脈沖式低劑量率放療的可行性

張絲雨 夏雨晴 郭昌 劉菊英

（南京醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院（江蘇省腫瘤醫(yī)院）放療科，南京 江蘇 210009）

脈沖式低劑量率放射治療（pulsed low dose rate radiotherapy，PLDR）是一種放療特殊的模式，由Wisconsin大學(xué)TOMé等于2007年基于膠質(zhì)瘤細(xì)胞株表現(xiàn)出的低劑量超敏現(xiàn)象（low dose hyper-radiosensitivity，LD-HRS超敏）所建立[1]。早期研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤細(xì)胞在接受低劑量（＜0.5 Gy）照射時(shí)會(huì)發(fā)生超敏反應(yīng)[2-3]，而正常組織在此劑量區(qū)間內(nèi)較腫瘤組織損傷減小，并且在低劑量率（0.01～1 Gy/min）條件下加速修復(fù)[4]。這一發(fā)現(xiàn)為提高放療腫瘤殺滅率、降低放射損傷提供了新思路。PLDR模式將常規(guī)放療2 Gy的單次劑量分成10個(gè)脈沖投照，每個(gè)脈沖0.2 Gy，每次投照間隔3 min，總共治療30 min。該模式通過每個(gè)脈沖的小劑量（0.2 Gy）為治療增敏，并且通過降低照射劑量率（0.0667 Gy/min）來達(dá)到保護(hù)正常組織的目的。國內(nèi)外多個(gè)臨床研究機(jī)構(gòu)發(fā)表了PLDR臨床觀察報(bào)告，PLDR在胃癌腹腔轉(zhuǎn)移[5]、復(fù)發(fā)乳腺癌[6]、復(fù)發(fā)膠質(zhì)瘤[7-8]以及綜合性復(fù)發(fā)腫瘤[9]的首程或再程放療中顯示出良好的療效及治療安全性。然而，大多數(shù)PLDR治療的研究中所采用的仍是較為傳統(tǒng)的三維適形放療（3D-CRT）技術(shù)。由于PLDR模式的特殊性，采用正向計(jì)算方式的3D-CRT技術(shù)便于控制單個(gè)脈沖0.2 Gy的劑量目標(biāo)，但是對(duì)于腫瘤周圍正常組織劑量限制有較高要求的情況，如頭頸部腫瘤，3D-CRT技術(shù)在降低放射毒性方面的表現(xiàn)明顯不如調(diào)強(qiáng)放療（intensity modulated radiation therapy，IMRT）技術(shù)[10]。IMRT技術(shù)為逆向劑量計(jì)算，計(jì)劃系統(tǒng)根據(jù)靶區(qū)和正常組織的劑量目標(biāo)自動(dòng)調(diào)節(jié)射野通量強(qiáng)度，無法實(shí)現(xiàn)主動(dòng)控制單個(gè)脈沖劑量是其在PLDR治療中應(yīng)用受限的主要原因。本研究通過將復(fù)發(fā)頭頸部腫瘤的IMRT計(jì)劃劑量改良，與3D-CRT計(jì)劃進(jìn)行劑量學(xué)對(duì)比分析，評(píng)估IMRT計(jì)劃是否能夠滿足PLDR的劑量要求，為IMRT技術(shù)進(jìn)一步應(yīng)用于復(fù)發(fā)頭頸部腫瘤PLDR治療提供劑量學(xué)參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017年4月至2020年10月經(jīng)組織病理學(xué)證實(shí)或經(jīng)CT、MRI檢查并確診為頭頸部腫瘤復(fù)發(fā)并于我院行PLDR再程放療的病例10例。再程放療部位包括鼻咽5例，下咽1例，口底1例，上頜竇1例，上頜骨1例，眉骨1例。平均治療體積96.42 cm3（23.04～243.73 cm3）。所有患者均知情同意并簽署知情同意書，本研究已獲得我院倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)。

1.2 靶區(qū)勾畫和處方劑量 靶區(qū)通過增強(qiáng) CT 結(jié)合T1增強(qiáng)MRI確定，GTV為影像中可見的腫瘤區(qū)域，高危預(yù)防區(qū)（CTV/PTV）基于GTV外放0.5～1 cm，給予復(fù)發(fā)病灶GTV 60～66 Gy，CTV/PTV 54～60 Gy。

1.3 計(jì)劃制作 采用Eclipse 10.1系統(tǒng)設(shè)計(jì)3D-CRT和IMRT計(jì)劃。IMRT計(jì)劃設(shè)計(jì)5個(gè)共面或非共面射野，采用6 MV，400 MU/min，AAA算法，要求95%等劑量線包繞100% CTV體積，正常組織限制劑量參照QUANTEC的規(guī)定，通量優(yōu)化完成后照射模式選擇slide windows，將所得IMRT計(jì)劃分解以獲得每個(gè)射野GTV最大劑量，如最大劑量超出0.4 Gy，則根據(jù)Kang等[11]介紹的方法優(yōu)化調(diào)整。3D-CRT計(jì)劃設(shè)計(jì)3～5個(gè)共面或非共面射野，6MV，100 MU/min，利用野中野（FIF）模式或楔形板改善靶區(qū)內(nèi)劑量均勻度和正常組織受照劑量，優(yōu)化射野權(quán)重使每個(gè)射野在單次脈沖內(nèi)的貢獻(xiàn)平均為0.2 Gy，如在執(zhí)行10個(gè)脈沖時(shí)，3個(gè)射野的計(jì)劃存在某一個(gè)射野比另外兩個(gè)射野多一輪的情況，可以將該多輪的射野權(quán)重更改為0.85。

1.4 計(jì)劃復(fù)雜度（modulation complexity score，MCS）計(jì)算 采用C#語言設(shè)計(jì)腳本，MCS腳本將自動(dòng)提取計(jì)劃跳數(shù)（MU）、子野面積、子野不規(guī)則程度、子野權(quán)重信息帶入計(jì)算，分?jǐn)?shù)范圍0～1，0為復(fù)雜度最高，1為無復(fù)雜度。

1.5 劑量比對(duì) 統(tǒng)計(jì)3D-CRT和IMRT計(jì)劃中每個(gè)射野在GTV內(nèi)的最小、最大、平均劑量分別進(jìn)行比對(duì)分析。分別統(tǒng)計(jì)3D-CRT和IMRT計(jì)劃中正常組織所受低劑量輻照的體積，計(jì)算方法為單次照射0.1 Gy劑量體積減去單次照射1 Gy劑量體積（即V0.1～V1）。

1.6 統(tǒng)計(jì)方法 采用GraphPad Prism 9.0.0配對(duì)T檢驗(yàn)分析3D-CRT和IMRT計(jì)劃單個(gè)射野在GTV內(nèi)的最小、最大、平均劑量的差異，并做柱狀圖。采用SPSS 24.0配對(duì)t檢驗(yàn)分析3D-CRT和IMRT計(jì)劃正常組織小劑量受照體積V0.01～V0.1的差異。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

根據(jù)統(tǒng)計(jì)，IMRT計(jì)劃平均復(fù)雜度為（0.41±0.12）。IMRT計(jì)劃中單野GTV內(nèi)最小、最大及平均劑量分別為（0.16±0.03）Gy，（0.26±0.04）Gy，（0.20±0.03）Gy，3D-CRT計(jì)劃為（0.17±0.02）Gy，（0.24±0.02）Gy，（0.21±0.01）Gy。如圖1A）所示，經(jīng)過劑量優(yōu)化，IMRT計(jì)劃單野GTV最大劑量均＜0.4 Gy，IMRT和3D-CRT計(jì)劃的平均劑量均在0.2 Gy左右。如圖1B）所示，IMRT技術(shù)和3D-CRT技術(shù)中單個(gè)射野的最小、最大及平均劑量相比均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05），說明IMRT計(jì)劃可以滿足PLDR計(jì)劃劑量要求。

圖1 A IMRT計(jì)劃、CRT計(jì)劃中GTV最小、最大、平均劑量分布；圖1B IMRT計(jì)劃和CRT計(jì)劃中單個(gè)射野GTV最小、最大、平均劑量比對(duì)。

經(jīng)過測算，IMRT計(jì)劃和3D-CRT計(jì)劃中正常組織所受低劑量體積分別為（1450.16±191.67）cm3和（1348.20±190.60）cm3，P值約等于0.04，具有弱顯著差異，IMRT計(jì)劃中正常組織所受低劑量輻射體積比3D-CRT計(jì)劃略大（圖2）。

圖2 IMRT計(jì)劃和3D-CRT計(jì)劃中正常組織低劑量體積的比較。

3 討論

IMRT技術(shù)應(yīng)用于頭頸部腫瘤放療較3D-CRT技術(shù)有明確的劑量學(xué)優(yōu)勢[12]。然而PLDR技術(shù)以低劑量超敏效應(yīng)為基礎(chǔ)，控制每個(gè)脈沖的劑量達(dá)到腫瘤低劑量超敏效應(yīng)激發(fā)的條件是PLDR治療有效的前提[3]。PLDR治療時(shí)，每個(gè)脈沖以單個(gè)射野為單位實(shí)施照射，因此必須把單個(gè)射野的劑量控制在有效范圍內(nèi)（＜0.5 Gy）。3D-CRT計(jì)劃為正向劑量計(jì)算方法，能夠確保為每個(gè)脈沖提供0.2 Gy的平均劑量，而IMRT計(jì)劃為逆向劑量算法，通常射野之間劑量并不均勻，同時(shí)單個(gè)射野最大劑量很可能會(huì)超出PLDR的劑量限制?？祫賯サ萚13]針對(duì)10例頭頸部病例設(shè)計(jì)了PLDR IMRT計(jì)劃，得出結(jié)論P(yáng)LDR IMRT單個(gè)射野可以滿足PLDR劑量限制要求。我們的研究結(jié)論與之類似，本研究中IMRT計(jì)劃單個(gè)射野的最大、最小和平均劑量與3D-CRT計(jì)劃均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，IMRT計(jì)劃單個(gè)射野的最大和最小劑量分別高于或低于3D-CRT計(jì)劃，說明IMRT計(jì)劃單個(gè)射野的均勻性稍差。普通IMRT計(jì)劃在劑量優(yōu)化過程中可以用其他射野去彌補(bǔ)某個(gè)射野調(diào)制的部分而不影響計(jì)劃整體的均勻性，然而PLDR計(jì)劃單野均勻性至關(guān)重要，一旦計(jì)劃復(fù)雜程度提高，可能會(huì)出現(xiàn)單個(gè)射野最大劑量較高的情況。Lin等[14]研究了IMRT技術(shù)和VMAT技術(shù)應(yīng)用于PLDR治療的劑量學(xué)和機(jī)械可行性，其中3例頭頸部腫瘤病例中有16.67%（5/30）的射野沒有達(dá)到PLDR劑量限制要求，作者認(rèn)為IMRT計(jì)劃劑量分布與射野和危及器官相對(duì)幾何位置關(guān)系以及IMRT計(jì)劃劑量優(yōu)化程度有關(guān)，優(yōu)化程度越高，單個(gè)射野劑量均勻性越差。Kang等[11]提出了3種改善PLDR、IMRT計(jì)劃均勻性的方法，包括改變射野方向（可以設(shè)置非共面射野），設(shè)參考結(jié)構(gòu)限制“熱點(diǎn)”劑量，將高劑量脈沖（＞0.35 Gy）的照射次序調(diào)整到后面。這可能是由于當(dāng)日常2 Gy劑量被分割成數(shù)個(gè)小劑量片段時(shí)，按照由小至大次序照射可獲得更高的細(xì)胞毒性[15]。

多篇文章分析過不同部位PLDR治療中IMRT技術(shù)的可行性，文章均以單個(gè)射野最大劑量＜0.5 Gy作為通過的標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)于射野最小劑量沒有限制[16-18]。然而，超敏現(xiàn)象不僅存在于腫瘤細(xì)胞中，同樣也存在于正常組織當(dāng)中。來自英國、荷蘭和瑞士的研究團(tuán)隊(duì)共同在《國際放射腫瘤雜志?生物?物理》上發(fā)表了他們的研究成果，文章中探討了多種腫瘤細(xì)胞株和正常組織細(xì)胞中的超敏現(xiàn)象[2]，研究在評(píng)估治療后唾液腺功能與照射劑量相關(guān)性的研究中發(fā)現(xiàn)當(dāng)腮腺受照劑量低于0.57 Gy/分，唾液腺功能的減退明顯高于線性擬合的速率，說明腮腺在低劑量下敏感性增加，同時(shí)另一組研究發(fā)現(xiàn)皮膚基底細(xì)胞在分次劑量＜1 Gy時(shí)的消亡率明顯高于分次劑量1.1 Gy或以上，并且超敏現(xiàn)象在0.2 Gy/分后達(dá)到平臺(tái)期之后逐漸轉(zhuǎn)變?yōu)檩椛涞挚?，提示正常組織發(fā)生超敏劑量范圍可能比腫瘤細(xì)胞低。因此筆者認(rèn)為有必要討論P(yáng)LDR、IMRT計(jì)劃的低劑量范圍。本文將IMRT計(jì)劃和3D-CRT計(jì)劃單次照射小于1 Gy的低劑量體積進(jìn)行了比較，相當(dāng)于單個(gè)脈沖小于0.1 Gy的低劑量范圍。結(jié)果顯示，IMRT計(jì)劃的低劑量范圍較3D-CRT計(jì)劃有微弱差異（P=0.04），IMRT計(jì)劃低劑量范圍稍大，但值得注意的是3D-CRT計(jì)劃低劑量體積同樣不可忽視，是否會(huì)對(duì)保護(hù)正常組織造成不利影響需要臨床驗(yàn)證。

PLDR放療方法的有效性和安全性已有臨床報(bào)道。Richard等[6]報(bào)道了復(fù)發(fā)乳腺癌的再程放療2年局控率高達(dá)92%，不良反應(yīng)可接受。王康馨等[5]評(píng)估了PLDR技術(shù)在胃癌腹腔轉(zhuǎn)移灶放療中的療效，結(jié)果顯示患者耐受良好，放療后局部控制率可達(dá)86.7%，Ⅲ、Ⅳ級(jí)不良反應(yīng)發(fā)生率低，治療是安全而有效的。2018年美國Fox Chase癌癥中心在紅皮雜志上報(bào)道了其對(duì)胸腹部腫瘤PLDR再程放療的局控率和不良反應(yīng)的評(píng)估，6個(gè)月局部進(jìn)展率為16.5%，12個(gè)月局部進(jìn)展率為23.8%，未出現(xiàn)4級(jí)急性或亞急性不良反應(yīng)[9]。目前尚未見PLDR方法在頭頸部腫瘤放療的報(bào)道，但低劑量率放療曾為局部晚期頭頸部腫瘤化療增敏，并取得了令人欣喜的療效，體現(xiàn)了低劑量率治療的有效性[19]。

本研究納入的病例腫瘤形狀較規(guī)則，偏圓形或半圓，利于形成適形的劑量分布和保護(hù)正常組織，但計(jì)劃復(fù)雜度偏低，一般頭頸部腫瘤計(jì)劃復(fù)雜度可達(dá)0.356[20]，這個(gè)結(jié)果可能會(huì)對(duì)劑量分析結(jié)果產(chǎn)生影響，后續(xù)尚需納入更多復(fù)雜病例，并將計(jì)劃復(fù)雜度指數(shù)加入進(jìn)行分析。

總之，IMRT技術(shù)能夠滿足PLDR治療單個(gè)射野的劑量限制要求，然而需注意射野劑量均勻性略有下降，同時(shí)IMRT計(jì)劃低劑量區(qū)體積較3D-CRT計(jì)劃略有增加，需謹(jǐn)慎考慮對(duì)正常組織的影響。