HBeAg陰性慢性乙型肝炎(CHB)病情進(jìn)展隱匿，病程長(zhǎng)，突出表現(xiàn)為緩慢持續(xù)進(jìn)展的炎癥損傷并伴進(jìn)行性肝纖維化惡性進(jìn)展，該類CHB發(fā)生肝硬化、肝癌的風(fēng)險(xiǎn)比HBeAg陽(yáng)性CHB風(fēng)險(xiǎn)更高，是CHB臨床防治的熱點(diǎn)與難點(diǎn)。廣西地處西南，氣候濕熱，是我國(guó)CHB高發(fā)區(qū)域。棒柄花葉即是流傳于廣西玉林地區(qū)用于治療CHB特色壯藥，棒柄花葉清肝膠囊是課題組在廣西壯族民間經(jīng)驗(yàn)方的基礎(chǔ)上，結(jié)合壯醫(yī)藥“解毒補(bǔ)虛”理論及“主藥、公藥、母藥、幫藥”方劑配伍原則形成的特色制劑

。棒柄花葉清肝膠囊已經(jīng)獲得院內(nèi)制劑批文(玉林市中醫(yī)醫(yī)院研制，桂藥制字M20170003)，廣泛運(yùn)用于CHB臨床防治，本研究主要觀察棒柄花葉清肝膠囊聯(lián)合恩替卡韋分散片治療HBeAg陰性CHB的臨床療效及其安全性，為更廣泛的臨床應(yīng)用獲得較高級(jí)別的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選取2018年8月至2019年8月就診于玉林市中醫(yī)醫(yī)院肝膽病科診斷為CHB且HBeAg陰性的患者90例，診斷標(biāo)準(zhǔn)參照慢性乙型肝炎防治指南(2015版)

。采用隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為兩組，西醫(yī)治療組患者45例，男32例，女13例，年齡(32.94±2.12)歲，病程(6.28±2.24)年；棒柄花葉治療組患者45例，男28例，女17例，年齡(38.76±5.01)歲，病程(7.01±2.3)年，治療前兩組患者在年齡、性別、病程等方面比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(

>0.05)，治療前兩組患者HBV DNA拷貝數(shù)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(

>0.05)，兩組患者基線水平上具有可比性。本研究已經(jīng)過(guò)醫(yī)院倫理委員會(huì)審批。

圍產(chǎn)期產(chǎn)婦緊張和應(yīng)激反應(yīng)可以使母體兒茶酚胺濃度急劇上升，產(chǎn)生新生兒酸中毒，進(jìn)而導(dǎo)致新生兒Apgar評(píng)分降低甚至發(fā)生神經(jīng)損傷。高濃度的全身麻醉藥可加重新生兒呼吸抑制。本研究中，新生兒Apgar評(píng)分、新生兒臍動(dòng)脈血?dú)庵笜?biāo)、新生兒分娩時(shí)間在各組間差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，新生兒臍動(dòng)脈血液pH值均大于7.25，提示全麻下?lián)衿谄蕦m產(chǎn)時(shí)Schnider模型下丙泊酚的ECe設(shè)為4.0～6.5 μg/mL是安全的。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：符合CHB診斷標(biāo)準(zhǔn)且HBeAg陰性；未使用過(guò)恩替卡韋抗病毒治療；HBV DNA≥2 000 IU/ml，持續(xù)3個(gè)月ALT≥2×ULN；年齡18～65歲；依從性好；并簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：不符合納入標(biāo)準(zhǔn)者；除HBV感染外，由其他因素導(dǎo)致的慢性肝炎；合并其他型肝炎病毒感染者；重型肝炎及肝硬化患者；合并肝癌、肝性腦病，以及嚴(yán)重的心腦血管、肺、腎、內(nèi)分泌和造血系統(tǒng)嚴(yán)重原發(fā)性疾病者；依從性較差的患者。

1.3 治療方法 西醫(yī)治療組患者予口服恩替卡韋分散片(正大天晴公司生產(chǎn)，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20100019，規(guī)格0.5 mg×7片)，1次/日，0.5 mg/次；棒柄花葉組患者在西醫(yī)治療組的基礎(chǔ)上加用棒柄花葉清肝膠囊(玉林市中醫(yī)醫(yī)院研制，桂藥制字M20170003，規(guī)格0.4 g/粒)，4粒/次，2次/日，兩組均治療24周。

2.1 兩組患者HBV DNA轉(zhuǎn)陰率情況 治療后，棒柄花葉治療組有33例患者HBV DNA轉(zhuǎn)陰，轉(zhuǎn)陰率為73.3%；西醫(yī)治療組有28例患者HBV DNA轉(zhuǎn)陰，轉(zhuǎn)陰率為62.2%。兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(

>0.05)。

慢性HBV感染的過(guò)程可分為四個(gè)不同的階段，即免疫耐受階段、免疫清除階段、非活動(dòng)攜帶階段和再活動(dòng)階段。這些階段的發(fā)生取決于病毒暴露的年齡和途徑等因素，并非連續(xù)發(fā)生在所有個(gè)體中。其中“再活動(dòng)階段”也稱為HBeAg陰性CHB，該階段的特點(diǎn)為未知原因引起病毒復(fù)制被重新激活，HBV DNA高水平表達(dá)，ALT水平再次發(fā)生波動(dòng)，HBsAg水平降低

。HBeAg陰性CHB的成因主要是由乙型肝炎病毒基因組前C區(qū)變異和基礎(chǔ)核心啟動(dòng)子變異的點(diǎn)突變或片段缺失

，從而在病毒復(fù)制過(guò)程中的翻譯、轉(zhuǎn)錄上影響了HBeAg的合成和分泌，而HBeAg可以增強(qiáng)Th2樣細(xì)胞反應(yīng)，下調(diào)Th1細(xì)胞活性,當(dāng)HBeAg減少或消失時(shí)，特異性的CTL與肝細(xì)胞膜上的HBcAg結(jié)合增加，導(dǎo)致抑制性細(xì)胞活性下降

。HBeAg陰性慢性CHB，占中國(guó)HBV感染人數(shù)的最大比例，其病情進(jìn)展隱匿，病程較長(zhǎng)，常發(fā)生嚴(yán)重肝組織壞死、炎癥并伴有進(jìn)行性肝纖維化，發(fā)生肝硬化、肝癌的風(fēng)險(xiǎn)比其他類型肝炎更高，阻斷這類肝病患者的肝纖維化進(jìn)展極具研究?jī)r(jià)值。目前臨床治療CHB主要在于有效的抗病毒及持續(xù)抑制病毒復(fù)制，減少肝臟炎癥損傷，從而減少慢性肝病的惡性進(jìn)展

。恩替卡韋分散片是臨床上常用藥，通過(guò)抑制乙肝病毒p區(qū)DNA多聚酶，達(dá)到抑制乙肝病毒復(fù)制的目的。但不能起到恢復(fù)炎癥性肝損傷進(jìn)展的作用，長(zhǎng)期使用必然會(huì)引起病毒變異和耐用性

，因此尋求更優(yōu)的治療方式極具重要性。

上機(jī)數(shù)控的產(chǎn)品不僅在質(zhì)量上可以比肩國(guó)際一流設(shè)備，還一直致力于在客戶體驗(yàn)上精益求精，為客戶提供從設(shè)備運(yùn)輸、安裝、調(diào)試、操作人員培訓(xùn)到售后維護(hù)的全方位鏈?zhǔn)椒?wù)。公司可保證24小時(shí)內(nèi)不分地域?qū)蛻舻木S護(hù)需求做出響應(yīng)，除此之外，通過(guò)對(duì)細(xì)節(jié)的關(guān)注發(fā)現(xiàn)客戶在生產(chǎn)操作中對(duì)設(shè)備的特殊性、個(gè)性化需求，上機(jī)數(shù)控能及時(shí)對(duì)設(shè)備進(jìn)行征對(duì)性改進(jìn)，更好地滿足客戶需求。

2 結(jié)果

1.4 臨床療效判斷標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)《慢性乙型肝炎防治指南(2015年版)》

和《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》

制定。顯效：中醫(yī)臨床癥狀、體征消失，癥狀積分減少≥70%；ALT恢復(fù)正常；HBV DNA轉(zhuǎn)陰且肝纖維化指標(biāo)明顯減少。有效：中醫(yī)臨床癥狀、體征明顯減輕，癥狀積分減少≥30%；ALT異常波動(dòng)幅度≤20% ；HBV DNA 轉(zhuǎn)陰或肝纖維化指標(biāo)減少。無(wú)效：未達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)者?？傆行?(顯效+有效)/總例數(shù)×100%。

2.2 兩組患者臨床療效情況 見(jiàn)表1。

2.4 不良反應(yīng)情況 兩組患者治療期間均未見(jiàn)明顯不良反應(yīng)，治療前后血清肌酸激酶、血常規(guī)、尿常規(guī)、大便常規(guī)、腎功能等安全性指標(biāo)未見(jiàn)異常。

2.3 兩組患者治療前后觀察指標(biāo)比較 見(jiàn)表2。

3 討論

1.5 臨床指標(biāo)觀察 中醫(yī)癥狀積分參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》

，根據(jù)身目黃、脅痛、口干苦、腹脹滿、納差、困倦乏力、小便發(fā)黃、大便異常、皮膚瘙癢等癥候的不同程度，分為無(wú)癥狀者0分，1～3為輕度，4～6為中度，7～9為重度。觀察兩組患者治療后ALT、HBV DNA值下降情況、肝纖維指標(biāo)變化情況(HA、PCⅢ、Ⅳ-C、LN)，并記錄安全性相關(guān)指標(biāo)(血常規(guī)、尿常規(guī)、大便常規(guī)、腎功能)。

學(xué)成歸來(lái)后，李小軍帶著他的“小伙伴”，不斷創(chuàng)新，使裝置經(jīng)濟(jì)運(yùn)行水平明顯提高，二催化和二氣分裝置實(shí)現(xiàn)了“三年一修”的目標(biāo)，能耗均降至歷史最低，達(dá)到國(guó)內(nèi)先進(jìn)水平。他先后提出“氣分裝置丙烯加工方案優(yōu)化”等30多項(xiàng)合理化建議，解決了制約裝置安全高效運(yùn)行的多個(gè)“瓶頸”，年增創(chuàng)效益數(shù)百萬(wàn)元，為節(jié)能降耗和挖潛增效做出了貢獻(xiàn)，成為了名副其實(shí)的“創(chuàng)新達(dá)人”。

1.開(kāi)發(fā)環(huán)保能源，提供創(chuàng)業(yè)新動(dòng)力。在能源緊缺、環(huán)境污染嚴(yán)重的今天，開(kāi)發(fā)新型環(huán)保替代能源至關(guān)重要。作為大學(xué)生創(chuàng)業(yè)者，要以保護(hù)生態(tài)環(huán)境為中心，在發(fā)展自己事業(yè)的同時(shí)著重保護(hù)環(huán)境，積極尋找和開(kāi)發(fā)環(huán)保能源，不斷創(chuàng)新，要致力于打造零污染，零排放的安全放心企業(yè)。在開(kāi)發(fā)尋找環(huán)保能源的同時(shí)，不斷引入高科技手段，實(shí)現(xiàn)現(xiàn)代互聯(lián)模式，為創(chuàng)業(yè)提供新途徑，新思路，也為國(guó)家環(huán)境的保護(hù)做出應(yīng)有貢獻(xiàn)。

廣西地處亞熱帶，氣候濕熱，為“瘴癘”毒邪聚集之地，是病毒性肝炎的高發(fā)地，當(dāng)?shù)鼐用裨陂L(zhǎng)期與疾病斗爭(zhēng)中積累了豐富的醫(yī)療經(jīng)驗(yàn)，在病毒性肝炎的防治方面獨(dú)具民族優(yōu)勢(shì)

。壯醫(yī)學(xué)認(rèn)為“毒”與“虛”是本病的重要病因病機(jī)，認(rèn)為CHB的病因病機(jī)為毒邪通過(guò)各種傳染途徑入侵人體，伏于肝臟，閉阻“三道兩路”，邪毒壅滯，邪正交爭(zhēng)，邪盛正衰，使臟腑功能失調(diào)，氣血功能紊亂

。據(jù)統(tǒng)計(jì)，廣西CHB患者的體質(zhì)可歸為三類：濕熱質(zhì)、平和質(zhì)、氣郁質(zhì)，其中以濕熱質(zhì)最為常見(jiàn)

，與濕熱中阻是HBeAg陰性CHB最常見(jiàn)的證型相一致。棒柄花葉清肝膠囊的原方組成是在廣西民間驗(yàn)方的基礎(chǔ)上，結(jié)合壯醫(yī)藥“解毒補(bǔ)虛”理論及“主藥、公藥、母藥、幫藥”方劑配伍原則

，形成的特色制劑，具有清熱解毒，利濕散瘀之功效。方中以廣西民間治療肝炎的常用草藥棒柄花為君藥，虎杖、白花蛇舌草為臣藥，兩藥合用可有清熱解毒，利濕散瘀之功，黃芪為佐藥，具有補(bǔ)氣升陽(yáng)，扶正驅(qū)邪之效，可佐助君臣藥清熱解毒，利濕散瘀，全方配伍以清熱解毒利濕為主，扶正亦為驅(qū)邪，化瘀又助邪散，共奏清熱解毒，利濕散瘀之功。相關(guān)研究表明，棒柄花葉清肝膠囊在治療肝膽濕熱型肝病，如非酒精性脂肪肝、慢性乙肝等具有較好的臨床療效

。

本研究觀察棒柄花葉清肝膠囊治療HBeAg陰性CHB的臨床療效及安全性。從臨床療效來(lái)看，采用棒柄花葉清肝膠囊聯(lián)合恩替卡韋治療的總有效率為91.1%，優(yōu)于單獨(dú)使用恩替卡韋治療的有效率77.8%(

<0.05)。從患者癥狀積分、肝功能、肝纖維四項(xiàng)改善程度來(lái)看，棒柄花葉治療組療效均優(yōu)于單純西醫(yī)治療組(

<0.05)。由于樣本量的因素，HBV DNA轉(zhuǎn)陰率比較差異未見(jiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但整體上棒柄花葉治療組患者HBV DNA轉(zhuǎn)陰率高于西醫(yī)治療組。兩組患者治療過(guò)程中，復(fù)查安全性指相關(guān)指標(biāo)，均未出現(xiàn)異常，且無(wú)不良反應(yīng)的發(fā)生。棒柄花葉清肝膠囊聯(lián)合恩替卡韋治療該病具有良好臨床療效，優(yōu)于單純使用恩替卡韋治療，可顯著改善患者癥狀體征，改善肝功能及肝纖維化水平，臨床運(yùn)用安全有效，無(wú)毒副作用，值得深入研究和更廣泛的臨床應(yīng)用。

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