肝細胞癌(HCC)是世界上主要的消化系統(tǒng)惡性腫瘤之一，是世界范圍內癌癥死亡的第3大主因，病死率居全球腫瘤的第2位

。晚期肝癌目前以綜合治療為主，死亡率高，生存期短。李瀚旻教授根據多年臨床實踐經驗，提出了基于“肝癌肝再生微環(huán)境”的肝癌防治新策略及基于“補腎生髓成肝”的肝癌三級預防方案，旨在通過改善肝癌再生微環(huán)境,防治肝癌的發(fā)生發(fā)展、復發(fā)轉移

。

本研究通過隨機對照臨床試驗，對比觀察“補腎生髓成肝”改善肝癌肝再生微環(huán)境治療晚期肝癌的臨床療效，并采用懸液芯片技術檢測患者治療后血清肝再生相關細胞因子水平變化，揭示“補腎生髓成肝”治療法則通過改善肝癌肝再生微環(huán)境治療晚期肝癌的機制。

2）為提高系統(tǒng)分辨率，因而將檢測溫度分為不同的等級，考慮到系統(tǒng)交叉余量，因此將0℃至850℃劃分為低溫檔，750℃至1 250℃劃分為中溫檔，1 150℃至1 650℃劃分為高溫檔；結合不同的溫度范圍設計不同的一級放大電路，從而提高系統(tǒng)分辨率。

1 資料和方法

1.1 一般資料 選取2017年1月至2020年6月陜西省中醫(yī)醫(yī)院肝病科收治的晚期肝癌患者126例，采用隨機數字表法分為3組，即西醫(yī)對照組患者42例(以下簡稱西醫(yī)組)，補腎生髓成肝單獨治療組患者42例(以下簡稱中醫(yī)組)，補腎生髓成肝綜合治療組患者42例(以下簡稱中西醫(yī)組)。入組后共有10例患者脫落，最終納入統(tǒng)計分析的病例資料共116例，中西組患者42例，其中男31例，女11例，年齡(59.44±3.57)歲；中醫(yī)組患者36例，其中男28例，女8例，年齡(54.33±9.51)歲；西醫(yī)組患者38例，其中男30例，女8例，年齡(62.03±13.13)歲。3組患者在年齡、性別、病程、抗病毒藥物使用情況等方面比較差異無統(tǒng)計學意義(

>0.05)，具有可比性(表1)。治療前并發(fā)癥發(fā)生情況見表2。湖北省中醫(yī)院倫理委員會審查并通過了該項目。所有患者在研究前已簽署知情同意書。

1.2 納入標準 ①原發(fā)性肝癌的臨床診斷標準符合中國抗癌協(xié)會肝癌專業(yè)委員會制定的《原發(fā)性肝癌的臨床診斷與分期標準》

：?AF

>400 μg/L，能排除妊娠、生殖系胚胎源性腫瘤，包括活動性肝病及轉移性肝癌，并能觸及腫大、堅硬及有大結節(jié)狀腫塊的肝臟或影像學檢查有肝癌特征的占位性病變者；?AF

<400 μg/L能排除妊娠、生殖系胚胎源性腫瘤、活動性肝病及轉移性肝癌，并有兩種影像學檢查有肝癌特征的占位性病變或有兩種肝癌標志物(DCP、GGTⅡ、AFP、CA199等)陽性及一種影像學檢查有肝癌特征的占位性病變者；?有肝癌的臨床表觀并有肯定的肝外轉移病灶(包括肉眼可見的血性腹水或在其中發(fā)現(xiàn)癌細胞)并能排除轉移性肝癌者。②有乙型病毒性肝炎病史。③美國東部腫瘤協(xié)作組(ECOG)評分3～4分。④患者目前病情無法行手術切除。⑤患者填寫治療知情同意書，符合倫理學規(guī)定。⑥年齡≥18周歲。

2.4 3組患者治療前后肝功能指標比較 見表6。

中醫(yī)組患者采用體現(xiàn)“補腎生髓成肝”治療法則的地五養(yǎng)肝膠囊(鄂藥制字Z20113160)、抗毒軟堅膠囊(鄂藥制字Z20113151)和左歸丸(或左歸丸的其他劑型)，或地五養(yǎng)肝方(地黃、五味子、茵陳、姜黃、甘草等)、抗毒軟堅方(槲寄生、菟絲子、姜黃、白花蛇舌草、薏苡仁等)、左歸飲(熟地、山藥、枸杞子、炙甘草、茯苓、山茱萸)的飲片煎劑、顆粒劑合方化裁，辨證加減。脾虛甚者加黃芪、白術、太子參；腹脹甚者加枳實、厚樸、檳榔；惡心嘔吐加半夏、竹茹；納差者加雞內金、山楂、神曲；肝腎陰虛甚者合六味地黃丸化裁；脾腎陽虛甚者合實脾飲化裁；癌毒甚者可選用白英、貓抓草、半枝蓮。患者配合應用口服姜黃膠囊(宜芝林澤瑞膠囊，國食健字G20040809)，構建基于“補腎生髓成肝”的肝癌第三級預防方案

。

1.3 排除標準 ①嚴重的心腦血管、肺、腎、內分泌和造血系統(tǒng)嚴重原發(fā)性疾病、精神病患者；②妊娠或準備妊娠的婦女，哺乳期婦女；③過敏體質，或對多種藥物過敏者。

高居翰教授曾在美國華盛頓弗利爾美術館服務近十年，并擔任該館的中國藝術部主任。他也曾擔任已故瑞典藝術史學者喜龍仁的助理，協(xié)助其完成了七卷本《中國繪畫》(Chinese Painting:Leading Masters and Principles)的撰寫計劃，自1965年起，他開始任教于伯格利分校加州大學的藝術史系，負責中國藝術史的課程，1997年獲得學院頒發(fā)的終生杰出成就獎，美國時間2014年2月14日，高居翰病逝于加州。

心理壓力又稱心理應激、心理緊張，是個體在生活適應過程中的一種身心緊張狀態(tài)。由環(huán)境要求和自身應對能力不平衡而產生，這種緊張狀態(tài)傾向于通過非特異的心理和生理反應表現(xiàn)出來。它是個體“察覺”到環(huán)境刺激對生理、心理和社會系統(tǒng)負擔過重時出現(xiàn)的整體現(xiàn)象所引起的反應[1]。

1.5 觀察指標 ①終點指標：治療后3個月及6個月的生存率和生存期。②主要療效指標：生存質量(SF-36量表)在治療前后各評定一次。③次要療效指標：血常規(guī)、肝功能、腎功能等生化指標于0、3個月各檢查一次。④血清細胞因子檢測：收集治療3個月后的肝癌晚期患者的血清標本，并以體檢的正常人血清作為對照(來自陜西省中醫(yī)醫(yī)院體檢養(yǎng)生科)。采用Bio-Plex懸液芯片系統(tǒng)及細胞因子檢測試劑盒(Bio-Rad公司)檢測患者治療3個月后血清細胞因子的水平，包括粒細胞集落刺激因子(G-CSF)、肝細胞生長因子(HGF)、干擾素-γ(IFN-γ)、白介素-6(IL-6)、白介素-8(IL-8)、白介素-18(IL-18)、血小板源性生長因子(PDGF-BB)、干細胞因子(SCF)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)。

1.4 治療方案 西醫(yī)組患者采用西醫(yī)綜合治療方案，包括抗病毒治療(恩替卡韋、阿德福韋酯、拉米夫定、替比夫定)，放療化療，介入治療，靶向治療及護肝降酶、營養(yǎng)支持、利尿、糾正電解質等對癥支持治療。

2 結果

2.2 腫瘤大小情況 3種治療方案都可以在一定程度上控制腫瘤大小，但差異無統(tǒng)計學意義(

>0.05)。見表4。

2.1 生存率及生存期比較 治療3個月后，中西醫(yī)組患者(88.10%)和中醫(yī)組患者生存率(72.22%)較西醫(yī)組患者(52.63%)明顯升高，差異具有統(tǒng)計學意義(

<0.05)。治療6個月后，中西醫(yī)組患者生存率(71.43%)，中醫(yī)組患者生存率(58.33%)，顯著高于西醫(yī)組生存率(34.21%)，差異具有統(tǒng)計學意義(

<0.05)。3組患者生存期情況見表3。

中西醫(yī)組患者在西醫(yī)對照組治療方案的基礎上聯(lián)合應用上述中醫(yī)治療方案(即基于“補腎生髓成肝”的肝癌第三級預防方案)。

2.3 3組患者治療前后血常規(guī)指標比較 見表5。

系統(tǒng)由信號傳感部分，信號采集處理部分和信號顯示預警三部分構成。系統(tǒng)中光源采用激光器，光路結構采用全光纖M-Z干涉儀結構。[4]

2.5 3組患者治療前后生存質量評分比較 見表7，圖2。

3 討論

肝癌是一種常見的惡性腫瘤，在我國乙肝病毒感染是肝癌主要的致病因素。肝癌的治療手段以手術切除、肝移植、局部消融治療、介入治療、放射治療和化療為主，免疫及分子靶向治療開始臨床應用，但晚期肝癌的療效有待進一步提高。在我國采用中醫(yī)藥治療晚期HCC方面發(fā)揮著重要作用。多個臨床研究表明中醫(yī)藥治療晚期肝癌可改善患者癥狀、延長患者生存時間、提高生存質量

。且中醫(yī)治療安全無創(chuàng)，患者接受度高，成為越來越多晚期肝癌患者的一種選擇方式。

本文調查了河北省各設區(qū)市新型城鎮(zhèn)化發(fā)展水平及信息化發(fā)展水平的變化。指標體系中的定量指標數據主要來源于2017年的《中國城市統(tǒng)計年鑒》《河北省經濟年鑒》《河北省各設區(qū)市國民經濟和社會發(fā)展公報》。

肝癌肝再生微環(huán)境的惡化促進肝癌的發(fā)生發(fā)展、復發(fā)轉移，改善肝再生微環(huán)境是防治肝癌的新策略。采用體現(xiàn)“補腎生髓成肝” 治療法則的方藥可通過改善肝再生微環(huán)境而防治肝癌的發(fā)生發(fā)展及、復發(fā)轉移

。據此我們提出基于“肝癌肝再生微環(huán)境”肝癌防治策略和基于“補腎生髓成肝”肝癌預防方案，其中基于“補腎生髓成肝”肝癌第三級預防方案針對晚期肝癌患者。前期臨床研究及應用表明，提高了臨床療效

。本隨機對照臨床試驗(RCT)結果表明，基于“補腎生髓成肝”治療法則的方藥具有通過改善肝再生微環(huán)境治療晚期肝癌的作用及其機制。無論是單用“補腎生髓成肝”或“補腎生髓成肝”聯(lián)合西醫(yī)綜合治療晚期肝癌優(yōu)于單獨西醫(yī)治療，其中基于“補腎生髓成肝”肝癌第三級預防方案(“補腎生髓成肝”聯(lián)合西醫(yī)綜合治療方案)治療效果較佳。晚期肝癌能夠顯著提高晚期肝癌患者3個月及6個月的生存率和生存期，在改善晚期肝癌患者臨床癥狀同時，對相關患者的血常規(guī)、肝功能、腎功能等方面具有一定改善作用，能降低其NLR、Cr，升高Alb水平，能明顯降低晚期肝癌患者的中醫(yī)證候評分，提高患者的生存質量，為臨床推廣應用提供了較高級別的循證醫(yī)學證據。

肝再生相關細胞因子的表達狀態(tài)是反映肝再生微環(huán)境的重要指標，影響肝臟再生、炎癥、免疫微環(huán)境相關的細胞因子的異常表達與肝癌的發(fā)生發(fā)展、復發(fā)轉移密切相關。肝細胞生長因子(HGF)是肝再生過程之中釋放到血液之中的一種因子，有證據表明HGF過度表達可通過其受體結合在肝癌的發(fā)生發(fā)展、血管生成、復發(fā)轉移之中起一定作用，HGF可通過增強腫瘤細胞的遷移能力和促進血管生成，促進腫瘤細胞的增殖和遷移

。此外，有研究指出，肝癌患者IL-6、IL-8和TNF-α等炎癥因子的表達增加

。IL-6和TNF-α是增進肝癌爆發(fā)轉移的兩種關鍵炎癥介質。高水平的IL-6和TNF-α可在臨床肝炎、肝硬化和肝癌患者之中檢測到?；颊唧w內存在大量的IL-6和TNF-α，可作用于肝細胞或肝癌細胞，直接促進肝癌的發(fā)生和發(fā)展。TNF-α主要由炎癥細胞(活化的單核巨噬細胞、內皮細胞、淋巴細胞)分泌

。它具有調節(jié)細胞存活、增殖、分化和免疫反應的功能，與肝癌的形成發(fā)展緊密相關。IL-18主要由肝Kupffer氏細胞、活化的巨噬細胞、成骨細胞、角質形成細胞、腸上皮細胞等細胞產生，具有顯著的抗腫瘤生物學活性。SCF蛋白的表達與肝癌的分化程度有關。PDGF-BB則可促進血管成熟與穩(wěn)定，影響肝癌的血管生成。肝癌患者G-CSF的增高與肝癌的侵襲過程有關?；凇把a腎生髓成肝”治療法則治療晚期肝癌患者的療效機制之一可能是通過抑制晚期肝癌患者肝再生微環(huán)境相關細胞因子HGF、TNF-α、PDGF-BB、IL-6的過度表達，改善肝癌的肝再生微環(huán)境及其相關的炎癥微環(huán)境、免疫微環(huán)境、血管新生微環(huán)境等。

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